专利名称：用于治疗皮炎和牛皮癣的去炎松缩酮制剂的制作方法
用于治疗皮炎和牛皮癣的去炎松缩酮制剂背景皮炎(也被称为湿疹)和牛皮癣是常见的皮肤疾病。皮炎尤其普遍存在于服务行业工作者的手部，因为工作者频繁接触潮湿性或刺激性化学剂。牛皮癣是常见的自身免疫性皮肤疾病。皮炎和牛皮癣均可引起患者严重的肉体和/或心理痛苦，而与这些状况存在的身体位置无关，但如果其存在于手部皮肤则尤其令人烦恼。患有这种病症的人通常必须在其工作中用手，这可加重该状况。多种药物和递送形式已被使用试图治疗皮炎和牛皮癣。不幸地是，当前的治疗具有多种缺陷。口服药物通常具有不期望的副作用。局部施用的膏剂和凝胶药物在皮肤接触其他物体时可被无意地从治疗区域移除。此外，局部施用的药物可散布到周围的健康皮肤区域上，并造成不期望的影响，包括未患病的健康皮肤由于暴露于皮质激素而萎缩。因此，研究一直试图开发容易被施加和保持在患病皮肤区域上并且能够长期递送活性药物的局部制剂。 详述在公开和描述本发明的具体实施方式
之前，要理解的是，本发明不限于本文公开的具体方法和材料，因为其可在一定程度上可以改变。还要理解的是，本文所用的术语仅以描述具体实施方式
为目的使用，并不意为限制，因为本发明的范围将仅限于所附权利要求及其等同形式。在本发明的描述和权利要求中，将使用下列术语。单数形式〃a (—)〃、〃an (—)〃和〃the (该)〃包括复数指代，除非上下文另外明确指示。本文所用的术语"皮肤"被定义为包括位于人身体任何部位的人皮肤。在本发明的一方面，人皮肤可以是手部皮肤。短语，药物的〃有效量"、〃治疗有效量〃或〃治疗有效速率〃指在药物递送所针对的状况的治疗中非毒性但足以实现治疗效果的药物量或递送速率。要理解的是，多种生物因素可影响物质执行其目标任务的能力。因此，在一些实例中，"有效量"、〃治疗有效量〃或〃治疗有效速率〃可取决于这种生物因素。进一步，虽然治疗作用的实现可被医师或其他有资格的医务人员利用本领域已知的评价手段测量，但公知的是，对于治疗的个体差异和响应可使治疗作用的实现成为主观决定。治疗有效量或治疗有效的递送速率的确定在药物科学和医学领域技术人员中是公知的。短语〃患病皮肤〃或〃治疗区域〃被定义为患有皮炎或牛皮癣的皮肤区域。在涉及药物递送时，术语〃持续的〃可根据穿过人或无毛小鼠皮肤或表皮离体渗透性或通过从12或更多个人个体的库收集的数据被定义，其中平均药物递送速率在指定时间(约2小时或更长)的下降不大于峰值药物递送速率的50%。因此，在持续时间内递送的组合物包括以基本上恒定且治疗显著的速率递送药物持续时间，例如，约2小时、约4小时、约8小时、约12小时、约24小时等的制剂。〃药物〃或〃该药物〃指去炎松缩酮。去炎松缩酮可占本文公开制剂的约0. 05wt%至约O. 8wt%。在一个实施方式中，去炎松缩酮可占制剂的约O. I至约O. 6wt%。在另一实施方式中，去炎松缩酮可占制剂的约O. 5wt%。"挥发性溶剂系统"可以是单个挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物，其中所有溶剂(一种或多种)均比水更具挥发性，或就是水本身。类似地，术语"挥发性溶剂"包括水或比水更具挥发性的各个溶剂。〃非挥发性溶剂系统〃可以是单个非挥发性溶剂或非挥发性溶剂混合物，在此所有溶剂(一种或多种)的挥发性均小于水。类似地，术语〃非挥发性溶剂〃包括挥发性小于水的各个溶剂。非挥发性溶剂系统中的非挥发性溶剂在基本上所有或所有挥发性溶剂系统蒸发后基本上保持在固化层中。因此，根据本发明的实施方式形成的固化层一般包含非挥发性溶剂系统，该非挥发性溶剂系统被配制以提供治疗上足够通量的药物足以提供治疗作用的时间。术语〃持续时间〃被定义为至少约2小时、至少约4小时，通常为至少约8小时。 在一个实施方式中，持续时间可以是至少约2小时至约12小时。〃粘性制剂〃或〃粘性固化制剂〃指具有粘性的组合物，该组合物在其挥发性溶剂系统蒸发前适于施用于皮肤表面，并且在至少部分挥发性溶剂系统蒸发后可形成固化层。施用粘性的粘性一般大于水状液体，但小于软固体。因此，当组合物被描述为具有〃适于施用〃于皮肤表面的粘性，这意为该组合物具有足够高以使组合物在被施用于皮肤后基本上不从皮肤流失的粘性，而且具有足够低的粘性以使其可容易散布在皮肤上。符合这种定义的粘性范围可在如下范围内约IOOcP至约1,000，OOOcP (厘泊)，通常约1，OOOcP至约100，OOOcPo术语"干燥时间"指标准测试程序下，制剂在标准皮肤和环境情况下施用于皮肤上后形成非沾污性固化表面耗费的时间。〃固化层〃描述了在至少部分挥发性溶剂系统已蒸发和制剂已形成柔软的粘着层后由粘性固化制剂形成的固体层。该层能够保持对皮肤的粘合，并且在正常皮肤和环境情况下通常能够保持与个体皮肤良好接触基本上整个施药持续时间(并且一般是最严重的患有皮炎或牛皮癣的患病皮肤)。可期望固化层具有足够的力度以使其在意图施用期间不破裂成小片，并且具有可接受的皮肤粘着力以使其对多数患者的意图施用期间不脱离皮肤。浓度、量以及其他数字数据可在本文中以范围形式被表述或显示。要理解的是，这种范围形式仅以方便和简要为目的而使用，因此应被灵活地解释为不仅包括明确记载为范围界限的数值，还包括该范围内包括的所有个体数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确记载的一样。