口服给与用吸附剂及其制备方法以及使用其的药物的制作方法

专利名称：口服给与用吸附剂及其制备方法以及使用其的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服给与用吸附剂及其制备方法以及使用其的药物，特别是涉及含有使用球状糠醇树脂粒子得到的球状活性碳粒子的口服给与用吸附剂、其有利的制备方法、和使用其得到的口服剂。
背景技术：
一直以来，为了吸附尿毒素、预防肾功能不全的发展等，口服给与用吸附剂逐渐被肾病患者等口服，但其还使用浙青原料进行制备。但是，上述目前来自浙青的口服给与用吸附剂中存在消化酶等与尿毒素一同也发生吸附的问题，因此，近年来开发了下述技术，即，将酚醛树脂之类的热固性树脂及离子交换树脂作为原料，制备选择性地吸附β -氨基异丁酸等小分子尺寸的尿毒素的口服给与用吸附剂(专利文献I 5)，上述吸附剂也已有市售。 然而，对于这些现有的口服给与用吸附剂来说，在对尿毒素的主要成分的吸附特性方面尚不充分，特别是关于对最常用的与尿毒症有关的标记物即羟基吲哚硫酸(indoxylsulfuric acid)的吸附特性尚不清楚。另外，“第4次普通药品品质信息研究会资料4-1-2”(非专利文献I)中阐明了市售的来自热固性树脂(酚醛树脂)的口服给与用吸附剂在羟基吲哚硫酸吸附性能方面差，指出了存在必须改善上述情况的问题。另外，上述专利文献I 5中公开的口服给与用吸附剂均是使用化石资源作为原料进行制备得到的，因此，也无法充分地满足近年来削减二氧化碳排出量的要求。专利文献1:日本特开昭56-73542号公报专利文献2 日本特开2004-244414号公报专利文献3 日本特开2006-15334号公报专利文献4 日本专利第3672200号公报专利文献5 日本专利第3835698号公报非专利文献1:夕二才、'J ”々医薬品品質情報検討会資料4-1-2 (球形吸着炭製剤O品質等C係石報告書)(普通药品品质信息研究会资料4-1-2 (与球形吸附碳制剂的品质等有关的报告书))

发明内容
此处，本发明是如上所述鉴于现有口服给与用吸附剂中内在的问题而得到的，其解决课题在于提供一种口服给与用吸附剂、和能够容易且有利地制备该口服给与用吸附剂的方法，所述口服给与用吸附剂对尿毒素中的化学式中具有吲哚骨架的化合物、即羟基吲哚硫酸、11引哚基乙酸(indoleacetic acid)及Π引哚的吸附性能高,另外,本发明还提供球状的口服给与用吸附剂、其制备方法、和使用其的口服剂，所述球状的口服给与用吸附剂通过能够使用来自生物质的原料，还能够满足削减二氧化碳排出量的要求。另外，本发明人为了克服上述课题进行了潜心研究，结果发现，由糠醇树脂球状粒子形成的球状活性碳粒子对羟基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能优异，所述糠醇树脂球状粒子为热固性树脂，是以由玉米芯等制备的糠醇作为原料，使其利用自缩合反应进行树脂化、进而使其固化得到的，并且以上述发现作为基础进一步深入研究，从而完成了本发明。S卩，本发明的主旨在于提供一种口服给与用吸附剂，其特征在于，所述口服给与用吸附剂含有球状活性碳粒子，所述球状活性碳粒子是将球状糠醇树脂粒子进行碳化、活化而形成的，所述球状糠醇树脂粒子是通过基于糠醇的自缩合反应的树脂化和固化得到的。需要说明的是，根据所述本发明的口服给与用吸附剂的优选方案之一，本发明的口服给与用吸附剂的平均粒径为150 μ m以上1000 μ m以下，且利用BET法求出的比表面积为 1000 1800m2/g。另外，根据本发明，为了容易且有利地制备上述口服给与用吸附剂，本发明的主旨还在于提供一种口服给与用吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备包括下述步骤(a) (C)，步骤(a):准备球状糠醇树脂粒子，所述球状糠醇树脂粒子是使糠醇进行自缩合 反应，进而进行固化而得到的；步骤(b):将上述球状糠醇树脂粒子在400 900°C的温度下进行碳化，得到球状碳粒子；和步骤(c):将该得到的球状碳粒子在700 1000°C的温度下进行活化，形成球状活性碳粒子。另外，对于上述本发明的制备方法来说，有利的是上述步骤(a)中准备的球状糠醇树脂粒子是使糠醇在酸催化剂及保护胶体的存在下进行反应而制备得到的。进而，在如上所述的口服给与用吸附剂的制备方法中，优选上述保护胶体为水溶性高分子化合物，具体而言，优选使用阿拉伯胶。另外，酸催化剂的PKa值小于1. 5。而且，作为酸催化剂，具体而言，优选使用烷基苯磺酸。需要说明的是，有利的是，优选上述糠醇的反应以水作为反应介质进行，上述反应在50°C以上的温度下进行。进而，有利的是，对上述活化得到的球状活性碳粒子进行氧化处理及/或还原处理，将上述球状活性碳粒子的表面进行改性。