专利名称：治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法。
背景技术：
石杉碱甲的化学名为(5R、9R、11E)5-氨基-11-亚乙基-5、6、9、10-四氢-7甲 基-5、9-亚甲基-5、9-环辛四烯并(b)吡啶_2(1H)酮。石杉碱甲是从我国中草药石杉科 植物千层塔(Huperzia serrata (Thunb. ) Trev (又称蛇足石杉、蛇足草)等植物中提取的 纯天然生物碱，在我国民间常将千层塔全草应用于跌打损伤、淤血肿痛、精神分裂等疾病， 而其中含有的石杉碱甲是一种高效，可逆并高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，高效、 低毒，对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有促进 记忆再现，增强记忆保持的作用。1970年代开始我国药物工作者开始研究石杉科植物对 胆碱酯酶的抑制作用，1979年浙江人民卫生实验院倪慕慈、沈文照等利用蛇足草提取物制 齐U _蛇足草3号片应用于临床，治疗精神分裂症，1981-1982年军事医学科学院毒物研究所， 浙江省医学科学研究院、中科院上海药物所等单位的科学家从千层塔、华南马尾杉等植物 中提取了石杉碱甲，1986年唐希灿等首次报到石杉碱甲有提高大鼠学习记忆的功效，1984 年浙江医科院首先开发了石杉碱甲注射液，此成果1987年荣获国家发明二等奖、全国发明 博览会金牌奖、1988年法国尤利卡国际博览会金奖。1985年国内首先研究开发石杉碱甲片 齐U，应用于治疗老年痴呆，良性记忆障碍等病症。多年来我国的临床医生都尝试将千层塔及 石杉碱甲制剂应用于精神分裂症患者，并取得较好的效果。我国及美国对石杉碱甲的2、3 期临床试验及评价表明与同类药物相比，石杉碱甲具有起效快，易透过血脑屏障，并有保 护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，促进神经生长因 子生长，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效，并且药物作用时间长，可方便 口服应用等优点。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂、胶囊剂及针剂，及含石杉碱甲成份的 保健食品类制剂，。由于石杉碱甲不溶于水，有引湿性，并且使用时主药剂量极少，传统方法 制备的石杉碱甲片和胶囊时使用气流粉碎法或等量递加法制备。现有石杉碱甲针剂需要肌 肉注射使用，病人使用不便，并且带来不必要的痛苦，长期试用时，病人依从性差，而治疗精 神分裂症方面的高效、生物利用度高的高含量口服制剂尚未面世。因而开发治疗精神分裂 症的石杉碱甲制剂具有广泛的实用价值和社会效益。相比于目前市场上销售50ug/片/颗 胶囊，本制剂IOOug或200ug/片/颗胶囊的高含量更适合临床需要，极大地提高了病人的 用药依从性。本发明是通过应用溶剂分散法和固、液相分散法及将石杉碱甲先形成稳定的 成盐方式，研制成石杉碱甲制剂，改正和克服传统方法制造石杉碱甲片剂、胶囊剂时的一些 缺陷，本发明的系列石杉碱甲制剂体积小，可口服及舌下含服，也可无需水送服，口感良好， 特别是给精神分裂症患者和老年病人及卧床病人提供了很大方便，应用本发明制备的石杉 碱甲制剂具有高效、方便及生物利用度高的特点。
发明内容
本发明通是过应用溶剂分散法，固、液相分散法及成盐速释等技术制成石杉碱甲 制剂，具有快速均勻释放，溶出度和溶出速率稳定，质量稳定特点。由于本发明的石杉碱甲 制剂含量高、体积小，携带和服用方便，可口服及舌下含服，并且此类制剂生物利用度高。相 对与制造普通石杉碱甲片剂、胶囊剂，本发明的石杉碱甲制剂辅料利用相分散方法，用量 少，无需微粉化等复杂、昂贵设备，生产条件设备简单，减少污染，降低劳动强度，降低生产 成本，这些也显示了本发明特点。本发明所选用的辅料均符合药用要求的药用辅料，通过 一系列试验和总结，优选出该药物组分组成包括石杉碱甲、适量辅料及溶剂，其中辅料包 括填充性辅料和具有增塑性辅料，填充性辅料有聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维 素钠(HPC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、枸橼酸、木糖醇、山梨 醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁。增塑性辅料有明胶，阿拉伯 胶，海藻酸。及阿司巴甜和香精。最佳的本发明基质辅料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基 纤维素钠(HPC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及甘露醇、淀粉。而甘露醇与淀粉的 重量之比为1 0.3-0.5。木糖醇与淀粉的重量之比为1 0.3-1 0.5，或山梨醇与淀粉 的重量之比为1 0.2-1 0.5，微晶纤维素与淀粉德重量之比为1 0.2-1 0.5。本发 明的药物组合物中石杉碱甲与辅料的重量之比为1 300-1 1000。优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1 500-1 900。最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1 600-1 800。本发明制剂中药物的含量以石杉碱甲计算，为0.03-1% (重量比)，或30-300 iig/ 片/颗，其中主要是供成人用的lOOug/片/颗，200ug/片/颗及儿童用50ug/片/颗。本发 明药物组合物的辅料和药物的用量之比，均是药剂学及药典允许范围内，通过计量投料，使 每片/颗石杉碱甲制剂中的石杉碱甲含量达到药典规定的要求(50 u g-200 P g/片/颗)。 