例如，数字范围〃约O. 01至2. Omm"应被解释为不仅包括明确记载的值约O. Olmm至约2. Omm,还包括所示范围内的个体值和子范围。因此,该数字范围包括个体值如O. 5,0. 7和I. 5和子范围如O. 5至I. 7,0. 7至I. 5和I. O至I. 5等。相同的原理适用于仅记载一个数值的范围。此外，这种解释应与范围宽度或所述特征无关而适用。考虑上述定义，提供用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂和相关方法。在一个实施方式中，用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂包含去炎松缩酮、选自聚(2-羟烷基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)及其组合的聚合物。该制剂还包含包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统。
在另一实施方式中，用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂包含去炎松缩酮、油醇、乙醇或异丙醇中至少一种和聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。在进一步的实施方式中，用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂包含约0. 05wt%至约0. 5wt%的去炎松缩酮、约I. 0wt%至约5wt%的油醇、约5. 0wt%至约20wt%的聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；和乙醇或异丙醇中的至少一种。在另外的实施方式中，用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂可包含去炎松缩酮、聚合物、包括至少一种C2-C3醇的挥发性溶剂系统和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统。制剂中的聚合物在l:lw/w的乙醇水混合物中的溶解性高于在单独纯水或纯醇中。在另外的实施方式中，提供皮肤治疗皮炎或牛皮癣的方法。该方法包括将制剂施加于患有皮炎或牛皮癣的个体的皮肤表面，通过至少部分蒸发制剂中的挥发性溶剂系统固化制剂以在皮肤表面上形成固化层，和保持固化层在皮肤表面上，以使固化制剂以治疗有效速率皮肤递送去炎松缩酮至少2小时的时间。该方法所用的制剂包含去炎松缩酮、包括至少一种挥发性溶剂和至少一种非挥发性溶剂的溶剂系统、和选自 聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基丙烯酸酯)及其组合的聚合物。·虽然本发明的制剂、方法和固化层可用于治疗人身体任何部位皮肤区域的皮炎(湿疹)或牛皮癣，但本发明制剂和方法的特殊特性被预期为尤其有益于治疗手部皮炎和牛皮癖。本公开的制剂可具有适于在挥发性溶剂系统蒸发前施用和粘着于皮肤表面的粘性。此外，制剂在施用于皮肤表面时可在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层，并且可在挥发性溶剂系统至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率递送去炎松缩酮。本公开的制剂可包含挥发性溶剂或挥发性溶剂系统。多种挥发性溶剂和挥发性溶剂混合物可用于本文公开的制剂。可用于制剂的挥发性溶剂的非限制性实例可包括水、乙醚、甲醚、变性醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯及其混合物。这些挥发性溶剂应被选择，以与制剂其余组分相容。在一个实施方式中，挥发性溶剂系统可包括乙醇。在另一实施方式中，挥发性溶剂系统可包括异丙醇。挥发性溶剂系统可占整个制剂的约40wt%至约80wt%。在一个实施方式中，挥发性溶剂系统占制剂的约50wt%至约70wt%。在本公开又一实施方式中，挥发性溶剂系统可包括C2-CJf，并且C2-C3醇可占整个制剂的至少约50wt%至约80wt%。在另一实施方式中，C2-C3醇可占整个制剂的约52￥七％至约70wt%。本公开制剂的非挥发性溶剂系统可能够有助于以治疗有效速率在持续的时间内将去炎松缩酮递送到皮肤中，特别是患病皮肤。非挥发性溶剂系统可包括一种或多种非挥发性溶剂，并且应与制剂的药物和聚合物相容。可包括在非挥发性溶剂系统内的溶剂的非限制性实例可包括油酸、油醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、丁二醇、肉豆蘧酸异丙酯、甘油、二丙二醇、二甲基异山梨醇及其混合物。在一个实施方式中，非挥发性溶剂系统包括油醇。在另一实施方式中，非挥发性溶剂系统包括丙二醇。一般而言，非挥发性溶剂系统可占整个制剂的约10wt%至约40wt%。在一个实施方式中，非挥发性溶剂系统可占整个制剂的约15wt%至约30wt%。