另外，对于以本发明的口服给与用吸附剂作为有效成分的口服剂来说，将上述口服给与用吸附剂用于消化器官内的毒素吸附，特别是将上述口服给与用吸附剂有利地用作肾病的治疗或预防剂。需要说明的是，因此，作为肾病，将慢性肾功能不全、急性肾功能不全、慢性肾炎综合症、急性肾炎综合症、急速进行性肾炎综合症、肾病综合症、再发性·持续性血尿、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、尿细管 间质性肾炎、糖尿病性肾症、肾硬化症、肾血管性高血压症、或继发性丝球体肾炎作为对象。因此，根据上述本发明，通过利用由球状糠醇树脂粒子得到的球状活性碳粒子的构成，可以有利地提供羟基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能得到显著提高的口服给与用吸附剂，另外，根据本发明，可以容易且有利地制备具有上述优异特性的口服给与用吸附剂。需要说明的是，对于上述本发明的口服给与用吸附剂，可以通过使用来自生物质的原料即糠醇进行制备，因此可以充分地满足近年来削减二氧化碳排出量的要求，在这个方面，可以实现也能够有利于环境保护的口服给与用吸附剂、其制备方法、及口服剂。
具体实施例方式综上，本发明的口服给与用吸附剂含有球状活性碳粒子，所述球状活性碳粒子是使用球状糠醇树脂粒子，将其进行碳化及活化而形成的，所述球状糠醇树脂粒子是通过基于糠醇的自缩合反应的树脂化和固化得到的，优选所述口服给与用吸附剂的平均粒径为150μπι以上ΙΟΟΟμπι以下，另外，所述口服给与用吸附剂利用BET法求出的比表面积(BET比表面积)为1000 1800m2/g。通过配制成具有上述平均粒径和BET比表面积的口服给与用吸附剂，可以进一步提高毒性物质的吸附性。而且，为了制备上述本发明的口服 给与用吸附剂，首先为了得到作为本发明的口服给与用吸附剂的原料的球状糠醇树脂粒子，以水作为反应介质，在酸催化剂及保护胶体的存在下，使糠醇进行自缩合反应，使其进行树脂化，进而加热使其固化。进而，之后将含有该形成的树脂粒子的反应生成液进行过滤、清洗，由此，获得平均粒径通常为150μπι 1000 μ m左右的微细的球状粒子。需要说明的是，此处作为得到上述树脂粒子的糠醇，为了有利地实现削减二氧化碳排出量、有利于环境保全，优选使用以玉米芯等作为原料得到的、来自生物质的原料。另外，此处，上述存在于糠醇的反应体系中的保护胶体是为了以微细球状粒子的形态得到所生成的糠醇树脂而添加的物质，作为其种类，没有特别限定，可以使用现有公知的各种保护胶体。此处，作为更有利地实现本发明的目的的保护胶体，可以举出阿拉伯胶、茄替胶(gum ghatti)、羟烷基瓜耳胶、部分水解聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等水溶性高分子化合物，其中，能够特别优选使用阿拉伯胶。需要说明的是，上述保护胶体可以单独使用，或者组合2种以上进行使用。另外，也可以与上述保护胶体一起并用适当的表面活性剂。并且，上述保护胶体的使用量可以根据所使用的保护胶体的种类等适当地确定，但通常使用相对于糠醇为O.1 10质量％左右比例的量，优选使用O. 5 5质量％左右比例的量，更优选使用I 3质量％左右比例的量的。在本发明中，与上述保护胶体一起、用于糠醇的自缩合反应(树脂化)及固化的催化剂，可以使用合适的酸催化剂、优选PKa值小于1. 5的酸催化剂，由此能够有效地实现生成的糠醇树脂的微细化，能够有效地形成平均粒径为150 μ m 1000 μ m左右的球状微粒。需要说明的是，如果所述酸催化剂的PKa值变高，则导致糠醇的自缩合反应(树脂化)及固化无法充分进行、或者生成的树脂粒子难以效率良好地进行微细化等问题。此处，作为上述酸催化剂，具体可以举出盐酸、硫酸、硝酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯酚磺酸、癸基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十四烷基苯磺酸、十六烷基苯磺酸、十八烷基苯磺酸等，上述酸催化剂可以单独使用或组合使用，其中，有利的是，可以优选使用烷基苯磺酸，特别优选使用具有碳原子数为10以上的烷基的烷基苯磺酸，更期望的是，从经济性及获得的容易性、以及催化剂功能等观点考虑，特别推荐使用十二烷基苯磺酸。需要说明的是，对于上述酸催化剂来说，根据糠醇的反应条件、以及保护胶体的种类等适当确定酸催化剂的使用量，但是通常相对于糠醇使用O.1 10质量％左右比例的酸催化剂，优选使用O. 5 7质量％左右比例的酸催化剂，更优选使用I 5质量％左右比例的酸催化剂。这是由于所述酸催化剂的使用量减少时，很有可能难以充分实现本发明的目的，另外，其使用量增多时，导致反应中途产生大量的泡难以搅拌均匀、无法得到微小粒子等问题。
