专利名称：抗精神病药哌啶并[4,3b]吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明关于具有精神疾病医疗潜力的哌啶并[4,3-b]吲哚衍生物，及其制备方法；还涉及含有此类衍生物的组合物，以及其在医药上的用途。
若干哌啶并[4,3-b]吲哚化合物，在2位被带有被取代的苯基和一羟基的烷基取代，经证明因其具有阻断中枢神经系统多巴胺受体的能力而有抗精神病性质，见于J.Med.Chem.(医药化学杂志)22:677-683(1979)及J.Med.Chem.29:2093-2099(1986)，而J.Med.Chem.23:949-952(1980)则叙述4a,9b-反式-8-氟-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-氟苯基)-4-羟-丁基]-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐为一种能阻断多巴胺受体的类神经病症状用剂。
本发明所要解决的问题是提供一种在同一剂量除了具有中枢多巴胺拮抗活性外亦具有中枢5-羟色胺拮抗活性的化合物，其被认为有利于作为具有潜力的抗精神病症药物的结合。
本发明的化合物在结构上不同于引述的现有技术化合物，其差异处在于其三环的哌啶并[4,3-b]吲哚部分(亦称作六氢-γ-咔啉部分)在位置2处不变地被带有嘧啶基衍生物的烷基所取代，差异还在于其可观的药理性质，尤其是除了它们具有优异的中枢多巴胺拮抗活性之外，本发明化合物亦具有强大的中枢5-羟色胺拮抗活性。
本发明涉及如下式的化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐以及立体化学异构体，其中Alk 为C1-6烷二基；R1为氢、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基；R2、R3和R4各自独立的选自氢、卤基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-双(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基；R5为氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R6为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或如式NR8R9的基，其中R8和R9各自独立的选自氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R7为氢或C1-6烷基；或R6和R7合并形成如式-R6-R7-的二价基，其中-R6-R7-代表-CH2-CH2-CH2-(a-1),-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2),-CH=CH-CH2- (a-3),-CH2-CH=CH- (a-4)或-CH=CH-CH=CH-(a-5)；其中该(a-1)至(a-5)基团之一个或二个氢原子各自独立的可以被卤基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基所置换；或其间可能有两个成对的氢原子被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基所置换；或-R6-R7-也可以是-S-CH2-CH2- (a-6),-S-CH2-CH2-CH2- (a-7),-S-CH=CH- (a-8),-NH-CH2-CH2- (a-9),-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10),-NH-CH=CH- (a-11),-NH-CH=N- (a-12),-S-CH=N- (a-13)或-CH=CH-O- (a-14)；其中在(a-6)至(a-14)等基中的一个或可能的话有两或三个氢原子可以被C1-6烷基或芳基所取代；以及芳基为苯基或被一、二或三个选自卤基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-双(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基所取代的取代基。
作为前述的定义以及在下文之中，卤基是指氟、氯、溴、和碘等基；C1-6烷基定义为直与支链的饱和烃基而具有1至6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基、戊基、己基、3-甲基丁基、2-甲基戊基等、C1-10烷基意为包含C1-6烷基及更高的具有7至10个碳原子的类似物，例如庚基、辛基、壬基、癸基等；C1-2烷二基定义为二价直链饱和烃基而具有1或2个碳原子，例如亚甲基及1,2-乙烷二基；C1-6烷二基意为含C1-2烷二基及与之相似的更高的直及交链饱和的具有3至6个碳原子的烃，例如1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等；C1-6亚烷基一词定义为二价直或支链的有1至6个碳原子的亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、1-亚丁基、1-亚戊基、1-亚己基等。
