专利名称：药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及其制备方法，特别是适于眼睛给药的药物制剂。背景帕唑帕尼是以下多种物质的高生物利用度的多酪氨酸激酶抑制剂血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、-2、-3，血小板衍生因子受体(TOGFR)-α、-β，细胞因子受体(cKit)，白介素-2受体可诱导的T-细胞激酶(Itk)，白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)。W02007/064752公开了帕唑帕尼用于治疗年龄相关的黄斑变性的用途。需要提供一种稳定的帕唑帕尼滴眼剂，其中帕唑帕尼溶解于该制剂中。帕唑帕尼是水溶性差的药物，其在温度为大约25° C、pH为5. O的磷酸盐缓冲液中的溶解度大约为 O. 000006mg/mL(l. 37xlO_8mol/L)。环糊精用于药物制剂中作为增溶剂，因其与其他水溶性差的药物形成水溶性包合络合物的能力。表示药物和环糊精之间相互作用强度的一个基本的性质是结合常数(或稳定性常数)K。环糊精利用值(Um)是一个无量纲的数值，其可用于评价药物剂型中利用环糊精的可行性。Ucd使得公式可以确定水溶性差的药物制剂中的环糊精是否有可能带来显著的增溶优势。Um通过以下方程式计算Ucd= (KS0/1+KS0) (mCD/mD) (MWD/MWCD)其中mD是药物的剂量；mCD是环糊精的剂量；MWd是药物分子量；MWcd是环糊精分子量；且K。为结合常数。当所述无量纲数值Um大于或等于I时，环糊精与药物的络合带来充足的增溶作用。当所述无量纲数值小于I时，络合本身并不足以带来完全的增溶作用。对于眼用制剂，环糊精的可行量!!^可取决于溶液所需要的张力。参见V.M.Rao&V.J. Stella, WhenCanCyclodextrins Be Considered for Solubilization Purposes ,J.Pharm. Sci.，Vol. 92，No. 5 (2003)。在视觉与眼科学研究协会(ARVO)的年度会议中公开于2009年5月6日的标题为 “A Multi-Targeted Receptor Tyrosine Kinase Inhibitorforthe TreatmentofNeovascular AMD:Preclinical Support ofClinical Development ofPazopanib EyeDrops”的报告(“ARVO报告”)报道了用于眼睛的滴眼剂在狗和兔子中的毒性研究。该报告报道了包含7%的改性环糊精、磷酸钠、氯化钠和0. 01%的苯扎氯铵(注意目前的临床制剂不含苯扎氯铵)、PH为5的制剂。该报告报道了 2和5mg/ml浓度的帕唑帕尼。在临床前毒性研究中，制剂不改变(掩盖或增强)活性成分的毒性作用是十分重要的。之所以十分重要，是因为在用于动物安全性评价的剂型组合物中，在很多情况下最终临床制剂可颇为不同。例如最终临床制剂需要具有长期稳定性，以使其得以生产、发明、送到药店、分发至患者手中，并且患者能够在整个疗程中将这一指定的处方给药。这个时间可能只有一至两个月，或长达6个月，或长达一年或一年以上。相反，用于临床前毒性研究的制剂没有长期稳定性，而是制成给药几天的制剂。经过一系列的假设，Ucd数值可基于ARVO报告中用于毒性研究的制剂计算。帕唑帕尼分子量为437. 5，改性环糊精例如Captisof ( ^ -环糊精磺丁基醚)分子量为2，200。帕唑帕尼的结合常数的值K，确定为大约10，000。如前所述，在温度为大约25。C、pH为5的磷酸盐缓冲液中帕唑帕尼的溶解度为0. 000006mg/mL，其相应于I. 37xlO_8mol/L。对于使用7重量％ CaptisoP (磺丁基醚-环糊精)的2mg/mL帕唑帕尼制剂，在pH为5时Um值为0. OOlo对于使用7重量%Captiso!* (磺丁基醚-环糊精)的5mg/mL帕唑帕尼制剂，在pH为5时Ucd值为0. 0004。如前文所引用的Rao的论文，Um使得公式可以确定水溶性差的药物制剂中的环糊精是否有可能带来显著的增溶优势。当所述无量纲数值小于I时，络合本身并不足以带来完全的增溶作用。鉴于这些临床前毒性研究制剂Ucd值极低，不可能期待这样的制剂能够表现出临床试验所用制剂所需的稳定性。 需要提供一种稳定的滴眼剂，其中帕唑帕尼的酸加成盐的量相当于10mg/mL帕唑帕尼游离碱增溶在制剂中。发明概述在本发明的一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. 0至约13. 0重量％的改性环糊精，对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼单独在水中的pKa ；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。所述组合物稳定至少2个月。在本发明的另一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. 0至约13. 0重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。所述组合物适于给药至人眼且在大约25° C的温度Um值范围为0.0002至0.6。所述组合物稳定至少2个月。在本发明的又一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. 0至约13. 0重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。其中所述组合物为帕唑帕尼的过饱和水溶液。所述组合物稳定至少2个月。在本发明的另一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. 0至约13. 0重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。在本发明的另一个方面中公开了制备过饱和组合物的方法，其包括形成帕唑帕尼的酸加成盐和改性环糊精的水溶液，和调节所述溶液PH至约4-5，以得到帕唑帕尼的过饱和溶液，其稳定至少2个月。发明详述如本文中所用，“过饱和溶液”是指在给定的温度和压力条件下，溶液含有的溶质多于饱和溶液含有的溶质。如本文中所用，“稳定”是指根据美国药典(USP)〈789> “眼用溶液中的颗粒”，当组合物包装在吹填封(blow-fill sealed)单次使用容器中(该容器使用空白流动包装铝箔进行外包装，且该制剂的温度保持在5° C)时，所述组合物在物理上是稳定的。在本发明的一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. O至约13. O重量％的改性环糊精，对所述改性环糊精进行选择使得改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼单独在水中的PKa ;使pH为
