专利名称：包含非典型抗精神病药物和taar1激动剂的组合的制作方法
包含非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂的组合
本发明涉及一种用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的药物组合，所述药物组合包含对痕量胺相关受体I有活性的化合物(TAAR1激动剂)和抗精神病药物。已经令人惊讶地发现这样的组合能够减轻在单独使用抗精神病药物时出现的代谢副作用。
精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，其患病率估计在1. 4至4. 6/1000人口的范围内。
精神分裂性障碍和抑郁症由遗传和环境因素引起，其对于精神分裂症包括灰质和白质结构中的可能神经发育异常。对于这两种疾病的症状现象的基础，已经提出了单胺能神经传递(例如，5-羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)失调。
这些途径广泛存在于CNS中，并因此潜在地能够影响涉及情感处理、认知和行为的多个区域。直到最近，过量多巴胺假说是精神分裂症的主要病理生理理论，很大程度上基于D2拮抗剂在控制这种疾病的急性恶化中的效力。
精神分裂症的症状，典型地在青春期或成年早期期间出现，通常分为阳性、阴性或认知性。阳性症状包括幻觉、妄想和严重思维错乱。阴性症状是一组缺陷，其包括情感贫乏、 冷漠、言语贫乏、兴趣缺失和回避社交。认知性症状，如注意力和工作记忆力缺陷，是该疾病的突出特征并且已经被鉴定为有效的社会性后果预测因子。
目前的非典型性抗精神病药物除了与显著的副作用有关之外，主要在管理阳性症状方面是有效的，而对于阴性症状和认知功能具有极小作用。对认知症状的功效以及阴性症状的改善是精神分裂症中最未能满足的需求。
第一代药物是有效的，但与显著的锥体外系症状发病率相关，而第二代(非典型) 抗精神病药物似乎具有较低的锥体外系副作用发病率，并且可能在治疗认知方面更有效， 但是增加了代谢综合征的发病率和严重性。
用于治疗精神分裂症的常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(再普乐(Zyprexa)) 属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括氯氮平(氯氮平片剂 (Clozaril))、利培酮(维思通(Risperdal))、阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。 奥氮平结合至α-1、多巴胺、组胺、毒蕈碱和5-羟色胺2型(5-ΗΤ2)受体。
奥氮平被批准用于精神病症的治疗，双相性精神障碍的长期治疗并且与氟西汀组合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
利用抗精神病药物如奥氮平的治疗会导致严重的副作用。食品和药物管理局要求所有非典型抗精神病药物包括关于发展高血糖症和糖尿病风险的警告，这两种疾病是代谢综合征中的因素。这些作用可能与药物诱发体重增加的能力相关。心肌代谢的不利作用，如体重增加、肥胖症、高血压以及脂质和糖异常，在发育过程中是特别有问题的，因为它们预测成年肥胖、代谢综合征、心血管发病和恶性肿瘤，尤其是如果在儿童和青少年中使用时。
使用奥氮平以及其同类的其他抗精神病药物，可能存在增大的增高血糖水平和糖尿病的风险。
根据10月28日那期的 JAMA中的研究(JAMA，2009年10月28日，302 (16)，1765-73)，许多接受第二代抗精神病药物的儿科和青少年患者经历显著的体重增加，连同对胆固醇和甘油三酯水平以及其他代谢测量的不同的不利作用。
作者写道“逐渐增加地，第二代抗精神病药物的心肌代谢作用已经引起关注。心肌代谢不利作用，如与年龄不适当的体重增加、肥胖症、高血压、以及脂质和糖异常，在发育过程中是特别有问题的，因为它们预测成年肥胖、代谢综合征、心血管发病和恶性肿瘤”。根据这篇论文的背景信息，在先前没有接受这些药物的儿童和青少年中还没有充分研究这些药物的心肌代谢作用。
Christoph U. CorrelI,MD,Zucker Hillside Hospital (希尔塞德医院)，北岸-长岛犹太人卫生系统(North Shore-Long Island Jewish Health System), Glen Oaks,和 Feinstein 医学研究院(The Feinstein Institute for Medical Research),纽约曼哈塞特，以及同行们在一组先前没有接受抗精神病药物的272名儿科患者(年龄为4-19岁)中进行了体重和代谢变化的研究。患者具有情绪谱(47. 8% )、精神分裂症谱(30. 1% )和分裂或攻击行为谱(22. 1%)障碍。拒绝参与或不支持药物治疗的15名患者用作比较组。患者用抗精神病药物阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮治疗12周。
在10. 8周治疗的中期之后，与在未治疗的比较组(η = 15)中的最小体重变化0. 2kg(0. 41bs)相比，使用奥氮平(η = 45)体重平均增加8. 5kg(18. 71bs)，使用喹硫平(η = 36)体重平均增加6. lkg(13.41bs)，使用利培酮(η = 135)体重平均增加5.3kg (I1. 71bs),以及使用阿立哌唑(η = 41)体重平均增加4. 4kg (9. 71bs)。“每种抗精神病药物与显著增加的脂肪量和腰围相关”，作者写道。“总之，在11周内，10%至36%的患者转变为超重或肥胖状态。”
研究者还发现，在研究期间，关于奥氮平和喹硫平，对于总胆固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、以及甘油三酯与HDL胆固醇的比例的不利变化达到统计学显著性。“使用利培酮，甘油三酯水平显著增加。使用阿立哌唑或在未治疗的比较组中，代谢基线至终点的变化不显著。接受喹硫平的患者具有中等较高的高血糖症和代谢综合征的发病率，而接受奥氮平的患者经历最高的发病率。”