如上所述在药学上可接受的加成盐意指在治疗上有效的式(Ⅰ)化合物可以形成的无毒性酸和无毒性碱的加成盐形式。式(Ⅰ)化合物的呈现其游离碱形式时，可以用适当的酸处理该自由碱而被转化成其酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝基，磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己胺基磺酸(Cyclamic acid)、水杨酸、对-胺基水杨酸、4,4’-次甲基双(3-羟2-萘甲酸)(Pamoic acid)等。
式(Ⅰ)化合物的呈现于其游离酸的形式时，亦即具有至少一个酸质子，可以用适合的有机或无机碱处理该自由酸形式而转化成药学上可接受的碱性加成盐。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐、亦即锂、钠、钾、镁、钙等的盐，有机碱的盐则如N,N二苯甲乙烷二胺(Benzathine),N-甲基-(1-胺基-1-脱氧-D-山梨糖醇(N-methyl-D-glucamine),N,N’-双(脱羟-松香基)-乙烯二胺(Hydrabamine)的盐，和例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。
反之，该盐的形式可以用适当的碱或酸处理所述盐而变化为自由酸或碱的形式。
用于上文的加成盐一词也包含式(Ⅰ)化合物及其盐所成的溶剂化物。此种溶剂化物例如为水合物，醇化物等。
立体化学异构体形式一词用于上述定义为可能由式(Ⅰ)化合物具有的不同异构体及构型。除非另有指定，化合物的化学名称表示一种混合物，尤其是所有可能的立体化学和构型上的异构体形式的消旋性混合物，该类混合物包含所有基本分子结构的非对映异构体、对映异构体和/或异形异构体。式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构体形式，不论其为单纯形式或互相混合物两者均在本发明所包容范围内。
表示于式(Ⅰ)化合物三环中的编号，按化学文摘(ChemicalAbstract)所订命名原则见于式(Ⅰ′)中
式(Ⅰ)化合物存在有“顺”式或“反”式异构体。根据化学文摘命名原则，此两词是指哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a和9b碳原子上的氢原子的形态。当两个氢原子在哌啶并[4,3-b]吲哚部分所决定的中间平面的同一侧，则该形态以“顺”式表示，否则，该形态以“反”式表示。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式意指所包含的式(Ⅰ)化合物之中，一个或若干个氮原子被氧化而成所谓N-氧化物。
一组特别的化合物为式(Ⅰ)化合物中，(a-1)至(a-5)各基中的一个或两个氢原子各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或C1-10烷基羰氧基所置换；而且在(a-6)至(a-14)各基中的一个或可能两个氢原子各自独立地为C1-6烷基所置换。
一组有意义的化合物为式(Ⅰ)化合物，其中的R6和R7合并形成一个二价基如式-R6-R7-，尤其是如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的二价基，其中氢原子之一可被C1-6烷基，特别是甲基所置换；而R5为苯基或C1-6烷基，而且较佳为甲基。
特别的一组化合物为如式(Ⅰ)化合物，其中Alk为C1-2烷二基。
另一特别的一组化合物为如式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢、C1-6烷基或被卤基取代的苯基。
再另一特别的一组化合物为如式(Ⅰ)化合物，其中R2为卤基或C1-6烷氧基，尤其为甲氧基；而R3与R4为氢。
较佳化合物为如式(Ⅰ)的化合物，其中哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a碳原子上的氢原子与在9b碳原子上的氢原子之间的形态为反式。
更佳的式(Ⅰ)化合物为其中的R1为氢，R2为卤基并位于哌啶并[4,3-b]吲哚部分的8位，R3与R4两者为氢；Alk为C1-2烷二基，R5为苯基或甲基；而R6与R7合并形成双价基如式-R6-R7-，尤其是如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的双价值，其中氢原子之一可被甲基置换。最佳的式(Ⅰ)化合物为3-12[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-·基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；6-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；和6-[2-(8-氯-1,3,4,4a,5,9b-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；其立体异构体形式和在药学上可接受的加成盐，以及其N-氧化物的形式。