3.5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。所述组合物稳定至少2个月。在本发明这一方面的一些实施方式中，对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa比帕唑帕尼单独在水中的PKa低至少O. 4。在本发明这一方面的其他实施方式中，对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊 精将帕唑帕尼与给定量的改性环糊精在水中的PKa比帕唑帕尼在水中的PKa低至少O. 8。帕唑帕尼与给定量的改性环糊精在水中的PKa可通过实施例7所述的电位测定法来测量。10mg/mL帕唑帕尼水溶液的pKa理论上可通过使用本领域技术人员已知的A⑶预测软件来测量。在本发明的另一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. O至约13. O重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。所述组合物适于给药至人眼且在大约25° C的温度Um值范围为O. 0002至O. 6。所述组合物稳定至少2个月。在本发明的又一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. O至约13. O重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。其中所述组合物是帕唑帕尼的过饱和水溶液。所述组合物稳定至少2个月。在本发明的另一个方面中公开了一种药物组合物，其包含约IOmg帕唑帕尼/mL所述组合物；约2. O至约13. O重量％的改性环糊精；使pH为3. 5至5. 7所需的pH调节剂；使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。在本发明的另一个方面中公开了制备过饱和组合物的方法，其包括形成帕唑帕尼的酸加成盐和改性环糊精的水溶液，和调节所述溶液PH至约4至约5，以得到帕唑帕尼的过饱和溶液，其稳定至少2个月。本发明多个方面所述的药物组合物，优选适于局部给药至人眼。在一些实施方式中，本发明多个方面所述的药物组合物适于作为滴眼剂局部给药至人眼。本领域技术人员可使用任何可用的方法来确定所述组合物是否适于局部给药至人眼和适于作为滴眼剂局部给药至人眼。如本文中所用，化学名称“帕唑帕尼”指化合物5- [ [4- [ (2，3- 二甲基_2H_吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，该化合物由结构I表示
权利要求
1.药物组合物，其包含 约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物； 约2.0至约13.0重量％的改性环糊精，对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa低于帕唑帕尼单独在水中的pKa； 使pH为3.5至5.7所需的pH调节剂； 使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水； 其中所述组合物稳定至少2个月。
2.根据权利要求I的药物组合物，其中所述组合物的pH为约4至约4.5。
3.根据权利要求I或2的药物组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度为约270至约330m0sm。
4.根据权利要求I至3中任一项的药物组合物，其中对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa比帕唑帕尼单独在水中的pKa低至少0.4，所述改性环糊精在10mg帕唑帕尼/mL水溶液中产生帕唑帕尼的pKa。
5.根据权利要求I至4中任一项的药物组合物，其中对所述改性环糊精进行选择使得所述改性环糊精将帕唑帕尼与所述改性环糊精在水中的PKa比帕唑帕尼单独在水中的pKa低至少0.8。
6.根据权利要求I至5中任一项的药物组合物，其中改性环糊精的量为约6.0至约10. 0重量％。
7.根据权利要求I至6中任一项的药物组合物，其中改性环糊精选自羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚及其组合。
8.根据权利要求I至7中任一项的药物组合物，其中改性环糊精为β-环糊精磺丁基醚。
9.根据权利要求I至8中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少6个月。
10.根据权利要求I至9中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少12个月。
11.根据权利要求I至10中任一项的药物组合物，其还包含缓冲剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
13.根据权利要求I至12中任一项的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸及其组合。
14.根据权利要求I至13中任一项的药物组合物，其中所述改性环糊精适于给药至人眼。
15.根据权利要求I至14中任一项的药物组合物，其中所述组合物为适于给予人的滴眼剂。
16.药物组合物，其包含 约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物； 约2.0至约13.0重量％的改性环糊精；和使pH为3.5至5.7所需的pH调节剂； 使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水；其中在25° C的温度所述组合物的Um值范围为0.0002至0.6，且其中所述组合物稳定至少2个月。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述改性环糊精选自羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚及其组合。
18.根据权利要求16或17的药物组合物，其中所述改性环糊精为β-环糊精磺丁基醚。
19.根据权利要求16至18中任一项的药物组合物，其中改性环糊精的量的范围为约6.0%至约10.0重量％。
20.根据权利要求16至19中任一项的药物组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度的范围为270至330m0sm。
21.原文缺失权利要求21。
22.根据权利要求16至20中任一项的药物组合物，其还包含缓冲剂。
