专利名称：包含伐诺司林的药物组合物的制作方法
技术领域：
目前公开的实施方式涉及伐诺司林(vanoxerine)的药物组合物及其制备方法。目前公开的实施方式具体地涉及包括伐诺司林和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和/或润滑剂的药物组合物。
背景技术：
伐诺司林(1-[2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)、其制造和/或其一些制药用途描述于美国专利号4，202, 896、美国专利号4，476，129、美国专利号4，874，765、美国专利号6，743，797和美国专利号7，700，600、以及欧洲专利EP243, 903和PCT国际申请W091/01732中，将其各自的全部内容通过引用结合到本文中。伐诺司林已在哺乳动物中被用于治疗可卡因成瘾、可卡因急性效应、和可卡因渴望，以及用作多巴胺激动剂用于治疗帕金森综合症、肢端肥大症、高催乳素血症和由于多巴胺能系统功能减退所产生的疾病。(参见美国专利号4，202，896和冊91/01732)。伐诺司林也在哺乳动物中被用于治疗和预防心律紊乱。(参见美国专利号6，743，797和美国专利号7，700，600)。期望优化特别用于人类使用的伐诺司林的固体剂型的制剂。新发现的制剂优选使用最少量的赋形剂并使用便宜的、易于获得且促进商业规模上成本有效的制造的药用级赋形剂。
发明内容
本公开内容的实施方式涉及伐诺司林的新型组合物。特别地，将伐诺司林与各种赋形剂混合以配制伐诺司林的固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型是片剂形式；在其它实施方式中，其是胶囊剂形式。本公开内容的另外的方面包括用于制备伐诺司林制剂的方法。特别地，该方法涉及伐诺司林固体剂型的制备，优选通过将伐诺司林和赋形剂与水湿法混合，接着干燥和研磨粒状混合物。本公开内容的其它方面包括这些组合物用于在需要其的受试者中治疗疾病或病症(紊乱)的应用，包括将治疗有效量的目前公开的实施方式的组合物给予受试者。
具体实施例方式本文中所有弓I用的文献将其全部内容通过弓I用结合到本文中。如本文中使用的，术语“约”旨在包括一个或多个具体值的值±10%的范围。例如，短语“约20”旨在包括20±10%，即，包括从18至22。如本文中使用的，术语“伐诺司林”涉及伐诺司林及其药用盐。
如本文中使用的，术语“药用”涉及那些化合物、材料、组合物、和/或剂型(dosageform)，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触和/或用于人类和动物的消耗而没有额外毒性、刺激、过敏反应，或与合理的效益/风险比相当的其他问题并发症。如本文中使用的，术语“受试者”涉及温血动物，例如哺乳动物，优选人或人类儿童，其患有，或可能患有本文中描述的一种或多种疾病和病症。如本文中使用的，“治疗有效量”涉及可有效减少、消除、治疗、预防或控制本文所述的疾病和病症的症状的量。术语“控制”旨在涉及下述所有过程，其中可能减慢、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的进展，但不一定表示所有的疾病和病症症状的完全消除，并且旨在包括预防性治疗。如本文中使用的，“单位剂量”是指能够给予受试者的单一剂量，且其能够容易地处理和包装，仍保持包含伐诺司林或包含伐诺司林的药用组合物的物理和化学稳定的单位剂量。优选的实施方式包括伐诺司林与一种或多种赋形剂，如本领域技术人员已知且可获得的药用稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的药物组合物。优选地，赋形剂符合国家处方集(“NF”)和/或美国药典(“USP”)的标准。在特别优选的实施方式中，提供了包括伐诺司林与一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和/或润滑剂的药物组合物。在一些优选的实施方式中，组合物包含伐诺司林；稀释剂如乳糖；粘合剂如微晶纤维素；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium);流动剂如胶体二氧化硅；和润滑剂如硬脂酸镁。选择赋形剂以确保以方便的单位剂型递送一致量的伐诺司林并且优化制造过程的成本、易用性和可靠性。所有赋形剂必须是惰性的、器官感觉可接受的、且与伐诺司林相容的。固体口服制剂中使用的赋形剂通常包括填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、润湿和表面活性剂、颜料和色素、调味剂、甜味剂、吸附剂、和味道掩蔽剂(taste-masker)。通常将稀释剂添加到少量的活性药物中以增加片剂的大小。用于本发明的组合物中的适合的稀释剂是乳糖，其以两种异构体的形式，α-乳糖或β_乳糖存在，并且可以是结晶的或非晶的。乳糖的各种类型包括喷雾干燥的乳糖一水合物(如Super-Tab )、α-乳糖一水合物(如Fast Flo )、无水α-乳糖、无水β-乳糖、和凝聚的乳糖。