本发明的化合一般可以用式(Ⅲ)中间物对式(Ⅱ)中间物以N-烷基化而制备，其中w为一适当的释离基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。反应可以在反应惰性溶剂中进行，其如在甲苯、二氯甲烷、甲基异丁基酮或N,N-二甲基甲酰胺中，存在可适用的碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙基胺，并可选择存在碘化钾。搅拌可以提高反应速率。反应可以在室温和回流温度之间的温度范围内容易进行。
式(Ⅰ)化合物中，将Alk连接至哌啶并[4,3-b]吲哚部分的位置2处的氮原子上的Alk中的碳原子具有至少一个氢原子，该化合物是以式[Ⅰ-a]表示，且其Alk以Alk′H代表，此等化合物可以用式(Ⅳ)的醛或酮对式(Ⅱ)中间物进行还原性的N-烷基化而制成，其中之-Alk′=O部分是利用氧代基取代两个成对的氢原子而衍生自-Alk′H2部分，其是依照众所周知的还原性N-烷基化程序进行。
该还原性N-烷基化作用可以在对反应呈惰性的溶剂中进行，例如在二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物之中，并且存在有还原剂，例如硼氢化物，例如硼氢化钠、氰硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物。也可以便利地使用氢作还原剂，与适当的催化剂结合，例如在炭上的钯或在炭上的铂。如用氢作还原剂，可以加入脱水剂到反应混合物中而较有利，例如叔丁氧铝。为防止不希望的其他氢化发生在反应物中和反应成物之中的功能基，也可以加入适当催化毒物到反应混合物中而较有利，其如噻吩或喹啉-硫。为提高反应速率，温度可以提高至室温与反应混合物回流温度之间的范围，并可适当提高氢气的压力。
式(Ⅰ)化合物另可依据本领域已知的转形反应相互转化而制备。
式(Ⅰ)的化合物也可以依据本领域已知将三价氮转化为N-氧化物形式的程序使之转化成对应的N-氧化物。该N-氧化反应一般可以使式(Ⅰ)的起始原料与一适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属的过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如苯羰过氧酸(Benzenecarboperoxoic acid)或卤代苯羰过氧酸，如3-氯苯羰过氧酸；过氧链烷酸，如过氧乙酸；烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。适合的溶剂为例如水、低醇类如乙醇等；烃类物如甲苯；酮类如2-丁酮；卤化烃类物如二氯甲烷，以及此等溶剂的混合物。
如式(Ⅱ)的中间物一般可以制备如下所述，若干式(Ⅱ)的中间物可自J.Med.Chem.(医药化学杂志)22:677-683(1979)和J.Med.Chem.29:2093-2099(1986)查得。
例如，式(Ⅱ)中间物可以将式(Ⅵ)中间物氢化而制得，其中R1为氢而P为适当的保护基如苯甲基，并于随后除去保护基P。例如，当P为苯甲基时，P可以用碳上钯在反应惰性溶剂中，以氢进行催化氢化而予除去。
该氢化反应可以产生式(Ⅴ-1)的中间物，其中哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a碳原子上的氢原子与在9b碳原子上的氢原子之间的形态定义为顺式，当式(Ⅵ)中间物进行本领域已知的催化氢化程序时，如在对反应呈惰性的溶剂如甲醇或甲醇氨液中，在存在适当催化剂如Raney镍或碳上钯时，并有氢存在时予以搅拌。为提高反应速率，可在室温与反应混合物回流温度之间范围升高温度、并视需要升高氢气压力。式(Ⅴ-2)的中间物，其中在哌啶并[4,3-b]吲哚部分的4a碳原子上氢原子与在9b碳原子上的氢原子之间的形态被定义为反式，可以用适当药剂例如BH3-四氢呋喃复合物在反应惰性溶剂如四氢呋喃之中，处理式(Ⅵ)中间物而制成，见于J.Med.Chem.23:949-952(1980)；或用NaBH4在反应惰性溶剂如2-甲氧基乙基醚中而处理。
式(Ⅴ-a)的中间物，是以式(Ⅴ)的中间物而定义的，其R1为氢，可以被转化成式(Ⅴ-b)的中间物而其中的R1与R1相同但不为氢，以式(Ⅴ-a)的中间物进行如上述公知的N-烷基化方法。
若干中间物和起始材料为已知化合物，可以按习惯方法制备。例如式(Ⅵ)中间物和其制法见J.Med.Chem.9:436-438(1966)，J.C.S.(化学杂志)(C)1235(1968),J.Org.Chem.(有机化学杂志)44:1063-1068(1979)和J.Med.Chem.23:635-643(1980)。而且，式(Ⅲ)中间物及其制法见欧洲专利EP-A-0,037,265；EP-A-0,070,053；EP-A-0,110,435；EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255。
在本发明中的式(Ⅰ)化合物和若干中间物至少含有一个非对称的碳原子。该化合物和该中间物的纯立体化学的异构体形式可以利用已知程序而获得。例如，非对映异构体可以用物理方法如选择性结晶或色层分析技术，如逆流分布、液态色层分析等方法而予分离。对映异构体可以获自外消旋混合物，先用适当的解析剂转化该外消旋混合物转化为非对映异构形盐或化合物的混合物；然后以例如选择性结晶或色层分析技术，如液态色层分析等方法对该非对映立体异构盐或化合物的混合物作物理性分离；最后将已分离的非对映异构形盐或化合物转化成对应的对映异构体。另一种分离式(Ⅰ)化合物和中间物对映异构体的方式涉及液态色层分析法，尤其是用手性固定相的液态色层分析法。