另外，对于为了使糠醇进行自缩合反应(树脂化)、进而进行固化反应而使用的、作为反应介质的水的量来说，也可以对应于反应条件等适当地选定，但是通常相对于投入的糠醇量，期望使用O. 5质量倍 25质量倍左右比例的水，优选使用I质量倍 20质量倍左右比例的水，更优选使用5质量倍 15质量倍左右比例的水。需要说明的是，这是由于所述水的使用量相对于投入的糠醇小于O. 5质量倍时，导致反应产物成为块状等问题，另外，大于25质量倍时，导致反应时间过长、不经济等问题。另外，作为按照本发明进行糠醇的自缩合反应(树脂化)及固化(交联)反应时所采用的反应温度，从反应效率的观点考虑，通常，选择50°C以上的温度，优选在70°C以上的温度、较优选在80°C以上的温度下进行反应，实现生成的树脂的微粒化。需要说明的是，所述自缩合反应(树脂化)和固化(交联)反应也可以分别在不同的步骤中实施，在本发明中，有利的是，在自缩合反应之后，连续地进行固化反应，另外，上述2个反应步骤可以在同一温度下进行，除此之外，也可以有利地采用下述方法，即，在比自缩合反应(树脂化)中 采用的温度高的温度下，进行固化(交联)反应。进而，反应时间可以一边考虑到上述反应温度及反应体系的含水量、产物的缩合状况及固化状况等，一边适当地确定，作为上述2个 反应所必须的总反应时间，通常采用I 50小时左右。对于本发明中使用的球状糠醇树脂粒子来说，如上所述，使糠醇反应生成树脂粒子，将含有所述树脂粒子的反应生成液进行过滤、清洗，由此可以得到其平均粒径通常为150 μ m以上1000 μ m以下左右的球状树脂粒子。另外，对于如上所述获得的、球状糠醇树脂粒子来说，可以按照常规方法，使用回转炉等装置，在氮、氦、氩等非氧化性气氛下进行碳化，有利的是在400 900°C的温度下进行烧成、碳化。需要说明的是，其原因在于，上述碳化温度变得过低时，难以进行树脂粒子的有效碳化，另外，上述碳化温度变得过高时，碳化过度进行，导致球状形状的劣化和物性降低等问题。而且，通过对上述所得球状碳粒子施加适当的活化处理，能够形成作为目标的球状活性碳粒子，其可以作为本发明的口服给与用吸附剂使用。需要说明的是，上述球状碳粒子的活化处理能够按照常用方法实施，例如，通过在蒸汽或二氧化碳气体等具有与碳反应的反应性的气流中，于700°C 1000°C的温度下进行活化处理，由此能够有利地形成作为目标的活性碳粒子。需要说明的是，上述活化步骤可以在上述碳化步骤之后连续地进行，除此之外，也可以作为另一个步骤独立地进行。另外，为了在上述活化步骤之后对所得球状活性碳粒子进行其表面的官能团的调节和选择吸附性的调节等，还可以单独、或将其组合地实施氧化处理和还原处理。此时，氧化处理通常通过在氧化性气氛中、于400 550°C的温度下使其氧化来实施，另外，还原处理可以通过例如在氮气这样惰性气体气氛中、于700 900°C的温度下进行处理来实施。对于利用上述氧化处理和还原处理进行了表面改性的球状活性碳粒子来说，在其表面均衡性良好地附加了酸性点和碱性点，进行口服给与，可以有利地提高肠管内的有毒物质的吸附特性。另外，含有上述球状活性碳粒子的口服给与用吸附剂根据其给与目的对肾病患者等进行口服给与，作为其给与方式，可以采用散剂、颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、混悬剂、棒剂(sticks)、分封包装体、乳剂、凝胶剂(jellies)等与现有方式同样的方式。需要说明的是，制成胶囊剂的情况下，除了现有的明胶之外，还可以根据需要使用肠溶性胶囊，另外，作为片剂使用的情况下，必须在体内分解为原来的微小粒体，进而，也可以以与其他药物和电解质调节剂等配合形成的复合剂的形式进行使用。由于如上所述得到的本发明的口服给与用吸附剂由将球状糠醇树脂粒子作为原料得到的球状活性碳粒子构成，所以发挥下述特征，即，对以作为尿毒症相关标记物重要的羟基吲哚硫酸为代表的、吲哚基乙酸及吲哚这样的毒性物质的吸附性能高，其原因尚未确定。但是，根据本发明人的推测，认为由于本发明中作为原料的糠醇树脂为具有由碳、氢和氧原子构成的五元环的树脂，不是如现有酚醛树脂那样，将以由碳、氢和氧原子构成的六元环(苯环)作为主体的树脂用作原料，因此，进行烧成时生成的碳结构与现有结构不同，该口服给与用吸附剂发挥比现有口服给与用吸附剂优异的作用·效果。
