专利名称：作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉磺酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的喹啉类化合物、其制剂和药物用途。
日本专利公开2-184673公开了喹啉磺酰胺类化合物。
US-A-4910193公开了作为适合治疗5-羟色胺引起的胃肠紊乱的药物的喹啉磺酰胺化合物，其中，磺酰胺的氮被多种桥形饱和环系取代。
US-A-4857301和US-A-5340811公开了分别作为支气管扩张药和抗过敏化合物的治疗哮喘的喹啉磺酰胺化合物。
磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)，其作用方式及其抑制剂的治疗应用在WO-A-9636595,WO-A-9636596和WO-A-9636611中描述，其内容在此引作参考。上述文献公开了用作PDE和TNF抑制剂的磺酰胺化合物。
本发明以发现可以用于治疗疾病，例如，与介导细胞活性的蛋白相关的疾病，的新化合物为基础，例如，其可抑制肿瘤坏死因子和/或抑制磷酸二酯酶Ⅳ。因此，本发明提供式(ⅰ)的新化合物及其可药用盐
其中R是H，卤素或烷基；R1代表OH，任意被一个或多个卤素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分别为H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,卤素，CF3,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一个或多个R15取代的杂环(如吗啉或哌啶)；R5代表H，芳烷基，杂芳基烷基，S(O)mR11或被一个或多个选自羟基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基选择性取代的烷基；R6代表芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳基烷基；在R5和/或R6中，芳基/杂芳基部分任意被一个或多个取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一个或多个)R16取代的R11；R8代表H，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基；R10代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R12和R13相同或不同并且分别代表H或R11，或NR12R13代表上述定义的杂环；R14代表烷基(任意被一个或多个卤素取代)，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基(任意被一个或多个卤素取代)，烷硫基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，卤素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或杂芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及
n代表0-2。
仅在取代基和/或可变量的结合产生稳定的化合物时，这种结合才是允许的。
适当的可药用盐是可药用碱盐和可药用酸加成盐。含有酸性基团的某些式(ⅰ)化合物形成碱盐。适当的可药用碱盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐，或有机胺盐如与乙二胺形成的盐。
含有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成盐。适当的酸加成盐包括可药用无机盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，盐酸盐和氢溴酸盐，及可药用有机酸加成盐如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，α-酮基戊二酸盐，α-甘油基磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物的可药用盐用常规方法制备。
本领域的技术人员应当理解式(ⅰ)的一些化合物可以存在多种互变异构体形式。本发明包括所有互变异构体形式。
应当理解本发明化合物可以含有一个或多个不对称取代原子。在式(ⅰ)化合物中存在的一个或多个不对称中心可以产生立体异构体，应当理解，本发明包括所有这些情况下的立体异构体，包括对映异构体，非对映异构体及其外消旋混合物。
这里所用术语烷基(无论单独使用或用作其它基团的一部分)包括多至6个原子的直链或支链烷基。烷氧基指烷基-O-，其中烷基定义如上。芳氧基指芳基-O-，其中芳基如下定义。杂芳氧基指杂芳基-O-，而杂环氧基指杂环基-O-，其中杂芳基和杂环基定义如下。烷氨基指烷基-N-，其中烷基定义如上，芳氨基指芳基-N-，杂芳氨基指杂芳基-N-(芳基和杂芳基定义如下)。烷硫基指烷基-S-。环烷基包括约3-10个碳原子的非芳香环或多环系。环烷基可以是任意部分未饱和的。芳基指约含有6-10个碳原子的碳环基。芳烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述。杂芳基烷基指杂芳基-烷基，而杂环基烷基指杂环基-烷基。烷基羰基指烷基-CO-，其中烷基定义如上。芳基羰基指芳基-CO-，其中芳基定义如上。杂芳基羰基指杂芳基-CO-，杂环基羰基指杂环基-CO-。芳基磺酰基指芳基-SO2-，其中芳基定义如上。杂芳基磺酰基指杂芳基-SO2-，杂环基磺酰基指杂环基-SO2-。烷氧基羰基指烷氧基-CO-，其中烷氧基定义如上。烷基磺酰基指烷基-SO2-，其中烷基定义如上。羰基氧指-CO-。应当理解，羰基氧不能是芳基或杂芳基上的取代基。碳环指约5-10员饱和或部分未饱和的单环或多环系。杂环指约5-10员单环或多环系(可以是饱和或部分未饱和的)，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫原子的非碳原子。实例包括吗啉和哌啶。杂芳基指约5-10员芳香单环或多环烃环系，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫的非碳原子；如果需要，N原子可以为N-氧化物形式。杂环指约5-10员饱和或部分饱和单环或多环烃环系，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫的非碳原子。卤素指氟，氯，溴或碘。