式(Ⅰ)化合物的纯立体化学的异构体也可以得自以适当的中间物和起始材料的纯立体化学的异构体，但要求参与的反应是立体有择性的。式(Ⅰ)化合物的纯的和混合的，尤其是外消旋性的立体化学异构体均被包容在本发明范围之内。
式(Ⅰ)化合物展现中枢多巴胺拮抗功能并结合具有中枢5-羟色胺拮抗功能，可以见于药物实施例C.1.所述的“阿朴吗啡、色胺、降肾上腺素在鼠中的试验”(ATN)。中枢作用的多巴胺拮抗剂为有潜力的抗精神病症的药物，尤其在同时展现5-羟色胺拮抗作用。再者，大部分化合物在降肾上腺素试验中缺乏相关的α-肾上腺素能的拮抗作用功能，表示无高血压作用。
本发明化合物在WO96/14320专利所述“对鼠的mCPP试验”中显示有意义的药理作用。
式(Ⅰ)化合物，其在药学上可接受的加成盐，立体化学上的异构体，或其N-氧化物形式均为神经介质多巴胺和5-羟色胺的拮抗剂。对抗该神经介质将抑制或舒解各种由于此等神经介质的释放所引起的现象相关的症状，尤其是过分释放者。使用本化合物的治疗适应症主要在于中枢神经系统，特别是精神病的病症，其如精神分裂症、精神沮丧、神经病、精神病、两极性病症、攻击性行为、焦虑、偏头痛等等。另外，5-羟色胺是有力的支气管和血管收缩药，因此本拮抗剂可以用于对抗高血压和血管疾病。此外，5-羟色胺拮抗剂还具有若干其他性质，诸如食欲的抑制和促进体重减少，经证明可以有效对抗肥胖症；也可减轻试行停止酗酒和吸烟习惯上瘾者的戒断症状。本化合物呈现为对抗自闭症有效的治疗药剂。
因此本发明也关于如上所定义的式(Ⅰ)化合物用作一种医药。
由于标题化合物在治疗或预防由于释放多巴胺和/或5-羟色胺所引起的病症，尤其对过度释放者，本发明提供方法以治疗患有此种病症的温血动物，尤其是对精神病，该方法包含将式(Ⅰ)化合物以有效治疗用量作系统性的给药，或用其N-氧化物或药学上可接受的加成盐，有效治疗由于释放或过度释放出多巴胺和/或5-羟色胺的病症，尤其是精神病的病症，诸如精神分裂症、精神沮丧、神经病、精神病、两极性病症、攻击性行为、焦虑、偏头痛等等。
为了给药的目的，标题化合物可以配制成各种药剂。为配制本发明的药用组合物，将特定化合物，以加成盐或自由酸或自由碱的形式的疗效用量，作为有效成分与药学上可接受的载体结合成密切的混合物，随给药所需制剂形式可广泛采用种种形式。这些药用组合物是依照所需成为适当的单位剂量，较佳为，以口服、皮下、或以肌肉或静脉注射给药。例如，在制成口服制剂组合物时，可用任何常规药用介质，例如水、二醇、油、醇等制成悬浮液、糖浆、香酒剂和溶液等口服液；或用固态载体如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等制成药粉、药丸、胶囊、和药片。由于给药方便，药片和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，此时显然利用固态药用载体。用于注射的组合物，其载体通常包含无菌水，至少为大部分，虽然也可含有其他成分，例如有助于溶解度。可注射的溶液，例如，可以用包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液混合物的载体制备。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可以配成一种油以延长作用。适合此项目的油，有例如花生油、麻油、棉子油、玉米油、黄豆油、长链脂肪酸的合成甘油脂以及此等油类及其他油类的混合物。可注射的悬浮液也可以在适当液态载体中制成，可采用悬浮剂等。在适于皮下给药的组合物中，载体任选包括穿透促进剂和/或适合的湿润剂、任选结合少量各种性质的适当添加剂，对皮肤应不致造成任何显著有害效应。该添加剂可以促进对皮肤的给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以用多种方式施用，例如作为透皮贴剂，以滴点剂或作成油膏。式(Ⅰ)化合物的加成盐因比对应的自由碱或自由酸形式有更大的水溶解度，因此更适于制成水剂。
将上述药用组合物配制成剂量单元形式，对药剂的易于服用和均匀性均特别有利。在说明书和权利要求范围中所用剂量单位作为适合于单一剂量的物理分隔单位，每一单位含有所需治疗效果计算所得有效成分的预定用量，配合所需药用载体。如此的剂量单位形式的实例为药片(包括冲打或涂包的药片)、胶囊、药丸、粉包、夹片、可注射溶液或悬浮液、茶匙份、汤匙份等等，以及其分开的多件包装。
治疗此种病症的技术人员可从下列所述试验的结果决定有效治疗的每日剂量。有效治疗的每日剂量可从约0.001毫克/千克至约1毫克/千克体重，较佳为从约0.01毫克/千克至约0.2毫克/千克体重。