如上所述，本发明的口服给与用吸附剂用作医药用，特别是能够优选作为肾病的治疗及预防用口服剂使用。即，患有肾病时，由于肾脏的功能降低，所以无法充分地将羟基吲哚硫酸、吲哚基乙酸、及吲哚等体内的有害物质从尿排泄到体外，引起尿毒症，但此时通过给与将本发明的口服给与用吸附剂作为有效成分使用的口服剂，在肠内使有害物质吸附，与粪便一同排泄，由此可以有效地抑制有害物质吸收到体内。由此，由于改善了尿毒症，所以可以有利地将本发明的口服给与用吸附剂作为用于肾病的治疗及预防的口服剂使用。需要说明的是，对于本发明的口服给与用吸附剂，如果在肾病以外的疾病中也可以在消化器官内吸附毒素，抑制或消除症状，则即使在任何用途中使用也没有任何影响。需要说明的是，作为上述肾病，可以举出慢性肾功能不全、急性肾功能不全、慢性肾炎综合症、急性肾炎综合症、急速进行性肾炎综合症、肾病综合症、再发性·持续性血尿、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、尿细管·间质性肾炎、糖尿病性肾症、肾硬化症、肾血管性高血压症、或继发性丝球体肾炎等。另外，由肾病引起的疾病及与肾病并发的疾病也可以作为本发明的口服给与用吸附剂用途的对象。其中，优选作为产生尿毒症的症状的肾功能不全的治疗或预防用口服剂使用。但是，所谓肾功能不全，是指由多种原因引起的肾脏的功能(肾功能)降低的状态，通常来说，以尿的形式被排泄的废弃物和水分在血液中蓄积，这种情况发展时，表现为尿毒症等各种症状。另外，将肾功能急剧降低的情况称作急性肾功能不全，将肾功能长期缓慢降低的情况称作慢性肾功能不全。患有慢性肾功能不全时，肾脏的丝球体及尿细管功能逐渐降低，变得无法维持基于肾脏的内部环境。作为上述慢性肾功能不全的初期症状，包括高血压、高血糖等。由长时间的高血压引起肾脏的丝球体高血压持续时，会形成肾脏的细动脉的动脉硬化、即丝球体硬化。进而，丝球体硬化产生蛋白尿，该蛋白尿成为对尿细管的负担，还增加由炎症导致的纤维化，从而肾脏组织逐渐变硬，导致肾硬化症。上述症状发展时，在肾脏中流动的血液的量减少，对废弃物和水分的过滤也产生障碍，形成高血压症状也恶化的恶性循环。另外，还包括下述情况由高血压导致的动脉硬化症、纤维肌性异常形成、大动脉炎综合症等引起肾动脉变窄，肾血管性高血压症发病。高血糖中，长时间持续血糖控制不佳的状态时，由肾脏损伤引起糖尿病性肾症。对于糖尿病性肾症，长期患有糖尿病时，易于发病，逐渐出现蛋白尿，不久变为肾病综合症，产生浮肿，肾脏功能恶化。另外，糖尿病发病时，活性氧抑制胰岛素的产生，改变线粒体，增加血液中的葡萄糖。之后，增加的葡萄糖与蛋白质等反应时，由于活性氧攻击反应部位的组织·脏器，所以发展为肾功能不全·神经障碍等并发症。由上述活性氧的增加导致氧化应激增加，成为肾功能不全、循环系统疾病、脑卒中、动脉硬化等的原因。另外，上述慢性肾功能不全的症状进一步发展时，会产生肾性贫血、代谢性酸中毒、高磷血症、低钙血症、高钾血症等。肾性贫血是如下引起的，即，由肾功能降低导致以具有促进红血球产生并使其成熟的作用的激素的形式分泌的红细胞生成素不形成，造血能力降低。代谢性酸中毒是体内的酸 碱平衡因为碱的丧失或者重碳酸以外的无机酸或有机酸(不挥发性)的增加而导致倾向于酸性的状态。高磷血症是从肾脏排泄出的磷降低形成磷残留在血中的状态，导致闻憐血症时，憐不溶解于血液，与I丐结合，在关节等中引起石灰化。上述石灰化会引起缺血性心脏疾病，存在变为心肌梗塞或心绞痛的危险性。高磷状态持续时，持续促进与骨直接作用的副甲状腺激素的分泌，引起二次性副甲状腺功能亢进症，出现骨的歪斜、骨折、骨痛等并发症。低钙血症为由钙离子从骨或肾脏的再吸收减少、从消化道 的吸收减少、血清钙的螯合化现象等弓I起的血浆中钙离子浓度降低的状态。低钙血症持续时，由副甲状腺的主细胞的过量形成导致产生继发性副甲状腺功能亢进症。高钾血症为血中钾的浓度升高的电解质代谢异常症之一。进而，慢性肾功能不全的症状发展到末期时，会引起消化器官系统、神经系统、循环器官系统的多种尿毒症的症状。消化器官系统中，除口臭、呕吐、胃炎、消化道出血、胃溃疡、胰腺炎等症状之外，对与肾脏具有相互关系的肝脏的影响大，肾脏的功能降低，从而导致无法由肾脏排出的毒素通过血管蓄积在肝脏中，有时还会引起肝疾病。另外，除了由肾病并发的情况之外，有时还会因消化器官内的毒素的影响而变为肝疾病。因此，本发明的口服给与用吸附剂还对肝疾病的治疗和预防有效。神经系统中，包括中枢神经系统、精神系统、末梢神经系统的异常症状，循环器官系统中，包括血压、心膜炎、心肌炎、贫血、尿毒症性肺等症状。除此之外，还会产生内分泌、代谢异常症状、视网膜和角膜症等眼症状、贫血症状、色素沉积、皮肤瘙痒感、皮下出血等皮肤症状等。此处，所谓肾炎是指肾脏的炎症。按照最严重的炎症在哪里进行分类，对肾脏大致进行分类时，肾脏由滤去尿的丝球体组织、其周围的尿细管和间质、肾脏与尿管的连接部的肾盂构成，被分为丝球体肾炎、尿细管 间质性肾炎、及肾盂肾炎。所谓尿细管是微细的管，利用丝球体从血液中除去的体液和废弃物经过尿细管被运输至将尿排出到肾盂的管中。其中，丝球体肾炎包括原发性丝球体肾炎和继发性丝球体肾炎。作为原发性丝球体肾炎，包括急性肾炎综合症、急速进行性肾炎综合症、慢性肾炎综合症、肾病综合症、再发性·持续性血尿的类型。急性肾炎综合症为体现在短时间内发病的血尿、蛋白尿等肾功能不全、和伴随该症状的浮肿或高血压的综合症。慢性肾炎综合症为逐渐发病并进行，或者急性肾炎症慢性化而产生的综合症。