23.根据权利要求22的药物组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
24.根据权利要求16至23中任一项的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠，盐酸及其组合。
25.根据权利要求16至24中任一项的药物组合物，其中所述眼用组合物的pH的范围为 4.0 至 4.5。
26.根据权利要求16至25中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少6个月。
27.根据权利要求16至26中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少12个月。
28.根据权利要求16至27中任一项的药物组合物，其中所述改性环糊精适于给药至人眼。
29.根据权利要求16至18中任一项的药物组合物，其中所述组合物为适于给予人的滴眼剂。
30.药物组合物，其包含 约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物； 约2.0至约13.0重量％的改性环糊精；和 使pH为3.5至5.7所需的pH调节剂； 使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和 水； 其中所述组合物为帕唑帕尼的过饱和水溶液，且其中所述组合物稳定至少2个月。
31.根据权利要求30的药物组合物，其中所述改性环糊精选自羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚及其组合。
32.根据权利要求30或31的药物组合物，其中所述改性环糊精为β-环糊精磺丁基醚。
33.根据权利要求30至32中任一项的药物组合物，其中改性环糊精的量的范围为约6.0%至约10.0重量％。
34.根据权利要求30至33中任一项的药物组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度的范围为270至330m0sm。
35.根据权利要求30至34中任一项的药物组合物，其还包含缓冲剂。
36.根据权利要求35的药物组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
37.根据权利要求30至36中任一项的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸及其组合。
38.根据权利要求30至37中任一项的药物组合物，其中所述眼用组合物的pH的范围为约4.0至约4.5。
39.根据权利要求30至37中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少6个月。
40.根据权利要求30至39中任一项的药物组合物，其中所述组合物稳定至少12个月。
41.根据权利要求30至40中任一项的药物组合物，其中所述改性环糊精适于给药至人眼。
42.根据权利要求30至41中任一项的药物组合物，其中所述组合物为适于给予人的滴眼剂。
43.药物组合物，其包含 约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物； 约2.0至约13.0重量％的改性环糊精； 使pH为3.5至5.7所需的pH调节剂； 使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和 水。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述改性环糊精选自羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚及其组合。
45.根据权利要求43或44的药物组合物，其中所述改性环糊精为3-环糊精磺丁基醚。
46.根据权利要求43至45中任一项的药物组合物，其中改性环糊精的量的范围为约6.0%至约10.0重量％。
47.根据权利要求43至45中任一项的药物组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度的范围为270至330m0sm。
48.根据权利要求43至47中任一项的药物组合物，其还包含缓冲剂。
49.根据权利要求48的药物组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
50.根据权利要求43至49中任一项的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸及其组合。
51.根据权利要求43至50中任一项的药物组合物，其中所述眼用组合物的pH范围为约4.0至约4.5。
52.根据权利要求43至50中任一项的药物组合物，其中所述改性环糊精适于给药至人眼。
53.根据权利要求43至52中任一项的药物组合物，其中所述组合物为适于给予人的滴眼剂。
54.药物组合物，其包含 约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物； 约9%β-环糊精磺丁基醚； 使pH为3.5至5.7所需的pH调节剂； 使重量克分子渗透压浓度为200至400m0sm所需的张力调节剂；和水。
55.根据权利要求54的药物组合物，其中所述组合物为适于给予人的滴眼剂。
56.制备帕唑帕尼的过饱和溶液的方法，所述方法包括 形成适用于眼用制剂的帕唑帕尼的酸加成盐和改性环糊精的水溶液；和调节所述溶液pH至约3.5至5.7，以得到帕唑帕尼的过饱和溶液，其中帕唑帕尼的酸加成盐在过饱和溶液中增溶的浓度相当于约10mg/mL的帕唑帕尼。
57.根据权利要求56的方法，其中所述帕唑帕尼的酸加成盐为盐酸帕唑帕尼。
58.根据权利要求56或57的方法，其中所述改性环糊精选自羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环糊精磺丁基醚及其组合。
59.根据权利要求56至58中任一项的方法，其中所述改性环糊精为β-环糊精磺丁基醚。
60.根据权利要求56至59中任一项的方法，其中改性环糊精的量的范围为约2.0%至约13.0重量％。
61.根据权利要求56至60中任一项的方法，其中改性环糊精的量的范围为约6.0%至约10.0重量％。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含约10mg帕唑帕尼/mL所述组合物和约2至约13重量%的改性环糊精，以及涉及制备该药物组合物的方法。
文档编号A61K31/415GK102970871SQ201180033344
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者M.K.古普塔 申请人:葛兰素惠尔康制造有限公司