可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 石杉碱甲（(-)-Huperzine A)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)，是一种中枢神经系统变性 病，起病隐袭，病程呈慢性进行性。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及 语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、工作与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐 明，但据有关研究报道，胆碱能系统功能缺陷与老年痴呆密切相关。
[0003] 目前随着我国社会老龄化趋势，据统计目前我国60岁以上老年人口已达到1.44 亿左右，在不久的将来，我国将进入老龄社会。同时伴随着一个不可忽视的问题--老年痴 呆症的发病率在逐年增高。调查发现：我国北方患老年痴呆的平均年龄为75、76岁，患血管 性痴呆的年龄多在68岁左右。65岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5%以上，而到80 岁，此比率就上升到15-20%。老年痴呆症将成为本世纪威胁我国公民健康最严重的疾病之 一。因此，寻找治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点。
[0004] 使用药物增强胆碱能系统功能是预防和治疗老年痴呆最常用的方法，这类药物主 要包括提供乙酰胆碱的前体，兴奋胆碱能受体和抑制胆碱酶减少乙酰胆碱的代谢的制剂 等。其中，乙酰胆碱酯酶（AchE)抑制剂是目前临床上用药最广，同时也是被广泛接收的一 类药物。
[0005] 石杉喊甲（(-)-Huperzine A)，化学名为（5R, 9R, 11E)-5-氨基-11-亚乙 基-5, 6, 9, 10-四氢-7-甲基-5, 9-亚甲环芳辛并-2 (1H)-吡啶酮，其是一种可逆性强效低 毒乙酰胆碱酯酶抑制剂，由我国上海药物研究所首创。它是从石杉属植物千层塔中分离提 取的一种新生物碱，具有明显的抗胆碱酯酶作用。临床研究表明，石杉碱甲能改善老年性记 忆功能减退，对老年及老年前期记忆障碍有一定的疗效，可显著改善老年痴呆病人的记忆、 认知和行为功能。石杉碱甲是一种目前公认最有发展前途的治疗老年痴呆的药物，该类药 物以前大多从植物中提取，但所用植物千层塔系草本植物，长于丘陵阴湿处，生长周期长达 8-10年，随着市场的开发，天然资源逐步显示匮乏，单纯的分离提取，难以满足渐渐扩大的 市场需求，因此，应用化学合成的方法得到合格的石杉碱甲具有良好的市场开发和应用前 旦
[0006] 目前，文献报道的关于石杉碱甲的制备，主要有以下几种方法：
[0007] 1)路线 1 (参考 Qizn，L. G ; Ji，R Y. Chin. J. Med. Chem. 1992. 2 (2) · 1-8)
[0008]
[0009] 2)路线 2 (参考〇1&88&;[叫，0.;此11(^6。117，八.；1^叫1018，￥.3711让· Commun.，1997, 27, 61)
[0011] 3)路线 3 (参考￥&111&(1&^.1(〇211〇)￥81^.八.？；1^(1(173 1?;?&邱，.￥.?;]\1;!_1161'· J. H. ；McKinney. J. Am. Chem. Soc. 1991. 113. 4695)
[0012]
[0013] 4)路线 4 (参考 J. Org. Chem. 1993, 58, 7660)
[0015] 5)路线 5 (参考 Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 635-642 ;W02009/120774A2)
[0016]