而且，慢性肾炎综合症包括微小病变型、巢状(分节性)丝球体肾炎、巢状丝球体硬化症、系膜增生性丝球体肾炎、膜性肾病、膜性增殖性丝球体肾炎、致密沉积物性丝球体肾炎、硬化性丝球体肾炎、IgA肾病等类型。对于急速进行性肾炎综合症，肾功能障碍急速地进行确认到大规模的丝球体半月体形成，如果保持未治疗，从数周到数月发展为末期肾功能不全。大多数再发性 持续性血尿为非活动性的IgA肾症或慢性化的急性肾炎等。肾病综合症为由高度蛋白尿引起低蛋白血症的肾脏疾病群的总称。肾病综合症包括微小病变型疾病、巢状分节性丝球体硬化症、膜性丝球体肾炎、先天性·婴儿肾病综合症、膜性增殖性丝球体肾炎、系膜增生性丝球体肾炎等，肾脏功能降低发展时，产生尿毒症的症状。接着，作为继发性丝球体肾炎，包括狼疮性肾炎、紫斑病性肾炎、伴随肝脏病的肾炎等，伴随各种病症，在丝球体中引起病变。上述伴随肝脏病的肾炎，是指伴随病毒性肝炎或肝硬化等的IgA肾症或膜性肾症等。需要说明的是，作为丝球体肾炎的症状，产生血尿或蛋白尿，但由此产生的无症候性血尿·蛋白尿综合症的症状发展时，有时会变为慢性肾炎。另外，所谓尿细管 间质性肾炎是指尿细管和间质的炎症，尿细管和尿细管间质组织因炎症而受到损伤时，肾脏无法使尿浓缩，代谢性废弃物的排出无法顺利地进行，无法获得钠和钾等电解质排出的均衡性。上述尿细管·间质性肾炎包括急性尿细管·间质性肾炎和慢性尿细管 间质性肾炎。因此，对于急性尿细管间质性肾炎来说，主要是由于药物的副作用引起的，有时还会以急性肾盂肾炎的感染症、胶原病的并发症的形式而引起。对于慢性尿细管间质性肾炎来说，由慢性肾盂肾炎引起的慢性感染症为主要原因。急性、慢性尿细管间质性肾炎均体现肾功能不全的症状。另外，肾炎中有时也会在肾脏内的血管中引起炎症，将上述情况称作血管炎。
进而，所谓肾盂肾炎，是指从肾脏到与尿管连接的肾盂中引起细菌感染症，炎症从肾盂蔓延到肾脏内部，包括慢性肾盂肾炎和急性肾盂肾炎。慢性肾盂肾炎大多数情况下包括尿路结石、前列腺肥大症、尿路畸形等基础疾病。对于急性肾盂肾炎，大多数情况下是大肠菌从膀胱溯尿管到达肾盂而产生的。重复几次上述肾盂肾炎使其慢性化时，则易变成肾功能不全。本发明中，如上所述的肾病和由肾病导致发病的疾病中，通过将以本发明的口服给与用吸附剂作为有效成分的口服剂进行给与，可以吸附肠内的毒素等有害物质，与粪便一起排泄，由此可以有利地除去由肾功能降低引起的从尿中无法排出、且蓄积在体内的有害物质。并且由此，通过抑制由有害物质导致的症状的恶化，可以作为肾病的治疗药使用。另外，可以作为在产生由肾病导致发病的上述症状前对其进行抑制的抑制剂及预防剂使用。另外，本发明的口服给与用吸附剂也可以作为针对以肾病作为主要原因导致并发的疾病的治疗 预防剂使用。作为由肾病导致并发的症状，包括肾性骨营养不良症。尿毒症导致肾功能降低所伴随的高磷血症、肠管中的钙吸收降低、和骨对副甲状腺激素的反应性降低，从而形成低钙血症。由上述低钙血症和副甲状腺激素的抑制作用降低等引起二次性副甲状腺功能亢进症，与代谢性酸中毒一同，导致肾性骨营养不良症。所谓肾性骨营养不良症是指与慢性肾功能不全合并的、全部代谢性骨变化的总称，可以举出骨软化症、骨质疏松症、骨硬化症、纤维性骨炎等。通过给与本发明的口服给与用吸附剂，使肾脏功能恢复，抑制肠内的钙吸收的降低，从而可以抑制骨量的减少，可以作为肾性骨营养不良症的预防 改善剂使用。进而，由肾病导致尿酸的排泄降低，有时会变为高尿酸血症。上述高尿酸血症发展时，尿酸在体内不发生溶解，在关节等中结晶化，引起痛风等障碍，也成为心肌梗塞等缺血性心疾病的原因。因此，通过以本发明的口服给与用吸附剂的口服剂的形式进行给与，改善肾病，由此能够用作高尿酸血症和痛风等的预防·改善剂。需要说明的是，对于以本发明的口服给与用吸附剂作为有效成分的口服剂来说，除了可以用于人之外，还可以用于患有以消化器官内的毒素吸附为必要条件的疾病的狗和猫等动物，对于其给与量，受到给与对象是人还是其他动物、年龄、身高、体重、或病情等的影响，因此，根据情况不同下述范围外的给与量有时也是合适的，但是通常以人为对象的情况下的口服给与量为每I日分3 4次服用I 20g，进而根据症状可以适当增减。实施例以下，利用几个实施例更具体地说明本发明，但应理解为，本发明不根据这些实施例的记载作任何限定性解释。应理解为，本发明中除了以下实施例之外，进而除了上述具体的记载之外，只要不脱离本发明的主旨，基于本领域技术人员的知识，能够进行各种改变、修改、改良等。需要说明的是，以下实施例中，份及百分 率只要没有特别说明，则表示质量基准。另外，以下实施例及比较例中得到的口服给与用吸附剂(试样)的、BET比表面积及体积平均粒径、以及吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能分别按照以下所示的方法进行评价。(I)BET比表面积使用日本BEL株式会社制BELSORP-mini，根据BET法测定各吸附剂试样的比表面积。