其它稀释剂包括糖类，如可压缩糖NF、右旋糖(葡萄糖)赋形剂NF、和葡聚糖结合剂(葡萄糖结合齐[J, dextrates) NF。优选的稀释剂是乳糖一水合物(如Fast Flo )=其它优选的稀释剂包括微晶纤维素(如Avicel PH，和Ceolus )、和微细纤维素(microfine cellulose)(如Elcema )。合适的稀释剂还包括淀粉和淀粉衍生物。淀粉包括从小麦、玉米、水稻和马铃薯获得的天然淀粉。其它淀粉包括预胶化淀粉NF和羟基乙酸淀粉钠NF。淀粉和淀粉衍生物也可以用作崩解剂。其它稀释剂包括无机盐，包括，但并不限于，磷酸氢钙(二碱式磷酸钙)USP(如 D1-Tab 和 Emcompress )，磷酸钙(三碱式磷酸钙)NF (如 Tr1-Tab 和 Tr1-Cafos )，和硫酸钙NF (如Compactrol. ),多元醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、以及木糖醇也可以作为稀释剂。许多稀释剂还可以用作崩解剂和用作粘合剂两者，并且在开发特定制剂时应考虑这些附加特性。
可以包括崩解剂以将大颗粒如片剂、颗粒、珠子、糖粒(nonpareils)和/或糖衣丸(dragrees)破碎成为含有活性制药成分和可以促进活性成分溶解和/或提高活性成分生物利用度的任选的其它赋形剂的小颗粒。淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉的羧甲基醚的交联钠盐(如羟基乙酸淀粉钠NF、Explotab 、和Primogel )是有用的崩解剂。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(如交联羧甲基纤维素钠NF、Ac-D1-So励)。其它合适的崩解剂包括，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮(如交聚维酮(Crospovidone) NF)和微晶纤维素(如Avicel PH ) c粘合剂特别是在湿法制粒过程中也可被用作赋形剂，以使活性制药成分与其它赋形剂凝聚。在所有的制剂中，无论是通过湿法或干法制粒制备，通常选择特定的粘合剂以改善粉末的流动性和/或改善成形性。合适的粘合剂包括，但不限于，纤维素衍生物，如微晶纤维素NF、甲基纤维素USP、羧甲基纤维素钠USP、羟丙基甲基纤维素USP、羟乙基纤维素NF、和羟丙基纤维素NF。其它合适的粘合剂包括聚维酮(polyvidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶NF、天然树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜耳胶、和果胶)、淀粉糊、预胶化淀粉NF、蔗糖NF、玉米糖衆、聚乙二醇类、藻酸钠、藻酸I丐铵(ammonium calcium alginate)、娃酸镁招和聚乙二醇类。可以使用润滑剂，特别是以片剂制剂使用润滑剂以防止成分和/或剂型粘附至冲压面(punch face)并在压缩阶 段期间减少摩擦。合适的润滑剂包括，但不限于，植物油(如玉米油)、矿物油、聚乙二醇类(如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸的盐(如硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠)、矿物盐(如滑石)、无机盐(如氯化钠)、有机盐(如苯甲酸钠、乙酸钠、和油酸钠)和聚乙烯醇。优选的润滑剂是硬脂酸镁。在优选的实施方式中，伐诺司林通常构成按重量计从约20-50%，更优选从约25-40%,并且最优选从约30-35%的药物组合物。优选地，本发明的组合物还包括作为乳糖一水合物的稀释剂、作为微晶纤维素的粘合剂、作为交联羧甲基纤维素钠的崩解剂、作为胶体二氧化硅的流动剂、和作为硬脂酸镁的润滑剂。本领域技术人员考虑诸如给药的特定模式(例如，口服、舌下、含服等)、活性成分的量(例如，50mg、60mg、80mg、100mg、150mg等)、特定的患者(例如成人、人类儿童等)和给药方案(例如，一天一次、一天两次等)的因素根据经验确定每种赋形剂的适合的量。在一些优选的实施方式中，本发明的组合物可以包括按组合物的重量计从约30-60%，更优选从约35-50%，并且最优选从约40-45%的乳糖一水合物(如，Fast Flo #316)。在一些优选的实施方式中，本发明的组合物可以包括按组合物的重量计从约5-30%，更优选从约10-25%，并且最优选按重量计从约15-20%的微晶纤维素(如，Avicei(E)PH 102)。在一些优选的实施方式中，本发明的组合物可以包括按组合物的重量计从约