作者注意到这些结果值得关注，因为它们包括脂肪量和腰围，其与在用抗精神病药物治疗的成年人中的代谢综合征和总人口中的心脏疾病相关。“此外，异常的儿童体重和代谢状态经由这些风险因素或者独立或加速机制的持续不利地影响成年人心血管结果。”
“我们的结果，连同来自第一次发作研究的数据，表明关于首次接受抗精神病药物的易受影响的儿科和青少年患者的抗精神病药物暴露的指南应该考虑在治疗的前3个月之后更频繁的(例如，一年两次)心肌代谢监测。最后，鉴于在严重精神疾病中的较差身体健康结果和欠佳的代谢监测，第二代抗精神病药物的益处必须通过仔细评估其应用的适应证、低风险替代方案的考虑和主动的不利作用监测和管理，而针对其心肌代谢风险进行平衡”，作者这样推测。
在合作评论中， 华盛顿州西雅图的西雅图儿童医院(Seattle Children ' s Hospital, Seattle, Washington)的 Christopher K. Varley,MD和 Jon McClellan,MD 写道: 这些发现表明存在其他因素来考虑关于非典型抗精神病药物在儿童和青少年中的应用。
“这些药物对于患有严重的精神病(如典型定义的双相性精神障碍的精神分裂症， 或与孤独症相关的严重攻击)的青年可能是救命性的。然而，假定体重增加的风险和心血管和代谢问题的长期风险，应该重新考虑非典型性抗精神病药物在儿童和青少年中的广泛且增加的应用。”
对于相对于目前的非典型抗精神病药物具有改善的安全性和耐受性分布的新疗法存在需要。例如，新的治疗不应该与上述的那些副作用或不利反应相关。
现在已经令人惊讶地发现，抗精神病药物与痕量胺相关受体I激动剂的组合具有降低代谢综合征和精神分裂症中的阳性症状以及与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的发病率的潜力。
代谢综合征是增加发展糖尿病和心血管疾病的风险的医学障碍的组合。风险因素包括，例如，腹部肥胖(在腹部中和附近的过量脂肪组织)、血脂紊乱、升高的血压、胰岛素抗药性或葡萄糖耐受不良。
痕量胺(对酪胺、β -苯乙胺(PEA)、奥克巴胺和色胺)在整个CNS中存在，与单胺能途径紧密并列，并且在内源性水平上，比这些神经递质低得多。它们的稀少性部分是由于它们作为MAO Α/B的良好底物的高周转率。痕量胺与典型的生物胺神经递质在结构上相关、 共同定位并释放。表明它们是典型的神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经调节剂，所述典型的神经递质的水平是所有已知抗抑郁剂和目前市场上或临床中的大多数抗精神病药的靶标。长期以来，痕量胺生理学中的异常与精神分裂症和情绪障碍相关。在精神分裂症中，已经提出增高的尿PEA(所谓的内源性苯异丙胺)水平，以及色胺与对酪胺代谢中的变化，包括在这些分子的合成和分解代谢途径涉及的酶类。
因此，对于痕量胺的特异性受体的鉴定可能导致开发靶向这种新型神经调节剂系统的特异性药物，其在诸如精神分裂症、双相性精神障碍和抑郁症的病症中具有临床应用。
近来，G-蛋白偶联受体家族已经被鉴定并且命名为痕量胺相关受体(TAAR)， TAARl是这些受体中得到最佳表征的，并且是内源性痕量胺的主要靶标。TAARl在与精神病症相关的脑结构中表达，尤其是在发生多巴胺(腹侧被盖区)和5-羟色胺(中缝背核)的调节的关键区域，而且在杏仁核、下丘脑、伏核、嗅区皮层和下托中表达。TAARl可以是具有高分化潜力的抗精神病药物的新型靶标，探索基于多巴胺能和谷氨酸能神经传递的调节的作用的基础新型作用机制。因此，甚至在不存在痕量胺缺乏下，可以预测对于单胺能途径的神经调节作用导致精神分裂症的改善。而且，TAAR基因密切地对应于精神分裂症的主要遗传易感性基因座之一，SCZD5。
基于上述，TAARl激动剂应该是治疗精神病症的有效药剂，其直接和间接地通过影响单胺能途径。已经在非临床实验中广泛研究的TAARl激动剂指示抗精神病、预先认知、抗抑郁和抗成瘾活性，导致这样的看法其可以构成全新的一类用于治疗精神分裂症和情绪障碍的药物。基于此研究，TAARl激动剂可能具有以更好的功效治疗精神分裂患者的潜力， 包括减轻目前用现有疗法不可治疗的阴性和认知性症状，并且可能减少在这些患者中的物质 滥用。最后，考虑其有益的代谢、抗糖尿病作用，这些药物可能为精神分裂患者提供显著的益处，允许控制阳性症状同时不增加代谢综合征。
从一组TAARl激动剂中已经选择了这样的化合物，所述化合物描述在 W008/092785、W008/098857、W02010/010014 和 PCT/EP2010/070045 中，并且具有下述结构
其中，
权利要求
1.一种组合，所述组合包含非典型抗精神病药物和TAARl激动剂。
2.根据权利要求1的组合，所述组合包含奥氮平和式I的TAARl激动剂
3.根据权利要求2的组合，所述组合包含奥氮平和式1-1的TAARl激动剂
4.根据权利要求1-3的组合，所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂，所述TAARl激动剂S1=⑶-4-(⑶-2-苯基-丁基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺S2=⑶-4- (3-氟-2-甲基-苯基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺S3=⑶-4- (4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺S4= (S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺S5= 3- [ (S)-1-((S) -2-氨基-4，5- 二氢-口g唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚S6= 5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺S7= 