专利名称：一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用于合成石杉 碱甲的用途。
背景技术：
(-)_石杉碱甲，英文名(-)-Huperzine A,简称HupA,为1986年，上海药物研究所的刘嘉森等人从石杉科植物千层塔(Huperzia serrata(Thunb. )Trev.)中分得的Lycopodium类倍半職生物碱,具有很强的抑制胆碱酯酶活性。研究表明，HupA是一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，具有选择性高、毒性低和药效时间长等特点，是目前为止国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物((a) Curr. Med. Chem. 2000，7，355; (b)Pure AppI.Chem. 2007, 79，469.)。
,,MeMe
nu Boc杉喊丨 I 丨(HuperzineA)1
1-1石杉碱甲(Huperzine A)与合成前体(I)HupA存在于多个植物科中，如Huperziaceae科,Lycopodiaceae科，以及Selaginella科，但是含量都很低，最高约0.05%。在中国进行的一项从1995年持续到2001年的调查表明，在Huperziaceae科Huperzia属的十多种植物中，其中三种植物herteriana, ovatifolia,和serrata中HupA含量相对较高。例如在HupA最初来源草本植物Huperzia serrata中，根据采收季节和生长地区的不同HupA的含量亦有不同，最低为46ug/g干重，最高为133ug/g干重。而在Huperziaceae科Phlegmariurus属的11种植物中HupA的含量普遍更高，最低为242ug/g干重，最高达560ug/g干重。((a) Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 752. (b) J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 1393. (c)J. Ethnopharmaco1. 2006, 104, 54.)HupA所拥有的重要的生理活性及其在植物来源中的低水平含量，吸引了多个小组致力于HupA的全合成研究。最早实现HupA全合成的是上海药物研究所的稽汝运教授(Qian, L. G. ; Ji, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2089.)和乔治敦大学的 AlanP. Kozikowski 教授(当时为普渡大学教授)(J. Am. Chem. Soc. 1989，111，4116.)，他们采用了几乎相同的合成路线。合成中的关键步包括用beta-ketoester与2_甲基丙烯醒的反应构建桥环骨架，以及用Curtius重排引入氨基。1993年Kozikowski教授的小组改进了该合成(J. Org. Chem. 1993，58，7660.),利用钯催化的烯丙基化反应实现了桥环骨架的构建，下式1-2。这两条路线成了后来绝大多数路线进一步改进的基础。
尽管有了以上路线，我们希望发展一条创新的、具有完全自主知识产权的、高效合成路线。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种合成光学纯的(-)_石杉碱甲的新中间体(I);本发明要解决的问题是提供一种上述中间体(I)的合成方法；本发明要解决的另外一个问题是提供一种由新合成中间体(I)的用途，用于合成石杉碱甲的方法和路线。本发明的石杉碱甲的中间体具有如下的结构式I :
Me
/M^=srslV-OMe HO Boc I
，
其中Boc表示叔丁氧羰基。本发明的合成方法可以用如下典型的反应式表示
MeMeMe
/^C>0Me 丄Et、、表>屬丄~ ^^C>0Me
° NHBocHO ^Boc3
2 1
c
Me
/^rVo
乂
石杉碱甲(HuperzineA)
1-3本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下a.这步涉及将化合物2中的羰基与乙基金属试剂发生加成反应生成三级羟基化合物I。所用金属试剂可以为乙基格氏试剂、乙基锂或二乙基锌，推荐用乙基格氏试剂；反应有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚或甲苯，推荐四氢呋喃；反应温度可为-78度到60度，推荐-78 -40度；反应时间0. 5 5小时，推荐I小时。b.这步反应为在有机溶剂中进行三级羟基脱水反应。采用酸可为三氟甲磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸，推荐三氟甲磺酸；酸的当量可为化合物I的0. 5-20当量，推荐10当量；有机溶剂可为苯，甲苯，水，叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇，推荐甲苯；反应温度为室温到溶剂回流温度，推荐回流温度；推荐反应可采用除水剂三乙胺或分水回流的除水装置；反应时间为0.5 48小时，推荐6 10小时。c.在有机溶剂中脱除化合物3保护基，反应0.5 48小时得到石杉碱甲。采用脱除保护基的试剂可为TMSI，或者硫醇钠盐RSNa，或者RSH加NaH，或三溴化硼；所述的R为Cl C6的烃基，如Me, Et, Pr，i-Pr, Bu, i_Bu或Ph。所述的化合物3与的摩尔比为I :1 10 ;所述的采用TMSI时，推荐氯仿做溶剂，采用RSNa时或者RSH加NaH时，推荐二甲基甲酰胺作溶剂。反应温度为室温到溶剂回流，推荐比回流稍低5度的温度；所述的TMSI表示三甲基碘硅烷。本发明的中间体不仅合成方法简便，而且可以用(-)_石杉碱甲的合成。是一条高 效合成(-)_石杉碱甲的路线。
具体实施例方式实施例I化合物(I)的制备反应瓶中加入lml THF 和 1.0M EtMgBr I. 53ml，降温至-65° C。底物(105mg，
0.305mmol)溶于lml THF,于Ih内加入体系中。加完后于-65° C搅拌IOmin,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。二氯甲烷萃取三遍，硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分出产物41mg，回收原料58mg，产率37% (扣除回收原料后产率为82%)。[a ]D26-14. 5(c=l. 4, CHCl3) ; 13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 161. 9, 156. 9, 154. 0, 134.