本发明所制备的石杉碱甲制剂具有制备简便、质量稳定，临床给药方便，可口服、含服等特 点，并且使用方便，对精神分裂症患者及老年患者用药依从性好。本发明基于溶剂溶解分散法和固、液相分散法技术，采用下列步骤制造A 将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的均 勻溶液，加入适量表面活性剂，通过分散喷加的分散方法，加入到500至2000重量份的基质 中，搅拌均勻，干燥，添加润滑剂搅拌均勻后，直接压片，干燥，制成石杉碱甲口崩片或片，此 石杉碱甲分散混合物也可通过灌装胶囊成石杉碱甲胶囊剂。B 将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的均 勻溶液，加入适量表面活性剂，通过分散喷加的分散方法，加入到500至2000重量份的基质 中，搅拌均勻，按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，加润滑剂混合，压片，干燥，制成石杉碱 甲口崩片或片。C 或将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成石杉碱甲盐酸盐的 均勻溶液，加入适量表面活性剂，搅拌均勻，加入已经熔融搅拌均勻的基质中，搅拌均勻，冷 却，粉碎，成石杉碱甲固体分散物，添加适量的辅料、润滑剂混合均勻，直接压片或按湿法制
5粒法在制粒机中制粒，干燥，加润滑剂混合，压片，干燥，制成石杉碱甲口崩片或片。D:将C法制得的石杉碱甲固体分散物添加适量的辅料，润滑剂混合均勻，通过灌 装成胶囊剂。具体实施方法一，实例 1处方
石杉碱甲0. lg
乙基纤维素6. 0g
淀粉20g
甘露醇20g
羟丙纤维素20g
阿司巴甜0. 5g
聚山梨酯800. lg
稀盐酸乙醇20ml
硬脂酸镁0. 5g
制成1000片 制法将石杉碱甲溶解于含稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均 勻，成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均勻的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、羟丙纤维 素、阿司巴甜中，充分搅拌至均勻，加以淀粉浆液20目制粒，60°C下干燥，20目整粒，加硬脂 酸镁混合均勻，压片，干燥，即得。二，实例2
处方
石杉碱甲0. lg
交联羧甲基纤维素钠5. 0g
微粉硅胶0. 6g
甘露醇40g
阿司巴甜0. 5g
聚乙烯吡咯烷酮5g
硬脂酸镁lg
聚山梨酯800. lg
乙醇20ml
制成1000片
制法将石杉碱甲溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻，成为石
杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均勻的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、甘露醇、聚乙 烯吡咯烷酮及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均勻，干燥，加硬脂酸镁混合均勻，直接 压片，即得。三，实例3，处方石杉碱甲0.2g
微粉硅胶甘露醇淀粉
37g 25g 35g聚山梨酯80 0. lg稀盐酸乙醇 20ml制成1000颗胶囊制法将石杉碱甲溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻，成为石杉 碱甲的分散乙醇液，加入已混合均勻的微粉硅胶、甘露醇、淀粉及组成的辅料中，充分搅拌 至均勻，干燥，即得石杉碱甲分散混合物，装入胶囊，即得石杉碱甲胶囊。四，实例4处方石杉碱甲0. 2g聚乙二醇400015g硬脂酸聚烃氧(40)酯5g交联羧甲基纤维素钠5g甘露醇25g阿司巴甜0. 5g硬酯酸镁0. 5g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇20ml制成1000 片制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组 成的基质中，充分搅拌至均勻，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均勻的 交联羧甲基纤维素钠、及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均勻，加硬脂酸镁混合均勻， 压片，干燥，即得石杉碱甲片。五，实例5，处方石杉碱甲0. 2g聚乙二醇400015g硬脂酸聚烃氧(40)酯5g甘露醇25g微粉硅胶15g淀粉40g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇20ml制成1000颗胶囊制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均勻，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均勻的 微粉硅胶、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均勻，装入胶囊中，即得石杉碱甲胶囊。六，实例6，处方石杉碱甲0.2g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g交联羧甲基纤维素钠 5g微晶纤维素10g甘露醇25g阿司巴甜0. 5g硬酯酸镁0. 5g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇20ml制成1000 片制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组 成的基质中，充分搅拌至均勻，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均勻的 交联羧甲基纤维素钠、及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均勻，加硬脂酸镁混合均勻， 压片，干燥，即得石杉碱甲片。