[0017] 路线1是以6-羟基-2-甲基烟酸乙酯为起始原料和碘甲烷进行烷化反应，同时 经氢化锂铝还原得到化合物13,在苯基锂和甲醛作用下和氯化亚砜经卤代反应生成化合物 14, 再分别通过氰化钠和甲醇氯化氢溶液得到化合物15,在氢化钠催化下环合得到重要中 间体16,然后经甲基丙烯醛加成、高温碱性下消除、witting反应、氢氧化钾水解、库缇斯重 排、水解反应制得目标产物，该路线起始原料不易得，且反应中用到剧毒物氰化钠，同时消 旋体化合物21未经过必要有效的拆分而直接用于下步反应，将导致无法得到合格的单纯 光学结构目标产物，因此该路线不适合工业化生产。
[0018] 路线2是以2-甲氧基-6-甲基吡啶为起始原料在NBS作用下得到化合物18,经 过两次烯丙基溴处理得到化合物19,再在NaOH作用下和臭氧进行氧化反应得到化合物 15, 在氢化钠作用下经环合得到重要中间体16,然后与甲基丙烯醛加成、高温碱性下消除、 witting反应、氢氧化钾水解、库缇斯重排、水解反应制得目标产物，该路线虽然避免了路线 1中的剧毒物氰化钠，步骤也相对较短，但是该路线需要用到臭氧作为氧化剂进行反应，从 而对生产设备要求较高，同时危险性较大也不易操作和监控，并且该路线和路线1 一样在 反应中消旋体化合物21未经过必要有效的拆分而直接用于下步反应，将导致无法得到合 格的单纯光学结构目标产物，因此该路线不适合工业化生产。
[0019] 路线3是以化合物16为起始原料在酸性条件下和（-)-8苯基薄荷醇反应得到化 合物25,在分别通过迈克尔-阿道缩合、脱水、制备色谱分离得到化合物20,再经witting 反应、异构化得到化合物21，在氢化锂铝和琼斯试剂作用下生成化合物11，再在乙醇中经 库缇斯重排得到重要中间体22,最后水解得到目标产物。该路线虽然避免了路线1中的剧 毒物氰化钠及路线2中臭氧，但在制备中间体24过程中需要用到制备色谱分离，对大规模 生产设备要求较高，且生产成本昂贵，同时该路线在化合物26的制备时用到了极易爆的叠 氮化物，给大规模的生产带来严重的安全隐患，因此该路线不适合工业化生产。
[0020] 路线4是以化合物16为起始原料在三苯基膦、四甲基胍、醋酸铅作用下和2-亚甲 基-1，3-丙二醇二醋酸酯反应生成化合物26,经Witting反应得到混旋体化合物27,在偶 氮二异丁腈催化下通过苯硫醇拆分得到E式化合物28,经20%氢氧化钠水溶液水解得到重 要中间体29,在分别通过库缇斯重排、酰胺水解、双键重排得到目标产物。该路线只提及顺 反异构体的拆分而未提及手心中心的拆分，因此该路线将导致无法得到合格的单纯光学结 构目标产物。同时和路线3-样，在化合物31的制备时用到了极易爆炸的叠氮化物，对操 作要求较高，同时给生产带来了极大的安全隐患。不适合大规模工业化生产。
[0021] 路线5是以1，4-环己二酮单缩酮同丙炔酸甲酯和氨气在甲醇溶液中高压高温缩 合反应得到中间体2-羟基-6-乙二醇缩酮基-5, 6, 7, 8-四氢喹啉，再经过烷基化，脱保护， 酯化，手性关环等反应得到光学纯手性石杉碱甲，本路线所用到丙炔酸甲酯价格较贵，国内 生产厂家少，且该步反应需要用到氨气给投料带来一定不便，同时需要用到高温高压反应， 对设备要求较高且具有一定的危险性，另外手性催化剂SL-T002-01只有国外一家试剂公 司卖，价格昂贵，难以大规模提供。因此，无法进行大规模生产。
【发明内容】
[0022] 本发明要解决的技术问题是提供一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲 ((-)-Huperzine A)的合成方法，即一种新的单纯光学结构的石杉碱甲的合成方法，本发明 的方法简化了操作条件和过程，且具有提高收率、降低成本等优点。
[0023] 为解决上述技术问题，本发明的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方 法，其路线如下所示：
[0024]
[0025] 对于上述可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法，包括步骤：
[0026] (1)化合物2的制备