0.1_10%，更优选从约0.5-5%，并且最优选按重量计从约1-3%的交联羧甲基纤维素钠(如，Ac-D1-So_)。在一些优选的实施方式中，本发明的组合物可以包括按组合物的重量计从约0.02至约1%，更优选从约0.1至约0.6%，并且最优选按重量计从约0.2-0.4%的胶体二氧化硅(例如 Aerosi 丨⑧ A-200),在一些优选的实施方式中，本发明的组合物可以包括按组合物的重量计从约0.02至约1%，更优选从约0.1至约0.6%，并且最优选按重量计从约0.2-0.4%的硬脂酸镁。可以使用本领域技术人员已知且可获得的任何方法和技术制备伐诺司林的固体剂型。例如，可以通过湿法混合伐诺司林和赋形剂与水、干燥和研磨粒状混合物来制备伐诺司林的固体剂型。在一些实施方式中，最终的混合物被压制成片剂。在其它实施方式中，最终的混合物被装入胶囊。特别地，该方法包括以下步骤:(a)将伐诺司林与一种或多种赋形剂干混合以形成干混合物；(b)使用水，优选使用纯化水，润湿该干混合物以形成湿的制粒混合物；(C)干燥该湿的制粒混合物以形成干燥的制粒混合物；(d)研磨干燥的制粒混合物以形成磨碎的制粒混合物；(e)将润滑剂混入磨碎的制粒混合物中以产生最终混合的混合物；(f)将最终混合的混合物制备为适合口服给药的固体剂型。在一些优选的实施方式中，最终混合的混合物被压制成片剂。在其它优选的实施方案中，最终混合的混合物被封装入胶囊中。具体地，在步骤(a)中，除了润滑剂以外，在最终制剂中将伐诺司林与所有赋形剂混合。特别地，将伐诺司林与一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂和粘合剂彻底干燥混合以形成均匀的干混合物。适用于大规模干燥混合的混合器包括双壳混合器、双锥混合器(double cone blender)、和带状混合器。带状混合器具有用于连续生产程序中的优势。也可以使用高速、高剪切混合器并且提供更短的混合时间的优势。如果有必要，也可以将干混合物制粒、研磨成精细粉末、通过网筛、或微粉化。优选地，在高剪切制粒机中进行干混合。然后在步骤(b)中使用润湿剂将得到的干混合物润湿以形成湿的制粒混合物。通常，随着时间推移，通常从约I至约15分钟添加湿润剂，并继续混合。通常，将润湿剂添加到在干混合步骤中使用的混合器中。优选在高剪切制粒机中进行湿法制粒。在一些实施方式中，所述润湿剂是水 基溶液。优选地，润湿剂是没有任何额外溶剂的水，特别是，没有有机溶剂的水。更优选地，水是净化水。湿润剂的类型和量、润湿剂的添加速率、和混合时间影响颗粒的结构。可以操纵颗粒的不同类型，如摆动型、绳索型、毛细管型等以达到颗粒所需的密度、孔隙率、结构和溶解模式，这进而又决定了干燥的混合物的可压缩性、硬度、崩解性和固结特性。然后在步骤(C)中将湿润的制粒混合物干燥以形成具有适当水分含量的干燥的制粒混合物。在一些实施方式中，干燥装置包括流化床或托盘式干燥器。流化床干燥产生在I至3小时范围内的更短的干燥时间，而托盘式干燥平均10至13小时。优选地，湿的制粒混合物在流化床中干燥，优选约1-3小时。流化床干燥具有更好的温度控制和降低的成本的额外益处。干燥方法、干燥时间、和水分含量对避免分解、化学迁移(chemical migration)和能够影响剂型性能的干混合物的其它不利物理特性是关键的。随后在步骤(d)中研磨干燥的制粒混合物以形成研磨的制粒混合物。减小干燥的制粒混合物的颗粒尺寸以达到用于随后处理的适合的粒径分布。在一些实施方式中，使用高剪切冲击式研磨机(如Fitzpatrick)或低剪切筛磨机(low shear screening mill)(如Comil)实现研磨。还可以筛选干燥的制粒混合物以选择所期望的颗粒大小。在下一步骤(e)中，将润滑剂与干燥的制粒混合物混合以产生最终混合的混合物。在一些实施方式中，使用V型混合器(V blender)或柜式混合器(bin blender)。优选的混合器是V-壳PK混合器(v-shell PK blender)。优选温和的混合，使得在将颗粒破碎减到最小的同时利用润滑剂覆盖每个颗粒。增加的颗粒破碎会产生精细粉末或“细粉”。高度精细粉末的含量导致在压缩成片剂的过程中重量和密度的变化，以及增加了清洗压缩机的需求。然后将最终混合的混合物制备成适合于口服给药的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、扁囊剂等。在一个实施方式中，将最终混合的混合物压缩成片剂。压缩机通常包括在钢模具腔内的两个钢冲头。当通过腔中或单元(cell)中的冲头将压力施加于干燥制粒混合物上时形成片剂。制片机包括单冲压机、旋转式制片机、重力进料器、以及粉末辅助机(powderassisted machine)。优选地,使用重力进料器或粉末辅助机。适合于大规模生产的高速运行的旋转式机器包括双旋转机和单旋转机。片剂也可以包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、多重压缩片剂、控释片剂、溶解片剂、泡腾片剂或含服和舌下片剂。压缩片剂的特征可以在于多种规格，包括直径尺寸、形状、厚度、重量、硬度、脆度、崩解时间、和溶解特性。片剂优选具有符合USP标准的重量、脆度和溶解速率。在其它实施方式中，将最终混合的混合物封装入胶囊中，优选硬明胶胶囊中。硬明胶胶囊可商业上获得，并且通常由明胶、着色剂、可选的遮光剂如二氧化钛制成，并且典型地包含12-16%的水。