1,133. 6，130. 4，127. 6，107. 7，80. 5，75. 8，62. I, 53. 4，39. 7，37. 2，33. 6，28. 4，26. 3，22. 8，7.4;IR(薄膜，thin film) :3285, 2976, 2936, 1683，1597，1529，1476，1425，1365，1309，1285，1254，1169，1122，1041，987，916，825，667，623cm_1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) :8 7.52 (d, J=8. 6Hz, 1H)，6. 50 (d, J=8. 6Hz, 1H)，5. 49 (s, I
H)，4. 95 (s, 1H)，4. 27 (br, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 11 (dd, J1=Il 1Hz, J2=7. 1Hz, 1H)，2. 73 (m, 2
H)，2. 58 (t, J=7. 0Hz, 1H), I. 84 (d, J=18. 3Hz, 1H)，I. 66 (m, 1H)，I. 63 (s, 3H)，I. 48 (s, 9H)，I.39 (m, 1H)，I. 04 (d, J=7. 4Hz, 3H);LRMS (ESI) : 397 (M+Na) +;HRMS(ESI):计算值(calcd for) C19H25BrN2NaO4(M+Na)+ :397. 2098,实测值(found) :397. 2115。实施例2化合物(3 )的制备底物(Ilmg)溶于2ml 甲苯，加入三氟甲磺酸(0.67M in CH2Cl2,0.6ml)，140° C 分水回流8h，降到室温后加入三乙胺淬灭，然后加入饱和碳酸钠溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸钠干燥。1H NMR (400MHz, CDCl3) : 6 7. 96 (d, J=8. 6Hz, 1H)，6. 56 (d, J=8. 6Hz, 1H)，5. 50 (q, J=6. 7Hz, 1H)，5. 45 (d, J=4. 3Hz, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 66 (m, 1H)，2. 99 (dd, J1=Ie. 8Hz, J2=5. 2Hz, 1H)，2. 85 (dd, J1=I . 1Hz, J2=L 2Hz, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 19 (m, 1H)，I. 73 (d, J=6. 7Hz, 3H)，
I.52 (s, 3H);LRMS (ESI) : 257. I (M+H)+。实施例3石杉碱甲的制备将上述粗产物溶于Iml氯仿，加入TMSI (29ul)，65° C搅拌5h，降到室温后加入三乙胺淬灭，然后加入饱和碳酸钠溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂后，柱层析(乙酸乙酯/甲醇=10:1)分出产物7mg，产率72%。[ a ]d23-150 . 0 (c=0. 14，CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3) : 8 7. 89 (d, J=9. 4Hz, 1H)，6. 42 (d, J=9. 4Hz, 1H)，5. 49 (q, J=6. 8Hz, 1H), 5. 41 (d, J=4. 8Hz, 1H), 3. 61 (m, 1H)，2. 89 (dd, J1=Ie. 9Hz, J2=5. 1Hz, 1H)，2. 72 (dd, J1=Ie. 9Hz, J2=L 3Hz, 1H)，2. 13 (m, 2H)，I. 68 (d, J=6. 8Hz, 3H)，I. 55 (s, 3H);13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 165. 2，142. 9，142. 5，140. 3，134. 2，124. 3，122. 8，117.2，111. 3，54. 3，49. 2，35. 4，32. 9，22. 6，12. 3;IR(thin film) :2927, 1656，1614，1554，1459，1378，1305，1120，932，834，754，662，520cm_1;LRMS (ESI) : 243 (M+H) +;HRMS (ESI) : calcd for C15H19N2O (M+H)+ : 243. 1492，found:243. 1483。
权利要求
1.一种合成石杉碱甲的中间体，其特征是所述的中间体具有如下的结构式I:
2.一种合成如权利要求I所述的中间体的方法，其特征是所述的中间体通过如下步骤获得 在有机溶剂中和-78度到溶剂回流温度下，化合物2用金属试剂发生加成反应0. 5 5小时得到化合物I ;所述的金属试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、乙基锂或二乙基锌；所述的化合物2与金属试剂的摩尔比为I :1 10 ; 所述的化合物2具有如下的结构式和绝对构型其中Boc如权利
3.如权利要求2所述的方法，其特征是有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯。
4.一种如权利要求I所述的中间体I的用途，其特征是用于(-)_石杉碱甲的合成。
5.如权利要求4所述的中间体I的用途，其特征是通过如下步骤实现 在有机溶剂中、存在或不存在除水剂和室温到溶剂回流温度下，化合物I先在酸催化下发生脱水反应0. 5 48小时生成化合物3 ;所述的酸的当量为中间体I的0. 5-20当量；所述的有机溶剂为苯，甲苯，水，叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇；所述的酸为三氟甲磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸；所述的除水剂为三乙胺或除水装置； 化合物3在有机溶剂中进行脱甲基化试剂反应0. 5 48小时得到石杉碱甲；采用试剂可为TMSI，硫醇钠盐RSNa，RSH加NaH，或三溴化硼；所述的化合物3与试剂的摩尔比为I :I 10 ;所述的R为CrC6的烃基；所述的有机溶剂是氯仿或二甲基甲酰胺；所述的TMSI为二甲基鹏娃焼； 所述的化合物3具有如下的结构式和绝对构型
6.如权利要求5所述的中间体I的用途，其特征是所述的脱水反应在分水回流的除水装置中进行。
全文摘要
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用途。该中间体具有如下的结构式1可以用于不对称合成(-)-石杉碱甲。
文档编号C07D221/00GK102675204SQ201210153549
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月15日 优先权日2012年5月15日
发明者丁瑞, 孙炳峰, 林国强 申请人:中国科学院上海有机化学研究所