[0027] 以1，4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，在四氢吡咯/冰醋酸催化体系中生成烯 胺，再与丙烯腈烷基化反应制得。
[0028] 具体可如下：
[0029] 1，4-环己二酮单乙二醇缩酮、四氢吡咯和冰醋酸反应后，加入丙烯腈再进行反应， 得到化合物2 (2-氰乙基-1，4-环己二酮-4-单乙二醇缩酮）；
[0031] 其中，所述1，4-环己二酮单乙二醇缩酮、四氢吡咯、冰醋酸和丙烯腈的用量比为 200 ~1000g :90 ~460g :500 ~5000mL :80 ~400g ;
[0032] 优选地，1，4-环己二酮单乙二醇缩酮、四氢吡咯和冰醋酸回流反应3~20h，滴加 丙烯腈再回流反应10~30h ;
[0033] 另外，步骤（1)中，可以TLC(薄层层析）检测反应完毕后，减压回收冰醋酸，所得 油状物用非水溶性有机溶剂溶解，水洗，盐洗（如饱和食盐水洗涤），干澡，抽滤，浓缩得产 品。其中，非水溶性有机溶剂包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚等中的一种或多种。
[0034] (2)化合物3的制备
[0035] 以化合物2为原料，在惰性气体保护下，经由硅胶负载硫酸催化剂进行催化关环 反应，得到化合物3。
[0036] 具体可如下：
[0037] 在惰性气体（包括：氮气）下，化合物2与硅胶负载硫酸催化剂反应，得到化合物 3 (2-羟-6-乙二醇缩酮基-5, 6, 7, 8-四氢喹啉）；
[0039] 其中，硅胶负载硫酸催化剂可通过常规的制备方法（如参考文献：李建伟等.硅胶 负载硫酸催化酯化反应研究.应用化工.2005, 34卷第6期，364-365)制得；
[0040] 化合物2与硅胶负载硫酸催化剂的重量比优选为100~500 :5~40 ;
[0041] 反应的条件优选为100~200°C反应10~40h ;
[0042] 另外，步骤（2)中，可以TLC(薄层层析）检测反应完毕后，加入乙二醇二甲醚加 热至回流，产品全溶，抽滤硅胶负载硫酸催化剂，滤液浓缩（以去溶剂），冷冻析晶，抽滤，干 燥，得产品。
[0043] (3)化合物4的制备
[0044] 在水和非水溶性有机溶剂的混和体系中，以无机碱作为缚酸剂，并在相转移催化 剂和水溶性银盐下，化合物3与甲基化试剂反应，得到化合物4 ;
[0045] 具体可如下：
[0046] 在水和非水溶性有机溶剂的混和体系、无机碱、相转移催化剂和水溶性银盐中，化 合物3与甲基化试剂反应，得到化合物4(2-甲氧基-6-乙二醇缩酮基-5, 6, 7, 8-四氢喹 啉）；
[0048] 其中，非水溶性有机溶剂包括：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等中的一种或多种， 优选甲基叔丁基醚；
[0049] 水和非水溶性有机溶剂的混和体积比优选为1 :2~1 :5,更优选1 :2。
[0050] 无机碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等中的一种或多种；优选 氢氧化钠；
[0051] 相转移催化剂包括：TBAB(四丁基溴化按）、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化 铵、苄基三丁基氯化铵、四丙基氯化铵等中的一种或多种；
[0052] 水溶性银盐包括：碳酸银、醋酸银等中的一种或其混合物；优选碳酸银；
[0053] 甲基化试剂包括：碘甲烷、溴甲烷等中的一种或其混合物；优选碘甲烷。
[0054] 无机碱、相转移催化剂、化合物3、水溶性银盐和甲基化试剂的摩尔比优选为1~ 1.5:0. 2 ~0. 5:1:0. 5 ~1。
[0055] 如化合物3、相转移催化剂、甲基叔丁基醚、氢氧化钠水溶液（0. 5~2mol/L)、碳酸 银和碘甲烷的用量比优选为50~300g :0· 5~10g :500~3000mL :200~1500mL :70~ 400g : 100 ~600g ;
[0056] 反应的条件优选为20~35°C反应5~20h ;
[0057]