通过使用最终混合的混合物填充胶囊较长的端部，并且使用mG2、Zanas1、或Hdfliger和Karg (H & K)机器将盖子滑移至顶部之上可以制备硬胶囊剂。在可替换的实施方式中，本发明提供了通过将伐诺司林与赋形剂干混合用于制备伐诺司林的固体剂型的方法。在一些实施方式中，将混合物压制成片剂。在其它实施方式中，将混合物封装入胶囊中。特别地，该方法包括以下步骤:(a)将伐诺司林与一种或多种赋形剂干混合以形成干混合物；(b)将润滑剂混入干混合物中以产生最终混合的混合物；(c)将最终混合的混合物制备成适合于口服给药的固体剂型。在一些优选的实施方案中，将最终混合的混合物压制成片剂。在其它优选的实施方案中，将最终混合的混合物封装入胶囊中。具体地，在步骤(a)中，除了润滑剂以外，在最终制剂中将伐诺司林与所有赋形剂混合。优选地，将伐诺司林与一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂和粘合剂彻底干燥混合以形成均匀的干混合物。适用于大规模干燥混合的混合器包括双壳混合器、双锥混合器、V型混合器或柜式混合器。优选的混合器是V-壳PK混合器。也可以使用高速、高剪切混合器。如果有必要，也可以将干混合物制粒、研磨成精细粉末、通过网筛、或微粉化。在下一步骤(b)中，将润滑剂与干混合物混合以产生最终混合的混合物。在一些实施方式中，使用V型混合器或柜式混合器。优选的混合器是V-壳PK混合器。然后将最终混合的混合物制备成适合于口服给药的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、扁囊剂等。在一个实施方式中，将最终混合的混合物压缩成片剂。在另一个实施方式中，将最终混合的混合物封装入胶囊，优选硬明胶胶囊中。本发明的其它方面还包括 将这些组合物用于在需要其的受试者中治疗疾病或病症的应用，包括:将治疗有效量的本发明的组合物给予受试者。特别地，本发明的组合物可用于治疗可卡因成瘾、可卡因急性效应、可卡因渴望、帕金森综合征、肢端肥大症、高催乳素血症和由于多巴胺能系统功能减退所产生的疾病、以及心律紊乱。实施例本文中提供的材料、方法和实施例旨在是说明性的，不应当被解释为限制本发明的范围或内容。除非另外详细说明，否则所有的技术性和科学性术语旨在具有其领域认可的含义。实施例1IOOmg伐诺司林胶囊剂的制剂
权利要求
1.一种以单位剂型的药物组合物，包含按所述组合物的重量计以约20-50%的量的伐诺司林；按所述组合物的重量计以约30-60%的量的稀释剂；按所述组合物的重量计以约15-25%的量的粘合剂；按所述组合物的重量计以约1-5%的量的崩解剂；按所述组合物的重量计从约0.2-0.4%的流动剂；以及按所述组合物的重量计从约0.2-0.4%的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述稀释剂是乳糖一水合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述粘合剂是微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述流动剂是胶体二氧化硅。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述伐诺司林以按所述组合物的重量计从约30-35%的量存在。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述乳糖一水合物以按所述组合物的重量计从40-45%的量存在。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述微晶纤维素以按所述组合物的重量计从15-20%的量存在。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述交联羧甲基纤维素钠以按所述组合物的重量计从1-3%的量存在。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述胶体二氧化硅以按所述组合物的重量计从0.2-0.4%的量存在。
12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述硬脂酸镁以按所述组合物的重量计从0.2-0.4%的量存在。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述单位剂型是胶囊剂。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述单位剂型是片剂。
全文摘要
公开的实施方式涉及伐诺司林(GBR12909)的组合物，包括伐诺司林和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物，以及用于它们的其制备方法。
文档编号A61K31/4965GK103079569SQ201180033550
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月29日 优先权日2010年7月6日
发明者阿瑟·M·布朗 申请人:成雷克斯公司