非挥发性溶剂系统可被选择或配制，以可与制剂中的聚合物、药物、挥发性溶剂系统相容。类似地，制剂中非挥发性溶剂系统的量应与所用聚合物的量和类型相关。在一些实施方式中，为得到期望的药物渗透性和/或与制剂的聚合物或其他成分的相容性，可利用两种或更多种非挥发性溶剂的混合物形成非挥发性溶剂系统。由于非挥发性溶剂系统充当药物递送的媒介溶剂，可期望其单独能够促进以治疗有效速率在期望的持续时间内递送药物，而无需制剂中其他成分的协助。非挥发性溶剂系统还可充当制剂中的聚合物的增塑齐U，以使固化层可具有弹性和挠性。非挥发性溶剂系统和聚合物应可彼此相容。相容性被定义为i)固化剂基本上不消极影响非挥发性溶剂系统的作用；ii)固化剂可将非挥发性溶剂系统保持在固化层中，使得基本上无非挥发性溶剂从该层渗出，和/或iii)与所选非挥发性溶剂系统一起形成的固化层，并且固化剂具有可接受的挠性、刚性、拉伸强度、弹性和皮肤粘性。在此考虑下，在一个实施方式中，非挥发性溶剂系统应存在于制剂中，以使其形成非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约1:3至约4:1。在另一实施方式中，非挥发性溶剂应以使制剂的非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约1:2至约3:1的量存在。在还进一步的实施方式中，非挥发性溶剂应以使制剂的非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约1:1至约2. 5 1的量存在。聚合物的选择还可考虑制剂中存在的其他组分进行。选择聚合物的因素是聚合物应不明显降低经皮渗透驱动力(如经皮药物渗透通量所反映的)。换言之，通过固化制剂产 生的去炎松缩酮的经皮渗透性应不明显低于通过在固化制剂中存在的相同非挥发性溶剂中的去炎松缩酮溶液产生的通量(二者的差异是聚合物的净作用)。在本发明的一个实施方式中，聚合物可以是聚(2-羟烷基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)或其组合。可用的聚合物非限制性实例包括聚(2-羟乙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丁基丙烯酸酯)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基甲基丙烯酸酯)和聚(2-羟丁基甲基丙烯酸酯)及其组合。在一个实施方式中，聚合物可包括聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。如实例所示，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)允许高经皮通量的去炎松缩酮。用于本文公开的制剂的聚合物的分子量可不同，取决于所用聚合物(一种或多种)的量和类型。分子量过高的聚合物可在制备过程中耗费更长时间溶解，这可能是不期望的。分子量过低的聚合物可导致过多用量以实现期望粘性，例如适于施用于皮肤表面而无流失的粘性。因此，在一个实施方式中，用于本文公开的制剂的聚合物可具有约10，000道尔顿至约I千万道尔顿的分子量。在另一实施方式中，用于本文公开的制剂的的聚合物可具有约100，000道尔顿至约2百万道尔顿的分子量。总体上，聚合物可占整个制剂的约2wt%至约30wt%。在另一实施方式中，聚合物可占制剂的约5. 0wt%至约20wt%。在一些实施方式中，可期望向制剂添加另外的试剂或物质，以提供增强的或增加的粘性特征。可用作另外粘性增强剂的物质的非限制性实例包括甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez聚合物)、其他丙烯酸基聚合物如卡波姆(carbomers)和卡巴普(carbopols)(例如，卡巴普981)、聚乙二醇和聚乙烯卩比咯烧酮、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烧基/辛基丙烯酰氨基的共聚物(Dermacry179)以及各种脂肪族和芳香族树脂。能够增加去炎松缩酮经皮通量的化学剂也可被加入制剂。这种化学剂通常被称为渗透增强剂，并且这种组合物的实例为本领域技术人员已知。本文公开的制剂可以能够提供药物治疗递送的厚度被施用于皮肤表面。如果该层过薄，则药物量可能不足以提供治疗作用或提供期望时间长度的持续递送。在一个实施方式中，制剂可被施用以具有约0. 02mm至约0. 5mm的厚度。在另一实施方式中，制剂可被施用以具有约0. 04mm至约0. 2mm的厚度。本公开的制剂可以留在皮肤表面持续的时间，从而提供持续的药物递送。在一个实施方式中，制剂可被配制以形成固化层，其可保持在皮肤上并以治疗有效速率递送去炎松缩酮2小时至约12小时的时间。在另一实施方式中，制剂可形成固化层，其能够保持在皮肤上并以治疗有效速率递送去炎松缩酮至少4小时的时间。在递送药物后，本文公开的制剂形成的固化层可通过本领域已知的任何手段被移除，如通过剥离或洗涤。在一个实施方式中，固化制剂层可在期望药物递送时间后被用如下溶剂洗离皮肤如水、乙醇或异丙醇、或包含一种或多种这些化合物——如用于手部消毒剂的化合物——的溶液。