下列各实施例是为表示举例之用而非限制本发明的范围。实验部分下文中“THF”表示四氢呋喃，“DIPE”表示二异丙基醚，“DCM”表示二氯甲烷，“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺，而“ACN”指丙烯腈。A．中间物的制备实施例A.11,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(49.2克)，按J.Med.Chem.23:635-643(1980)所述制备，在NH3/CH3OH(400毫升)中的混合物，以Raney镍(5克)作催化剂而氢化。冷却混合物，滤除催化剂。蒸发滤液。将残留物溶于无水二乙基醚(600毫升)中，并用HCl(气)通过溶液鼓泡30分钟。将所生成沉淀滤出，溶于水(200毫升)中，并用二乙基醚(100毫升)萃取。分出有机层，干燥，过滤并蒸除溶剂。残留物在DIPE(150毫升)中固化，冷却至0℃，过滤并干燥，得到34.3克(70％)的(±)-顺-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物1)。实施例A．2将中间物1(22.46克)、苯甲酸(11.8克)和噻吩(4％,2毫升)于甲醇(440毫升)中的混合物用披钯炭(10％,3克)作为催化剂而氢化。在吸取氢(1当量)之后，将催化剂滤除。将滤液蒸发，得到30克(99％)的(±)顺-1,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物2)。在相似的方法中，制成(±)顺-l,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物3)和(±)顺-1,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物4)。实施例A．3中间物4(30.2克)和氢氧化钾(50克)在2-丙醇(300毫升)中的混合物被搅拌并回流4小时。蒸除溶剂。加入水(250毫升)至残留物中，用共沸蒸馏除去有机溶剂。冷却水性残留物，并用DCM(2×200毫升)萃取。分出有机层，干燥，过滤，并蒸除溶剂。残留物用石油醚(100毫升)洗涤，过滤并干燥，得到15.5克(65％)的(±)顺-2,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物5)。
以相似的方法制得(±)顺-2,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(2-苯基乙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物6)和(±)-顺-2,3,4,4a,5,9b-六氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物7)。实施例A．42,3,4,5-四氢-8-甲氧基-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚单盐酸盐(39.5克)按J.Org.Chem.(有机化学杂志)441063-1068(1979)所述制备，在2-甲氧基乙基醚(250毫升)中的混合物，于冰浴中冷却，并在N2气流下搅拌。分8份加入11.7克硼氢化钠固体。该混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至5℃。逐滴加入冰水(500毫升)。得沉淀物。混合物被搅拌2小时。滤去沉淀物。加入1,4二嗯烷(350毫升)并搅拌混合物。缓慢加入HCl(200毫升，12N(当量))，加热混合物至回流温度。混合物被搅拌并回流1小时，然后冷却并将溶剂蒸发。残留物在水(300毫升)中搅拌，并用NaOH水溶液碱化混合物。搅拌混合物1小时。用DCM(2×200毫升)萃取混合物。合并萃取液并干燥，过滤并蒸发溶剂。溶解残留物于DIPE(300毫升)中，然后过滤并蒸发滤液，得到11.3克(32％)的(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氢-8-甲氧基-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物8)。
以相似方法制得(±)-反-8-氯-2,3,4,4a,5,9b-六氢-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物9)。实施例A．5中间物8(11.3克)在甲醇(250毫升)中的混合物用披钯炭(10％，2克)作催化剂予以氢化。吸取氢(1当量)之后，滤除催化剂并蒸发滤液。残留物在DIPE(30毫升)中固化。滤出沉淀物并予干燥，得到6.1克(78％)的(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氢-8-甲氧基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物10)。实施例A．6加碳酸钠(20.1克)至中间物9(45克)在DCM(500毫升)的溶液中。于5℃逐滴加入氯甲酸乙酯(20.6克)中。于5℃搅拌反应混合物1小时，然后于室温搅拌24小时。再加入碳酸钠(20.1克)。逐滴加入更多的氯甲酸乙酯(20.6克)并于室温搅拌反应混合物过夜。滤除沉淀物并蒸发滤液。残留物悬浮于石油醚(200毫升)中。倾除后将残渣溶于ACN(100毫升)中。结晶出化合物。冷却混合物至0℃。滤得沉淀并干燥，得到26.5克(50％)的(±)-反-8-氯-3,4,4a,9b-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2,5(1H)-二羧酸二乙酯(中间物11)。实施例A．7用与实施例A．3所述相同的反应程序，将中间物11水解而成(±)-反-8-氯-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物12)。实施例A．8将甲硼烷-THF复合物(1∶1)(400毫升)用针筒移入一四颈烧瓶(在N2气流下进行)。