(2)体积平均粒径使用日机装株式会社制Microtrack粒度分布测定装置MT3200II,测定各吸附剂试样的体积平均粒径(D5tl)。(3)吲哚的吸附试验将30mg吲哚溶解于ρΗ7· 4的300mL磷酸缓冲生理盐水中，配制吲哚水溶液。之后，将O. 02g各吸附剂试样收容于IOOmL带有塞子的锥形瓶中，进而加入50mL上述吲哚水溶液，在暗处，在温度37°C、振荡速度120次/分钟、振幅约3cm的条件下，进行振荡。该振荡结束后，使用O. 45 μ m薄膜过滤器对锥形瓶内的内容物进行过滤。进而，在上述过滤操作中，弃去最先流出的滤液约15mL，收集之后流出的滤液约15mL作为试验溶液。接着，使用上述得到的试验溶液和原先的吲哚水溶液，将上述2种溶液分别用水稀释至4倍后，按照全部有机体碳计算，分别测定总碳浓度和无机体碳浓度。然后，对于上述得到的各溶液，从总碳浓度中减去无机体碳浓度，将所得值乘以4，分别求出上述2种溶液中的有机体碳浓度。之后，根据上述求出的2种溶液的有机体碳浓度，按照下述式(I)，求出吲哚水溶液和试验溶液各自的吲哚量，进而，按照下式(2)，算出吲哚吸附性能(％ )。Π引哚量(mg)=有机体碳浓度(mg/L)X 50 (mL)/1000 (mL) X 117/(12 X 8)…(I)吲哚吸附性能)=[(吲哚水溶液中的吲哚量-试验溶液中的吲哚量)/(吲哚水溶液中的吲哚量)]X100... (2)(4)吲哚基乙酸的吸附试验将30mg 3_吲哚基乙酸溶解于ρΗ7· 4的300mL磷酸缓冲生理盐水中，配制3_吲哚基乙酸水溶液。之后，将O. 05g各吸附剂试样收容于IOOmL带有塞子的锥形瓶中，进而加入50mL上述3-吲哚基乙酸水溶液，在暗处，在温度37°C、振荡速度120次/分钟、振幅约3cm的条件下进行振荡。然后，该振荡结束后，使用O. 45 μ m薄膜过滤器对锥形瓶内的内容物进行过滤。进而，在上述过滤操作中，弃去最先流出的滤液约15mL，收集之后流出的滤液约15mL作为试验溶液。接着，使用上述得到的试验溶液和原先的3-吲哚基乙酸水溶液，将上述2种溶液分别用水稀释至2倍后，按照全部有机体碳计算，分别测定总碳浓度和无机体碳浓度。然后，对于上述得到的各溶液，从总碳浓度中减去无机体碳浓度，将所得值乘以2，分别求出上述2种溶液中的有机体碳浓度。之后，根据上述求出的2种溶液的有机体碳浓度，按照下述式(3)，求出3-吲哚基乙酸水溶液和试验溶液各自的3-吲哚基乙酸量，进而，按照下式(4)，算出3-吲哚基乙酸吸附性能(％ )。3-吲哚基乙酸量(mg)·=有机体碳浓度(mg/L)X50(mL)/1000(mL) X 175/(12 X 10)... (3)3-吲哚基乙酸吸附性能)= [(3-吲哚基乙酸水溶液中的3-吲哚基乙酸量-试验溶液中的3-吲哚基乙酸量)/(3-吲哚基乙酸水溶液中的3-吲哚基乙酸量)]X 100··· (4)(5)羟基吲哚硫酸的吸附试验将30mg羟基吲哚硫酸钾溶解于pH7. 4的300mL磷酸缓冲生理盐水中，配制羟基吲哚硫酸钾水溶液。之后，将O. 02g各吸附剂试样收容于IOOmL带有塞子的锥形瓶中，进而加入50mL上述羟基吲哚硫酸钾水溶液，在暗处，在温度37°C、振荡速度120次/分钟、振幅约3cm的条件下进行振荡。接下来，该振荡结束后，使用O. 45 μ m薄膜过滤器对锥形瓶内的内容物进行过滤。进而，在上述过滤操作中，弃去最先流出的滤液约15mL，收集之后流出的滤液约15mL作为试验溶液。接着，使用上述得到的试验溶液和原先的羟基吲哚硫酸钾水溶液，将上述2种溶液分别用水稀释至2倍后，按照全部有机体碳计算，分别测定总碳浓度和无机体碳浓度。然后，对于上述得到的各溶液，从总碳浓度中减去无机体碳浓度，将所得值乘以2，分别求出上述2种溶液中的有机体碳浓度。之后，根据上述求出的2种溶液的有机体碳浓度，按照下述式(5)，求出羟基吲哚硫酸钾水溶液和试验溶液各自的羟基吲哚硫酸钾量，进而，按照下式出)，算出羟基吲哚硫酸钾吸附性能(％)。羟基吲哚硫酸钾量(mg)=有机体碳浓度(mg/L)X50(mL)/1000(mL) X 251/(12 X 8)…(5)羟基吲哚硫酸钾吸附性能)=[(羟基吲哚硫酸钾水溶液中的羟基吲哚硫酸钾量-试验溶液中的羟基吲哚硫酸钾量)/ (羟基吲哚硫酸钾水溶液中的羟基吲哚硫酸钾量)]X 100··· (6)(实施例1)在具备温度计、搅拌装置及回流冷凝器的反应容器内投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份阿拉伯胶、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液15份后，一边搅拌混合内容物一边加热至80°C，反应2小时(自缩合反应)。之后，在100°C下反应4小时(固化反应)。在所述反应之后，将反应容器内冷却至室温，接着进行过滤、清洗，由此制备固化球状糠醇树脂粒子。