实施例下列实施例示例了本发明的实施方式，该实施方式是目前最熟知的。但要理解的·是，下文仅为示例或说明本发明原理的应用。多种改动和可选的组合物、方法和系统可被本领域技术人员想到，而不脱离本发明的精神和范围。所附权利要求意图覆盖这种改动和安排。因此，虽然上文已经具体描述本发明，但下文实施例联系目前被认为是本发明最具实践性的内容提供进一步的详细内容。实施例I-去炎松缩酮制剂的皮肤通量测试多种聚合物在制剂中的应用，从而确定在本发明制剂中的有效性。测试中的重要参数是经皮药物渗透通量，或每单位时间多少去炎松缩酮可被递送穿过单位皮肤区域(皮肤通量的单位为(ng/Cm2/h))。人尸体皮肤(HMS)被用作本文所述离体通量研究的膜。在测试前，将皮肤组织储存在冷冻室中。将从皮肤组织移除的表皮层(epidermislayer)小心安置在Franz扩散池的供体室与受体室之间。将受体室充入PH7. 4磷酸盐缓冲液(PBS)。实验通过将测试制剂置于皮肤样本的角质层侧(stratum corneum side)上开始。将Franz池置于保持在37° C的加热器中。在预定时间间隔，撤出SOOiU等份，并用新制的PBS溶液替代。由渗透累积量与时间的作图的稳态斜率确定皮肤通量(ng/Cm2/h)。包含0. 5wt%去炎松缩酮的商业可获得产品用作对照。产品是Fougera生产的去炎松缩酮乳膏,包含0. 5%去炎松缩酮,或Perrigo,M149010销售的0. 5%去炎松缩酮油膏USP。根据表A制备制剂。表A :实施例制剂
权利要求
1.用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂，包含 a)去炎松缩酮； b)聚合物，其选自聚(2-羟烷基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)及其组合； c)挥发性溶剂系统，其包括至少一种挥发性溶剂，和 d)非挥发性溶剂系统，其包括至少一种非挥发性溶剂。
2.权利要求I所述的制剂，其中所述制剂具有适于在所述挥发性溶剂系统蒸发前施用和粘附于皮肤表面的粘性，其中施用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层，并且其中所述去炎松缩酮在所述挥发性溶剂系统至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率被递送。
3.权利要求I所述的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包括乙醇。
4.权利要求I所述的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包括异丙醇。
5.权利要求I所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括油醇。
6.权利要求I所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括丙二醇。
7.权利要求I所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括选自以下的溶剂油酸、油醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、丁二醇、肉豆蘧酸异丙酯、甘油、二丙二醇、二甲基异山梨醇、及其混合物。
8.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物的分子量范围是10，000至I千万道尔顿。
9.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物的分子量范围是100，000至2百万道尔顿。
10.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物包括聚(2-羟烷基丙烯酸酯)。
11.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物包括聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)。
12.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物选自 聚(2-羟乙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基丙烯酸酯、聚(2-羟丁基丙烯酸酯、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟丁基甲基丙烯酸酯)、及其组合。
13.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物包括聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。
14.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物占制剂的约2.0wt%至约30wt%。
