专利名称：氨基糖苷衍生物的制作方法
氨基糖苷衍生物
相关申请
本申请要求2010年5月12日提交的第61/334088号美国临时申请以及2010年 10月12日提交的第61/392258号美国临时申请的权益，所述两个申请以其整体内容并入本申请作为参考。发明领域
本发明涉及抗微生物剂。某些实施方案包括涉及氨基糖苷和氨基糖苷衍生物的化合物、组合物、制备方法以及治疗方法。
背景
抗生素是治疗感染性疾病的有效手段。从采用抗生素疗法开始到20世纪80年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应抗生素使用的压力，多种耐药机制已变得广泛并且威胁着抗菌疗法的临床效用。在主要的医院和护理中心，耐抗生素菌株的增加已变得尤其常见。耐药菌株增加的结果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗期以及治疗成本的增加。
在20世纪50年代开始广泛使用抗生素，其包括某些氨基糖苷类，例如链霉素和卡那霉素。由于全球耐抗生素的问题已经持续增加，因此，已设想抗生素在临床实践中日益重要。对于某些氨基糖苷类而言，它们的广泛的抗微生物谱、快速杀菌作用以及与其它药物的协同作用使得它们特别适用于治疗严重的医院内感染(UmeZawa，H. ;Hooper,1. R. , Aminoglycoside Antibiotics (氨基糖苷类抗生素)，Publisher: SpringerVerlag 1982;Price KEj Godfrey JCj Kawaguchi H.Effect of structuralmodifications on the biological properties of aminoglycoside antibioticscontaining2-deoxystreptamine (结构修饰对包含2_脱氧链霉胺的氨基糖苷类抗生素的生物性 质的影口向).1n:Perlman Dj editor. Structure-activityrelationships among the semisynthetic antibiotics (半合成抗生素的构效关系)· New York: Academic Press; 1977. p. 239-375; AminocyclitolAntibiotics (氨基环醇类抗生素)，ACS Symposium Series 125，June 1980,K. L. Rhinehartj T. Suami(Editors);以及 Wright，G. D. et al.，Aminoglycoside antibiotics. Structures, functions, and resistance (氨基糖苷类抗生素结构、功能和耐药性).Adv Exp Med Biol 1998，456，27-69)。
然而，某些氨基糖苷类在药物中的有效性已经受到多种因素的削弱。例如，微生物耐药性的发展已经降低了一些氨基糖苷类抗生素的效能。在一些情况下，通过细菌酶修饰氨基糖苷的结构来介导微生物耐药性(Mingeot-Leclercq，Μ. P. et al.，“Aminoglycosides:activity andresistance (氨基糖苷类活性和耐药性)”，Antimicrob. Agents Chemother. (1999)，43 (4)，727-737;Magnet S.，Blanchard, J. S.，“Molecular insightsinto aminoglycoside action and resistance (对氛基糖苷的作用和耐药性的分子水平上的见解)”，Chem. Rev.，(2005)，105 (2)，477-498; Vak ulenko,S.B.;和 Mobashery，S.， “Versatility of Aminoglycosides andProspectsfor Their Future (氨基糖苷类的多功能性及其未来前景)” Clin. Microbiol. Rev. , (2003), 16, 430-450;以及 Kotra, L. P. et al. , “Aminoglycoside:perspectives on mechanisms of action and resistanceand strategies to counter resistance (氛基糖苷对作用机制和耐药机制的见解和对逆耐药性的策略)”，Antimicrob. Agents Chemothe r.，(2000)，44(12)，3249-3256)。
此外，诸如阿米卡星、奈替米星、阿贝卡星和依替米星的一些氨基糖苷类抗生素的用途由于毒性考虑而受到限制(Rougier, F. et al. ,Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships (氨基糖苷的剂量和肾毒性 定量关系).Clin Pharmacokinet (2003), 42, (5),493-500;以及 Rougier, F. et al. , Aminoglycoside nephrotoxicity (氨基糖苷的肾毒性)· Curr Drug Targets Infect Disord (2004)，4，(2)，153-62)。
因此，亟需新的氨基糖苷抗生素。
发明简述
本发明涉及抗微生物剂。某些实施方案包括涉及氨基糖苷和氨基糖苷衍生物的化合物、组合物、制备方法以及治疗方法。在某些实施方案中，提供了通式(I)化合物或其药物可接受的盐或前药
R2 选自-(CR5R6) nR7、-C (=X) NR1。(CR5R6) nR7 和-C (=X) (CR5R6) nR7 ；
R3 选自 H 和 Me ;