接着，使用回转炉，在氮气氛下，将上述所得300份固化球状糠醇树脂粒子在800°C下加热(烧成)30分钟，进行碳化，得到球状碳粒子。进而，将上述所得球状碳粒子在氮气氛下、于900°C进行水蒸汽活化4小时，得到球状活性碳粒子。之后，将所得活性碳粒子在空气气氛下、于475°C进行氧化处理3小时15分钟后，进而在800°C下进行还原处理5分钟，由此得到口服给与用吸附剂。对于如上所述得到的口服给与用吸附剂，评价其特性(BET比表面积；平均粒径;吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能)，其结果示于下述表I。(实施例2)在具备温度计、搅拌装置及回流冷凝器的反应容器内投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份阿拉伯胶、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液15份后，一边搅拌混合内容物一边加热至80°C，反应2小时(自缩合反应)。之后，在100°C下反应4小时(固化反应)。在所述反应之后，将反应容器内冷却至室温，接着进行过滤、清洗，由此制备固化球状糠醇树脂粒子。接着，使用回转炉，在氮气氛下，将上述所得300份固化球状糠醇树脂粒子在800°C下加热(烧成)30分钟，进行碳化，得到球状碳粒子。进而，将上述所得球状碳粒子在氮气氛下、于800°C进行水蒸汽活化14小时，得到球状活性碳粒子。之后，将所得活性碳粒子在空气气氛下、于475°C进行氧化处理3小时15分钟，之后在800°C下进行还原处理5分钟，由此得到口服给与用吸附剂。对于如上所述得到的口服给与用吸附剂，评价其特性(BET比表面积；平均粒径；吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能)，其结果合并示于下述表I。(实施例3)
在具备温度计、搅拌装置及回流冷凝器的反应容器内投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份羟乙基纤维素、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液的15份后，一边搅拌混合内容物一边加热至80°C，反应2小时(自缩合反应)。之后，在100°C下反应4小时(固化反应)。在所述反应之后，将反应容器内冷却至室温，接着进行过滤、清洗，由此制备固化球状糠醇树脂粒子。接着，使用回转炉，在氮气氛下，将上述所得300份固化球状糠醇树脂粒子在800°C下加热(烧成)30分钟，进行碳化，得到球状碳粒子。进而，将上述所得球状碳粒子在氮气氛下、于900°C进行水蒸汽活化4小时，得到球状活性碳粒子。之后，将所得活性碳粒子在空气气氛下、于475°C进行氧化处理3小时15分钟后，进而在800°C下进行还原处理5分钟，由此得到口服给与用吸附剂。对于如上所述得到的口服给与用吸附剂，评价其特性(BET比表面积；平均粒径；吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能)，其结果合并示于下述表I。(比较例I)在具备温度计、搅拌装置及回流冷凝器的反应容器内投入1000质量份糠醇、37%福尔马林1240质量份、700质量份水、10质量份羟乙基纤维素、及十二烷基苯磺酸的10 %水溶液25质量份后，一边搅拌混合内容物一边加热至80°C，反应2小时。之后，在100°C下反应4小时。在所述反应之后，将反应容器内冷却至室温，接着进行过滤、清洗，由此制备固化球状呋喃树脂粒子。接着，使用回转炉，在氮气氛下，将所得300质量份固化球状呋喃树脂粒子在800°C下加热(烧成)30分钟，进行碳化，得到球状碳粒子。进而，将上述所得球状碳粒子在氮气氛下、于900°C进行水蒸汽活化4小时，得到球状活性碳粒子。之后，将所得活性碳粒子在空气气氛下、于475°C进行氧化处理3小时15分钟后，进而在800°C下进行还原 处理5分钟，由此得到口服给与用吸附剂。对于如上所述得到的口服给与用吸附剂，评价其特性(BET比表面积；平均粒径；吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能)，其结果合并示于下述表I。(比较例2)在具备温度计、搅拌装置及回流冷凝器的反应容器内投入1000质量份苯酚、37%福尔马林1035质量份、758质量份水、10. 5质量份羟乙基纤维素、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液100质量份后，一边搅拌混合内容物一边加热至80V，反应6小时。在上述反应后，将反应容器内冷却至室温，接着进行过滤、清洗，由此制备固化球状酚醛树脂粒子。