七，实例7处方石杉碱甲0.2g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g交联羧甲基纤维素钠 5g微晶纤维素10g淀粉60g微粉硅胶15g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇20ml制成1000颗胶囊制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、组成的 基质中，充分搅拌至均勻，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均勻的交联 羧甲基纤维素钠、及微晶纤维素、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均勻，加微粉硅胶混合均 勻，干燥，装入胶囊，即得石杉碱甲胶囊。八，实例8处方
8
石杉碱甲乙基纤维素淀粉
0. lg 6. 5g 20g 20g 0. 5g 2g 0. lg 20ml 0. 5g甘露醇阿司巴甜聚乙烯吡咯烷酮聚山梨酯80稀盐酸乙醇硬脂酸镁制成1000 片制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均勻的乙基纤维素、淀粉、甘露醇、阿司巴甜中， 充分搅拌至均勻，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20目制粒，60°C下干燥，18-20目整粒，加硬 脂酸镁混合均勻，压片，干燥，即得。九，实例9处方(复方石杉碱甲片)石杉碱甲0. lg氯氮平25g乙基纤维素6. 5g淀粉20g甘露醇20g聚乙烯吡咯烷酮 2g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇5.0ml30% 稀乙醇15ml硬脂酸镁0.5g制成1000 片制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，喷加入已混合均勻的氯氮平、乙基纤维素、淀粉、甘露醇中，充 分搅拌至均勻，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20目制粒，60°C下干燥，18-20目整粒，加硬脂 酸镁混合均勻，压片，干燥，即得复方石杉碱甲片。十，实例10处方(复方石杉碱甲胶囊)石杉碱甲0. 2g氯氮平25g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g微晶纤维素10g淀粉30g
微粉硅胶15g聚山梨酯800. lg稀盐酸乙醇20ml制成1000颗胶囊制法将石杉碱甲溶解于稀盐酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均勻， 成为石杉碱甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、组成的 基质中，充分搅拌至均勻，冷却，成为石杉碱甲固体分散物，粉碎并加入已混合均勻的氯氮 平、及微晶纤维素、淀粉组成的辅料中，充分搅拌至均勻，加微粉硅胶混合均勻，干燥，装入 胶囊，即得石杉碱甲胶囊。
权利要求
治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法其特征在于将1重量份石杉碱甲与100至400重量份溶剂经溶解成稳定的成盐溶液，然后按以下步骤A.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，按直接压片法加润滑剂，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。B.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，加入适量粘合剂，湿法制粒，干燥，加润滑剂，混合均匀，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。C.通过分散喷加的方法加入300至1000重量份基质中，混合搅拌均匀，直接进胶囊填充机填充，制成石杉碱甲胶囊。D.通过制备固体分散物的方法加入100至500重量份熔融的基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，再加入100至300重量份基质中搅拌均匀，加润滑剂，混合均匀，压片，干燥即得石杉碱甲片/口崩片。E.通过制备固体分散物的方法加入100至500重量份熔融的基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，再加入100至300重量份基质中搅拌均匀，进入胶囊填充机填充，制成石杉碱甲胶囊。
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲，其分子式为C15H18N2O,分子量为242.32。石杉碱甲 具有很强的抑制胆碱酯酶活性并对真性乙酰胆碱酯酶具有较强的选择性抑制药理作用。石 杉碱甲还具有提高胆碱能神经元功能保护神经元细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒 性及诱发细胞凋亡作用，对改善认知、记忆及行为作用明显，并对患者有提高学习、记忆效 率的功能。临床试验证明石杉碱甲对治疗精神分裂症有显著效果，对脑出血中的炎症及脑 缺血损伤的炎症的治疗有效。
3.根据权利要求1所述的溶剂包括但不限于稀盐酸、乙醇、丙酮、甘油、丙二醇等。