将此溶液冷却至0℃。在O-5℃于1小时期间将按J.Med.Chem.9:436-438(1996)所述而制备的2,3,4,5-四氢-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-(52.5克)在THF(400毫升)中的溶液加入。在室温对反应混合物搅拌1小时。搅拌并回流反应混合物4小时，然后冷却至室温。加入6N的HCl(300毫升)。以蒸发除去有机溶剂。二噁烷(400毫升)被加到残留物中并搅拌混合物并回流1小时。蒸除溶剂。加入水(300毫升)至残留物，并用稀NaOH溶液碱化该混合物。用DCM萃取该混合物。分出有机层，干燥，过滤并蒸除溶剂。用柱析法经硅胶纯化残留物(洗液CHCl3/CH3OH 95/5)。收集纯化部分并将溶剂蒸除。残留物(20克)从DIPE(100升)结晶。滤出结晶并干燥，得到7.5克(14％)的(±)-反-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物13)。实施例A．9用与实施例A．5所述相同的反应程序，将中间物13转化成(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物14)。B．最终化合物的制备实施例B．1将包含3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.45克)，如EP-0,196,132所揭示，中间物5(2.7克)，碳酸钠(3.3克)和碘化钾(0.1克)的在甲基异丁基酮(250毫升)中的混合物搅拌并回流18小时。冷却反应混合物，过滤并蒸发滤液。用柱析法经硅胶纯化残留物(洗液CHCl3/CH3OH 90/10)。纯化部分被收集并蒸除溶剂。残留物从ACN(25毫升)中结晶。滤出结晶并干燥，得到2.3克(50％)的(±)-顺-3-[2-[1,3,4,4a,5,9b-六氢-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物9，熔点145.1℃)。实施例B．2将包含6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.4克)，按EP-A-0,070,053所述制备，中间物14(2.6克)，碳酸钠(4.8克)和碘化钾(0.1克)于甲基异丁基酮(70毫升)中的混合物于90℃搅拌18小时。蒸发溶剂，加入水(100毫升)，混合物用DCM萃取。分出有机层并干燥，过滤并蒸除溶剂。用柱析法经过硅胶纯化残留物(洗液CHCl3/CH3OH 95/5)。收集纯化部分并蒸除溶剂。用ACN(15毫升)处理残留物。滤出固体并干燥，得到1.5克(28％)的(±)-反-6-[2-[1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物11，熔点152.5℃)。实施例B．3用与实施例B．1所述相同的反应程序，以按EP-A-0,070,053所述制备6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.4克)，与按J.Med.Chem.22677-(1979)所述制成的(±)-反-8-氟基-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚反应，使形成(±)-反-6-12-(8-氟基-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物15，熔点140.9℃)。实施例B．4将包含按EP-0,110,435所述制成的6-(2-溴乙基)-2,3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮单溴化氢盐(3.6克)，按J.Med.Chem.29:2093(1986)所述制成的(±)-反-8-氟基-5-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.9克)，和碳酸钠(3.2克)，在DMF(70毫升)中的混合物于90℃搅拌18小时。将冷的反应混合物倾入水中(400毫升)，过滤所得混合物，溶解于DCM(200毫升)中，用水(50毫升)洗涤该有机溶液，干燥，过滤并蒸除溶剂。在DIPE(50毫升)中固化残留物，滤出并溶解于甲醇(300毫升)中。用活性炭处理该溶液30分钟。该混合物经过Dicalite过滤。蒸发滤液。在甲醇(20毫升)中洗涤残留物。将沉淀滤出，干燥，并以层析法经硅胶纯化(洗液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集纯化部分并蒸除溶剂。用甲醇(5毫升)洗涤残留物并干燥，得到1.5克(31％)的(±)-反-6-[2-[8-氟基-5-(4-氟苯基)-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基乙基]2,3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物22，熔点110℃)。表l与表2列出根据以上各实施例制得的各化合物。
表1
表2