接着，使用回转炉，在氮气氛下，将所得300质量份固化球状酚醛树脂粒子在800°C下加热(烧成)30分钟，进行碳化，得到球状碳粒子。进而，将上述所得球状碳粒子在氮气氛下、于900°C进行水蒸汽活化4小时，得到球状活性碳粒子。之后，将所得活性碳粒子在空气气氛下、于475°C进行氧化处理3小时15分钟后，进而在800°C下进行还原处理5分钟，由此得到口服给与用吸附剂。对于如上所述得到的口服给与用吸附剂，评价其特性(BET比表面 积；平均粒径；吲哚、吲哚基乙酸及羟基吲哚硫酸的吸附性能)，将其结果合并示于下述表I。 (比较例3)对于将酹醒树脂作为原料进行制备的市售的球状吸附碳制剂Merckmezin(Mylan制药株式会社制品)，进行与上述同样的特性评价，将其结果合并示于下述表I。
权利要求
1.一种口服给与用吸附剂，其特征在于，含有球状活性碳粒子，所述球状活性碳粒子是将球状糠醇树脂粒子进行碳化、活化而形成的，所述球状糠醇树脂粒子通过基于糠醇的自缩合反应的树脂化和固化得到。
2.如权利要求1所述的口服给与用吸附剂，其特征在于，所述口服给与用吸附剂的平均粒径为150 μ m以上1000 μ m以下，且利用BET法求出的比表面积为1000 1800m2/g。
3.—种口服给与用吸附剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤 步骤准备球状糠醇树脂粒子，所述球状糠醇树脂粒子是使糠醇进行自缩合反应，再进行固化而得到的； 步骤将所述球状糠醇树脂粒子在400 900°C的温度下进行碳化，得到球状碳粒子；和 步骤将所述得到的球状碳粒子在700 1000°C的温度下进行活化，形成球状活性碳粒子。
4.如权利要求3所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其特征在于，所述球状糠醇树脂粒子是使糠醇在酸催化剂及保护胶体的存在下进行反应并制备得到的。
5.如权利要求4所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，所述保护胶体为水溶性高分子化合物。
6.如权利要求5所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，所述水溶性高分子化合物为阿拉伯胶。
7.如权利要求4至6中任一项所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，所述酸催化剂的PKa值小于1.5。
8.如权利要求7所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂为烧基苯横酸。
9.如权利要求3至8中任一项所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，所述糠醇的反应以水作为反应介质进行。
10.如权利要求3至9中任一项所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，所述糠醇的反应在50°C以上的温度下进行。
11.如权利要求3至10中任一项所述的口服给与用吸附剂的制备方法，其中，对所述活化得到的球状活性碳粒子进行氧化处理及/或还原处理，将所述球状活性碳粒子的表面进行改性。
12.一种消化器官内的毒素吸附用口服剂，含有权利要求1或2所述的口服给与用吸附剂作为有效成分。
13.一种肾病的治疗以及预防用口服剂，含有权利要求1或2所述的口服给与用吸附剂作为有效成分。
14.如权利要求9所述的肾病的治疗以及预防用口服剂，其特征在于，所述肾病为慢性肾功能不全、急性肾功能不全、慢性肾炎综合症、急性肾炎综合症、急速进行性肾炎综合症、肾病综合症、再发性·持续性血尿、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、尿细管·间质性肾炎、糖尿病性肾症、肾硬化症、肾血管性高血压症、或继发性丝球体肾炎。
15.如权利要求12或13所述的口服剂，其中，吸附成分为羟基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚中的至少任意一种。
全文摘要
本发明提供对羟基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能高的口服给与用吸附剂、能够容易且有利地制备该口服给与用吸附剂的方法以及使用其的药物。本发明的口服给与用吸附剂由球状活性碳粒子得到，所述球状活性碳粒子是将球状糠醇树脂粒子进行碳化、活化而形成的，所述球状糠醇树脂粒子通过基于糠醇的自缩合反应的树脂化和固化得到。
文档编号A61P39/02GK103025336SQ20118003683
公开日2013年4月3日 申请日期2011年6月21日 优先权日2010年8月2日
发明者松本泰宏 申请人:旭有机材工业株式会社