R4选自未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、-C (=NR8) R14、- (CR5R6) nR7 和-C (=NR8) (CR5R6)nR7 ；
每一 R5独立地选自H、F、氨基、氨基CV6烃基、OH、-C1^6烃基OR12和C^6烃基；
每一 R6独立地选自H、F、氨基CV6烃基、-Cp6烃基OR12以及(^_6烃基，条件是每一 CR5R6单元不包含两个0H、两个NH2、一个OH和一个NH2、一个F和一个順2、以及一个F和一个0H;
权利要求
1.具有通式I结构的化合物或其药物可接受的盐或前药
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为-(CR5R6)nR7。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2为-C(=X)(CR5R6)nR7。
5.如权利要求4所述的化合物，其中X为O。
6.如权利要求4所述的化合物，其中X为NH。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2为-C(=X)NRltl(CR5R6)nR7。
8.如权利要求5所述的化合物，其中X为O;n为2至3的整数；1^°为-(CR5R6)mR13 ；m为O ;并且R13为0H。
9.如权利要求3至8中任一权利要求所述的化合物，其中R7为0H。
10.如权利要求3至8中任一权利要求所述的化合物，其中R7为NH2。
11.如权利要求3至8中任一权利要求所述的化合物，其中R7为-NHNH2。
12.如权利要求3至8中任一权利要求所述的化合物，其中R7为-NHC(=NH)NH2。
13.如权利要求3所述的化合物，其中R2选自
14.如权利要求4所述的化合物，其中R2选自
15.如权利要求4所述的化合物，其中R2选自
16.如权利要求6所述的化合物，其中R2选自
17.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R4为-C(=NR8)R14。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R8为H并且R14为-NR9R'
20.如权利要求1所述的化合物，其中R4为-(CR5R6)nR7。
21.如权利要求20所述的化合物，其中η为2至3的整数，并且R7为0Η。
22.如权利要求20所述的化合物，其中R4选自
23.如权利要求1所述的化合物，其中R4为-C(=NR8)(CR5R6)nR7。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R8为H;n为I至3的整数，并且R7选自OH和NH2。
25.如权利要求23所述的化合物，其中R4选自
26.如权利要求1所述的化合物，其具有选自如下的结构
27.如权利要求1所述的化合物，其具有选自如下的结构
28.具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐或前药，
29.具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐或前药，
30.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的赋形剂。
31.治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体给予权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
34.权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
35.用于治疗或预防细菌感染的权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物。
36.如权利要求31所述的方法、权利要求34所述的用途或者权利要求35所述的化合物，其中所述细菌感染包括由选自下列的细菌而引起的感染铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452A同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌以及解糖葡萄球菌。
37.如权利要求31所述的方法、权利要求34所述的用途或者权利要求35所述的化合物，其中所述细菌感染包括由选自下列的细菌而引起的感染铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、 副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆囷、广气肠杆囷、肺炎克雷伯囷、广Ife克雷伯囷、粘质沙雷氏囷、醋酸韩不动杆囷、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏囷、淋病奈瑟囷、脑I旲炎奈瑟囷、旲拉克斯氏囷属、脆弱拟杆囷、普通拟杆囷、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌以及内脏拟杆菌。
全文摘要
本发明涉及抗微生物和抗生的氨基糖苷衍生物。本发明的化合物具有下列化学结构。本发明还涉及使用上述氨基糖苷衍生物的组合物、制备方法以及治疗细菌感染的方法。
文档编号A61P31/00GK103003293SQ201180033518
公开日2013年3月27日 申请日期2011年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者托马兹·W·格林卡, 奥尔加·罗德尼 申请人:莱姆派克斯制药公司