4.根据权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维 素钠(HPC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、枸橼酸、木糖醇、山梨 醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、明胶，阿拉伯胶，海藻酸。及 阿司巴甜和香精。
5.根据权利要求1所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在于辅料与石杉碱 甲的重量之比为300 1-1000 1。其中制剂中以石杉碱甲的含量计算为30-300 μ g/片/颗。
6.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在于溶剂与石杉 碱甲的重量比之为100 1-400 1。
7.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊等制剂，其特征在于石杉碱甲 固体分散物是将石杉碱甲通过加适量溶剂溶解，形成稳定的成盐溶液后，加入熔融的基质 中，搅拌均勻冷却，粉碎，制成均勻的固体分散物。
8.权利要求1-5所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊的制备方法，本发明的石杉碱甲制 剂也可与包括但不限于氯氮平、奥氮平等在内的药物结合制成复方石杉碱甲片/ 口崩片/ 胶囊等制剂，以提高用药效果和依从性。
9.根据权利要求1-4所述的石杉碱甲片/口崩片/胶囊制剂，其特征在制备方法包括 以下步骤(1)精确称取石杉碱甲、各种辅料备用。(2)将溶剂滴加入石杉碱甲，搅拌并溶解均勻，先形成稳定的成盐溶液，再加入适量表 面活性剂，搅拌均勻，备用。(3)A:将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均勻，时间为 10-60分钟，待石杉碱甲分散均勻后，干燥，添加润滑剂，搅拌均勻，用于直接压制成片/ 口 崩片。B 将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均勻，时间为10-60分 钟，待石杉碱甲喷液分散均勻后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均勻制软材并过18目制粒， 于30-80°C温度下干燥，18-20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒，取石杉碱甲颗粒，加0. 5-1% 润滑剂，混合均勻。取混合均勻的石杉碱甲颗粒，压片，干燥24小时，即得石杉碱甲片/ 口 崩片。C:将(2)的石杉碱甲溶液加入已经熔融的基质中，分散搅拌均勻，冷却，粉碎，使成 石杉碱甲固体分散物，加入由其他辅料组成的混合物中，分散搅拌均勻，时间为10-60分 钟，待石杉碱甲分散均勻后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均勻，制软材并过20目制粒，于 30-60°C温度下干燥，18目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。取石杉碱甲颗粒，加0.5-1%润滑 齐U，混合均勻。取混合均勻的石杉碱甲颗粒，压片，干燥24小时，即得石杉碱甲片/ 口崩片。(4)将(2)的石杉碱甲溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散并搅拌均勻，时间为 10-60分钟，待石杉碱甲分散均勻后，干燥，添加润滑剂，搅拌均勻，直接进入胶囊填充机填 充，制成胶囊剂。(5)将(2)的石杉碱甲溶液加入已经熔融的基质中，分散搅拌均勻，冷却，粉碎，使成石 杉碱甲固体分散物，加入由辅料组成的混合物中，分散搅拌均勻，时间为10-60分钟，待石 杉碱甲分散均勻后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均勻，制软材并过18目制粒，于30-60°C温 度下干燥，20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。取石杉碱甲颗粒，加润滑剂，混合均勻，将此混 合颗粒加入胶囊填充机中填充成石杉碱甲胶囊。
10.权利要求9所述的石杉碱甲口崩片/ 口崩片/胶囊的制备方法，其特征在于先采用 液体分散法将石杉碱甲均勻分散，形成稳定的成盐溶液，再采用固体分散技术将石杉碱甲 完全分散于基质中，辅料混合物颗粒干燥温度为30-80°C，30-120分钟，即待石杉碱甲分 散均勻后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均勻制软材并过18目制粒，于30-80°C温度下干燥， 20目筛整粒，即得石杉碱甲颗粒。
全文摘要
本发明涉及治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制备方法，用溶剂分散法及固、液相分散融溶法将石杉碱甲用适当溶剂溶解，制成稳定的石杉碱甲盐酸盐溶液，再通过分散喷加在辅料中，或制备成相分散均匀的固体分散体混合物，粉碎，混合搅拌均匀，直接加润滑剂压片。也可加粘合剂，制粒，干燥，加润滑剂，压片。石杉碱甲的相分散混合物也可加适量润滑剂混合后填充成胶囊剂，本制剂用于治疗精神分裂症各期症状，具有保护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，促进神经生长因子生长，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效，并且药物作用时间长，可方便口服/含服应用等优点。本发明的石杉碱甲制剂含量高，制剂质量稳定，生物利用度好，并且可以提高精神分裂症患者和老年痴呆患者的用药依从性。
文档编号A61K31/4748GK101804038SQ20101000397
公开日2010年8月18日 申请日期2010年1月6日 优先权日2010年1月6日
发明者谢金生, 赵守明 申请人:赵守明;谢金生