*R6与R7合并形成一二价基如式-R6-R7-C．药理实施例实施例C．1在鼠中的阿朴吗啉、色胺、降肾上腺素(ATN)试验标题化合物的中枢多巴胺拮抗和5-羟色胺拮抗功能从在鼠中的阿朴吗啉(APO)、色胺(TRY)和降肾上腺素(NOR)的复合试验中所得实验数据获得证明。该结合阿朴吗啡、色胺和降肾上腺素的试验见于Arch.Int.Pharmacodyn.(国际药效文集)，227,238-253(1977)，并提供该项药物对特定的中枢神经系统(CNS)以及末梢神经系统可能影响的相关特性的实验评价。在此试验中观察鼠对指示末梢和中枢活动的效应或反应。中枢多巴胺拮抗机能是以激发大鼠进行评估，用所试验化合物的不同剂量作皮下前处理，激发用的是作为多巴胺激动剂的阿朴吗啡。其次，5-羟色胺的拮抗机能以激发相同的鼠而评估，用所试验化合物物不同剂量作皮下前处理，激发用的是作为5-羟色胺5HT2-受体激动剂的色胺。中枢和末梢两者的5-羟色胺拮抗作用均可从试验中评定。作用于中枢的5-羟色胺拮抗剂为有潜力的抗精神病症药物，尤其在本试验第一部分中同时表现多巴胺拮抗机能之时。最后，所试验化合物的α-肾上腺素能的拮抗功能以激发相同的鼠而予评定，用所试化合物的不同剂量作皮下预处理，激发用的是作为α-肾上腺素激动剂的降肾上腺素。
实验数据综合于表3之中，以ED50的值用毫克/千克体重表示，其定义为所试验化合物保护50％被试验动物免于受上述激发物质所引起的相关反应的剂量。APO栏列出阿朴吗啡所激发的结果，指出中枢多巴胺拮抗效能。TRY痉挛栏和TRY充血栏为色胺激发的结果，分别指出中枢和末梢的5-羟色胺拮抗功能。NOR栏列出降肾上腺素激发的结果，指出α-肾上腺素能的拮抗功能。式(Ⅰ)化合物的优良药理性能在于其强大的中枢多巴胺(APO栏)和5-羟色胺(TRY痉挛栏)的拮抗功能。表3
D．组合物实施例“有效成分”(Active ingredient-A.I.)用于各实施例用是指式(Ⅰ)化合物，其一种药理可接受的加成盐或一种立体化学异构体的形式。实施例D．1胶囊以20克的A.I.，6克月桂硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶状二氧化矽，和1.2克硬脂酸镁共同强烈搅拌。然后将所得混合物装填于1000个适当的硬化明胶胶囊之中，每个含20毫克的A.I.。实施例D．2涂膜药片药片芯的制备将100克的A.I.，570克乳糖和200克淀粉均匀混合成混合物，然后用以5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮于约200毫升水中的溶液湿润。此湿粉混合物过筛后，经干燥再过筛。然后加入100克微结晶的纤维素和15克氢化植物油。全部经均匀混合后压片，得10,000片，各含10毫克的有效成分。涂衣往10克甲基纤维素溶于75毫升变性乙醇中的溶液中，加入以5克乙基纤维素溶于150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融并溶解于75毫升的二氯甲烷中。将后一溶液加于前者，然后加入2.5克的十八烷酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓缩着色悬浮液，全部混匀。药片芯于是在一涂复装置中被涂以所得混合物。实施例D．3口服液将9克的4-羟基苯甲酸甲酯和1克的4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸纯水中。在3升此种溶液中溶入首份10克的2,3-二羟基丁二酸和随后20克的A.I.。将后一溶液与前一溶液留下的部分合并，并加入12升1,2,3-丙三醇和3升山梨糖醇的70％溶液。将40克的钠糖精溶于0.5升水中，并加入2毫升覆盆子和2毫升醋粟香精。将后一溶液与前者合并，加水使成20升的容积，成为每茶匙(5毫升)含有5毫克有效成份的口服液。将制成的溶液装于适当容器之中。实施例D．4可注射溶液将1.8克的4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升供注射用的沸水之中。冷却至约50℃，在搅拌中加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克的A.I.。冷却此溶液至室温并以注射用水补充，至1升溶液，其中含4毫克/毫升的A.I.。此溶液经过滤杀菌并装入已消毒的容器中。
权利要求
1．一种如式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或一种立体化学异构体，其中Alk 为C1-6烷二基；R1为氢、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基；R2、R3和R4各自独立的选自氢、卤基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基；R5为氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R6为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或一种如式NR8R9的基，其中R8和R9各自独立的选自氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R7为氢或C1-6烷基；或R6和R7合并形成一个二价基-R6-R7-，其中-R6-R7-代表-CH2-CH2-CH2- (a-1),-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