专利名称：淋巴结成像用荧光探针的制作方法
技术领域：
本申请要求基于日本专利申请2010-124252 (2010年5月31日申请)的优先权，其内容作为参照被引入本说明书中。本发明涉及生物体组织的近红外线荧光成像。
背景技术：
所谓警戒淋巴结(sentinel lymph node),是直接接受来自肿瘤的原发病灶的淋巴流的淋巴结，一般认为此处发生最初的淋巴结转移。在早期癌的切除手术中，警戒淋巴结导航手术(navigation surgery)正被广泛采用,所述警戒淋巴结导航手术是使用色素或者放射性胶体等鉴定警戒淋巴结，在手术中将其摘除，检查是否转移，基于其结果确定切除范围。使用该方法时，在未转移至警戒淋巴结的情况下，能够避免不必要的淋巴切除，降低患者的负担，进而可以保持良好的生活品质(Q0L :quality of life)。为了鉴定警戒淋巴结，使用下述方法，S卩，将色素或放射性胶体等给与至肿瘤周边，用肉眼或放射线检测器对其进行监控。现有的生物体成像色素中，专利蓝、异硫蓝、及11引哚菁绿(indocyanine green)作为能够对作为肿瘤的转移路径最重要的警戒淋巴结进行染色的蓝色 绿色色素在临床上被使用(草野满夫编著，Overview of ICG FluorescentNavigation Surgery, Intermedica, 2008)。但是，虽然使用了专利蓝、异硫蓝、或卩引哚菁绿等色素的成像法简便，却无法克服下述问题由于粒径小，所以将其给与生物体时在比较短的时间内扩散，因此难以鉴定真正的目标脏器 器官；以及由于是蓝 绿色系的色素所以难以判断被染色了的淋巴管与静脉血管。另外，含有99mTc_S纳米粒等放射性同位素的微粒分散液能够用于淋巴流及警戒淋巴结的成像(Heiko Schoder et al, Cancer Metastasis Rev (2006) 25 :185-201)。但是，存在下述问题示踪物 的给与部位与检测部位(淋巴结等)接近时检测精度显著降低(shine though现象)；以及需要放射线管理区域和具有资格的操作者。另一方面，将包埋荧光量子点的粒径100nm-200nm的脂质体导入到淋巴流时，在淋巴结积聚(Maoquan Chu et al, J Nanopart Res, DOI 10. 1007/s 11051-009-9593-2)。由于荧光量子点在生物体内的利用中针对安全性及毒性的评价实验不充分，并且难以应对对应于各种目标脏器 器官的各种粒径，因此使用了其的生物体成像没有达到能够普遍应用于临床上的阶段。作为警戒淋巴结检测用的荧光探针有用的近红外线荧光色素，已知下述式所示的吲哚菁绿(ICG)
权利要求
1.一种用于警戒淋巴结造影的近红外线荧光成像用的荧光探针，由含有具有己三烯基本骨架结构的荧光色素的脂质体形成。
2.如权利要求1所述的用于警戒淋巴结造影的近红外线荧光成像用的荧光探针，其中，具有己三烯基本骨架结构的荧光染料为下述化学式(I)表示的化合物或化学式(II)表示的化合物，
3.如权利要求1所述的用于警戒淋巴结造影的近红外线荧光成像用的荧光探针，其中，具有己三烯基本骨架结构的荧光色素为下述化学式(III)表示的化合物、化学式(IV)表示的化合物、化学式(V)表示的化合物、化学式(VI)表示的化合物、或化学式(VII)表示的化合物，
4.如权利要求1 3中任一项所述的用于警戒淋巴结造影的近红外线荧光成像用的荧光探针，其中，脂质体的粒径为100 300nm。
5.如权利要求1 3中任一项所述的用于警戒淋巴结造影的近红外线荧光成像用的荧光探针，其中，脂质体的粒径为150 250nm。
6.一种近红外线荧光成像剂，其特征在于，含有下述化学式(I)表示的化合物或化学式(II)表示的化合物或其盐，
7.—种近红外线荧光成像剂，其特征在于，含有下述化学式(III)表示的化合物、化学式(IV)表示的化合物、化学式(V)表示的化合物、化学式(VI)表示的化合物、或化学式(VII)表示的化合物，
8.一种鉴定警戒淋巴结的方法，通过检测由权利要求1 5中任一项所述的荧光探针发生的荧光来鉴定警戒淋巴结。
9.化学式(I)表示的化合物，
10.化学式(II)表示的化合物，
11.化学式(IV)表示的化合物，
12.化学式(V)表示的化合物，
13.化学式(VI)表示的化合物，
14.化学式(VII)表示的化合物，
15.一种脂质体,含有权利要求9 14中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明公开了一种含有靛青类荧光色素和脂质体的近红外线荧光成像剂。由于本发明的近红外线荧光成像剂的荧光强度高、在警戒淋巴结中的滞留时间长，所以在警戒淋巴结导航手术中的警戒淋巴结的检测中有用。并且，本发明还公开了特别适合用于本发明的近红外线荧光成像剂的吲哚菁绿衍生物。
文档编号A61K49/00GK103038629SQ201180037120
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者林秀树, 藤浪真纪, 丰田太郎, 田村裕, 青木阳, 村木裕, 尾上和贵 申请人:国立大学法人千叶大学