15.权利要求I所述的制剂，其中所述聚合物占制剂的约5.0被％至约20wt%。
16.权利要求I所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统占制剂的约10被％至约40wt%o
17.权利要求I所述的制剂，其中非挥发性溶剂系统占约15wt%至约30wt%。
18.权利要求I所述的制剂，其中所述挥发性溶剂系统占制剂的约40wt%至约80wt%。
19.权利要求I所述的制剂，其中所述挥发性溶剂系统占制剂的约50wt%至约70wt%。
20.权利要求I所述的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包括C2-C3醇，并且所述C2-C3醇占制剂的至少约50wt%。
21.权利要求I所述的制剂，其中所述制剂的非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约1:3至约4:1。
22.权利要求I所述的制剂，其中所述制剂的非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约1:2至约3:1。
23.权利要求I所述的制剂，其中所述制剂的非挥发性溶剂系统与聚合物的比为约I:I至约2. 5:1。
24.权利要求I所述的制剂，其中所述去炎松缩酮占制剂的约O.05wt%至约O. 8wt%。
25.权利要求I所述的制剂，其中所述去炎松缩酮占制剂的约O.I至约O. 6wt%。
26.皮肤治疗皮炎或牛皮癣的方法，包括 a)将制剂施用于患有皮炎或牛皮癣的个体的皮肤表面，所述制剂包含 i)去炎松缩酮， )溶剂系统，包括至少一种挥发性溶剂和至少一种非挥发性溶剂，和iii)聚合物，包括选自 聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基丙烯酸酯)及其组合的至少一种聚合物； b)通过至少部分蒸发所述挥发性溶剂系统固化所述制剂，在所述皮肤表面上形成固化层；和c)保持所述固化层在所述皮肤表面上，使得所述固化制剂以治疗有效速率皮肤递送所述去炎松缩酮至少2小时的时间。
27.权利要求26所述的方法，其中所述皮肤表面是手部的皮肤表面。
28.权利要求26所述的方法，其中所述制剂以约O.02mm至约O. 5mm的厚度施用。
29.权利要求26所述的方法,其中所述制剂以约O.04mm至约O. 2mm的厚度施用。
30.权利要求26所述的方法，其中所述固化层保持在所述皮肤上，并以治疗有效速率递送去炎松缩酮2小时至约12小时的时间。
31.权利要求26所述的方法，其中所述固化层保持在所述皮肤上，并以治疗有效速率递送去炎松缩酮至少4小时的时间。
32.权利要求26所述的方法，进一步包括通过用溶剂洗涤移除所述固化层的步骤。
33.权利要求32所述的方法，其中所述溶剂选自乙醇、异丙醇、水及其组合。
34.用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂，包含 a)去炎松缩酮； b)油醇； c)乙醇或异丙醇中的至少一种；和 d)聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。
35.用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂，包含 a)约O.05wt%至约O. 5wt%的去炎松缩酮； b)约I.0wt%至约5wt%的油醇； c)约5.0wt%至约20wt%的聚(2-轻乙基甲基丙烯酸酯)；和 d)乙醇或异丙醇中的至少一种。
36.用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂，包含 a)去炎松缩酮， b)聚合物， c)挥发性溶剂系统，其包括至少一种C2-C3醇，和 d)非挥发性溶剂系统，其包括至少一种非挥发性溶剂， 其中所述聚合物在乙醇水的I :lw/w混合物中的溶解性高于在单独纯水或纯醇中的溶解性。
37.权利要求36所述的制剂，其中所述醇选自乙醇、异丙醇、I-丙醇及其混合物。
38.权利要求36所述的制剂，其中所述聚合物选自聚(2-羟乙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丁基丙烯酸酯)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(2-羟丁基甲基丙烯酸酯)及其组合。
全文摘要
本发明涉及用于治疗皮炎或牛皮癣的制剂和相关方法。该制剂可包含去炎松缩酮、选自聚(2-羟烷基丙烯酸酯)、聚(2-羟烷基甲基丙烯酸酯)的聚合物及其组合。该制剂还包含包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统。
文档编号A61P17/00GK102970974SQ201180033370
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月4日 优先权日2010年5月6日
发明者H·埃利亚, J·张 申请人:卢福研究公司