2),-CH=CH-CH2- (a-3),-CH2-CH=CH- (a-4)或-CH=CH-CH=CH- (a-5)；其中该(a-1)至(a-5)基团中一个或二个氢原子各自独立地可以被卤基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基所置换；或可能时有两个成对的氢原子可以被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基所置换；或-R6-R7-也可以是-S-CH2-CH2-(a-6),-S-CH2-CH2-CH2-(a-7),-S-CH=CH- (a-8),-NH-CH2-CH2- (a-9),-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10),-NH-CH=CH- (a-11),-NH-CH=N- (a-12),-S-CH=N- (a-13)或-CH=CH-O- (a-14)；其中该(a-6)至(a-14)基团中的一个或可能时有两或三个氢原子各自独立地被C1-6烷基或芳基所置换；而且芳基为苯基或被一、二或三个选自卤基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。
2．根据权利要求1的化合物，其中(a-1)至(a-5)等基的一或两个氢原子各自独立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或C1-10烷基羰氧基所置换；并在(a-6)至(a-14)等基中的一个或可能时两个氢原子各自独立地被C1-6烷基所置换。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中在哌啶并[4,3-b]吲哚部分的碳原子4a上的氢原子与在碳原子9b上的氢原子之间的构型被定义为反式。
4．根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6与R7合并为如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的二价基，其中的一个氢原子可以被C1-6烷基所置换；而且R5为苯基或C1-6烷基。
5．根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1为氢，R2为卤基，R3和R4两者同为氢；Alk为C1-2烷二基，R5为苯基或C1-6烷基；而R6与R7合并形成如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的一种二价基，其中氢原子之一可以被C1-6烷基所置换。
6．根据权利要求1的化合物，其中的化合物为3-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或6-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或6-[2-(8-氯基-1,3,4,4a,5,9b-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；其立体异构体与药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
7．一种医药用组合物，包含药学上可接受的载体，和治疗有效量的如权利要求1至6中任一项的化合物作为活性成分。
8．一种制备如权利要求6的医药用组合物的方法，其特征在于如权利要求1至6中任一项的化合物以在医疗上有疗效的用量与药学上可接受的载体密切混合。
9．根据权利要求1至6中任一项的化合物作为医药使用。
10．一种制备如权利要求1的化合物的方法，其特征为a)利用式(Ⅲ)的中间物(其中R5、R6、R7和Alk如权利要求1中所定义，而W为一种适当的释离基)将式(Ⅱ)的中间物N-烷基化(其中R1、R2、R3与R4定义如权利要求1中定义)；
在一反应惰性溶剂中并在适当的碱存在下进行上述反应；b)用如式(Ⅳ)的醛或酮将式(Ⅱ)的中间物还原性N-烷基化，式中Alk′=O是衍生自Alk，以一氧代基置换两个成对的氢原子，而所述Alk和R5、R6、R7如权利要求1中所定义，
制得式(Ⅰ-a)化合物，其中一Alk′H与Alk相同，但其中Alk中用来连接至哌啶并[4,3-b]吲哚部分的第2位的氮原子的碳原子具有至少一个氢原子；或者，如果需要，按众所周知的转变反应，将式(Ⅰ)化合物相互转化成另一化合物；另外，如果需要，用酸处理转化式(Ⅰ)化合物成为一种酸加成盐，或用碱处理使其成为一种碱加成盐，或反之，用碱处理，将酸加成盐形式转化成自由碱，或用酸处理将碱加成盐转化成自由酸；而且，如果需要，制成其N-氧化物和/或立体化学的异构体形式。
全文摘要
本发明关于具有中枢多巴胺和5－羟色胺拮抗活性的右式化合物,其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体,其中Alk为C
文档编号C07D498/04GK1219875SQ97194873
公开日1999年6月16日 申请日期1997年5月15日 优先权日1996年5月23日
发明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默藤斯 申请人:詹森药业有限公司