4-氯-N- (4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺S8=1- (5-氯-卩比唳-2-基)-3- (4-卩比咯烧-3-基-苯基)服S9= (S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]_4，5-二氢-噁唑-2-基胺S10= 5-氯-嘧啶-2-甲酸{4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氢-噁唑_4_基)-乙基]-苯基}_酰胺S11= ^{4-[2-((5)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)_ 乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺S12= (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉_2_基)苯基)异烟酰胺513= (S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺514=⑶-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺515=⑶-1- (4-氟苄基)-3- (4-(吗啉-2-基)苯基)脲516=⑶-1- (3-氰基苯基)-3- (4-(吗啉-2-基)苯基)脲和517= (S) -6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
5.由根据权利要求2和3的式I和1-1包括的化合物S2=(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5- 二氢-呕卩生-2 基胺。
6.根据权利要求1-4的组合，所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂，所述组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
7.根据权利要求6的组合，所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂，所述组合在抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
8.根据权利要求7的组合，所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂，所述组合在导致降低血糖波动的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
9.根据权利要求8的组合，所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂，所述组合在导致降低脂肪量和体重的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
10.根据权利要求1-4的组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的用途，其中所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂。
11.根据权利要求1-4的组合用于制备在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途。
12.根据权利要求11的组合用于制备在抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途。
13.根据权利要求12的组合用于制备在导致降低血糖波动的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的 躁狂发作的药物的用途。
14.根据权利要求13的组合用于制备在导致降低脂肪量和体重的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途，其中所述组合包含奥氮平和TAARl激动剂。
15.一种在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，所述方法包括向需要其的人给药有效量的包含非典型抗精神病药物和 TAARl激动剂的组合。
16.根据权利要求15的用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致，所述方法包括向需要其的人给药有效量的包含非典型抗精神病药物和TAARl激动剂的组合。
17.根据权利要求16的用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，其中所述非典型抗精神病药物是奥氮平并且所述TAARl激动剂如权利要求2、3和4 中所述。
18.—种药物组合物，所述药物组合物包含非典型抗精神病药物和如权利要求2、3和4 中所述的TAARl激动剂的组合以及药用赋形剂，所述药物组合物在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。重复18.—种药物组合物，所述药物组合物包含非典型抗精神病药物和如权利要求2、3和4 中所述的TAARl激动剂的组合以及药用赋形剂，所述药物组合物在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
19.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的药物组合，所述药物组合包含对痕量胺相关受体1有活性的化合物(TAAR1激动剂)和抗精神病药物。已经令人惊讶地发现这样的组合能够降低在单独使用抗精神病药物时出现的代谢副作用。
文档编号A61K31/422GK103068379SQ201180036957
公开日2013年4月24日 申请日期2011年7月26日 优先权日2010年8月2日
发明者马里乌斯·赫纳, S·拉夫, 塞利纳·里斯特鲁奇, 扎比内·泽温 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司