本发明化合物用于治疗TNF介导的疾病。“TNF介导的疾病或疾病症状”指通过TNF本身产生，或由TNF引起另一个细胞因子释放，如(但不限于)IL-1或IL-6，使得TNF起作用的任何和所有疾病症状。例如，其中IL-1为主要成分并且其产生或作用因响应TNF而加剧或分泌的疾病症状被认为是由TNF介导的疾病症状。由于TNF-β(也称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称为恶液质素)在结构上具有相近的同源性，而且由于各自诱发相似的生物响应及结合相同的细胞受体，因此，TNF-α和TNF-β均被认为可由本发明化合物抑制，除非另有说明，这里将其统称为“TNF”。
本发明涉及调节或抑制哺乳动物PDEⅣ的酶活性或催化活性及抑制哺乳动物的TNF产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
PDFⅣ抑制剂用于治疗各种过敏和炎症，包括哮喘，慢性支气管炎，慢性阻碍气道疾病，特应性皮炎，特应性湿疹，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，眼部炎症，眼睛过敏反应，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癣，Bechet病，红斑病(erythematosis)，过敏性紫癜肾炎，关节炎(jointinflammation)，风湿性关节炎及其它关节疾病如风湿性脊椎炎和骨关节炎，败血病休克，败血病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，心肌和脑再灌注损伤，慢性肾小球性肾炎，内毒素休克和成年人的呼吸痛苦综合征。另外，PDEⅣ抑制剂还用于治疗尿崩症和小脑代谢抑制相关的疾病如小脑衰老，老年性痴呆(阿尔茨海默综合征)，帕金森综合征相关的记忆衰退，抑郁症和多梗塞痴呆。PDEⅣ抑制剂还用于通过神经保护剂(neuroprotectant)活性改善的疾病，如心动停止，中风和间歇性跛行。PDEⅣ抑制剂还用于治疗迟发性运动障碍，局部缺血和亨廷顿舞蹈病。此外，PDEⅣ抑制剂还可用作胃保护剂。本发明治疗方法的具体实例是治疗哮喘。
本发明所要治疗的病毒是由于感染而产生TNF的病毒，或对抑制敏感的病毒，如通过式(ⅰ)TNF抑制剂直接或间接地减少复制。这些病毒包括(但不限于)HIV-1,HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒，疱疹类病毒，如(但不限于)带状疱疹和单纯性疱疹病毒。
本发明更具体地涉及治疗感染人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这些哺乳动物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
除了人之外，本发明化合物还可以用于需要抑制TNF产生的动物的相关兽医治疗。可治疗，治愈或预防的哺乳动物的TNF介导的疾病包括如上述疾病症状，特别是病毒感染。这些病毒的实例包括(但不限于)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆病毒感染如马感染贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑蛋白炎病毒，maedi病毒和其它慢病毒。
本发明化合物还可用于治疗寄生虫、酵母菌和真菌感染，如果这些酵母菌和真菌对TNF调节敏感或将诱发体内TNF的产生的话。优选治疗软膜蛛网膜炎。
本发明化合物还可通过升高感觉神经元中的cAMP来抑制神经原性炎症。因此，本发明化合物对刺激和疼痛相关炎症有止痛、抗咳嗽和抗痛觉过敏作用。
式(ⅰ)化合物优选为可药用形式。可药用形式特指可药用纯度水平(不包括通常的可药用添加剂如稀释剂和载体)，并且在通常剂量水平所包括的物质为无毒的。可药用纯度水平通常至少为50％(不包括通常的可药用添加剂)，优选75％，更优选90％，最优选95％。
本发明进一步提供制备其中R1等，m和n定义如上的式(ⅰ)化合物的方法。应当理解，在下述化合物中存在的并且希望保留的功能基如氨基，羟基或羧基，可以在任何反应开始前是其保护形式。在这种情况下，保护基的去除可以是具体反应过程的最终步骤。适合这种功能化的保护基对于本领域技术人员是显而易见的。对于详细情况，请参见《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley Interscience,TW Greene。因此，制备其中R3含有-OH的式(ⅰ)化合物包括其中R3含有适当-OP的式(ⅰ)化合物的脱保护(例如氢解或水解)，其中P代表适当的保护基(例如苄基或乙酸酯)。
应当理解，如果需要式(ⅰ)的特定立体异构体，可以通过常规拆分技术如高效液相色谱或通过用适当相同手性起始原料进行所述合成得到。
制备式(ⅰ)化合物的方法包括将适当的式(ⅱ)的磺酰氯与适当的式(ⅲ)的胺反应
其中R1a代表式(ⅰ)中定义的R1或可以转化为R1的基团，类似地，R2a-R6a代表R2-R6或可以分别转化为R2-R6的基团；之后，如果需要，将R1a转化为R1和/或R2a转化为R2和/或R3a转化为R3和/或R4a转化为R4和/或R5a转化为R5和/或R6a转化为R6。式(ⅱ)的磺酰氯与式(ⅲ)的胺反应可以在任何本领域技术人员已知的条件下进行。反应优选在适当的碱存在下，例如，胺如三乙胺，及优选在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。在某些情况下需要强碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅱ)的磺酰氯既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。例如，式(ⅱ)的磺酰氯一般可通过用适当的试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理从适当的磺酸(ⅳ)制备。
或者，式(ⅱ)的磺酰氯可以通过用合适的磺酰化试剂如氯磺酸对适当的式(ⅴ)的喹啉进行磺酰化来制备。
上述化合物式(ⅴ)化合物既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备，例如，通过Skraup反应(Z.H.Skraup,Ber.13:2086(1880))可以很方便地制备式(ⅴ)的喹啉。
式(ⅰa)化合物还可以通过式(ⅱ)的磺酰氯与式H2NR6a(ⅵ)的胺反应制备，得到式(ⅰa)化合物，其中R5a是H，接着与适当的式R5aY(ⅶ)试剂反应，其中R1a-R6a定义如上，Y代表适当的离去基团如卤素。式(ⅱ)的磺酰氯与式(ⅵ)的胺的反应可以在本领域技术人员已知的任何适当条件下进行。该反应优选在适当的碱，例如，胺如三乙胺，及优选在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。在某些情况下需要强碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
其中R5a是H的式(ⅰa)化合物与式(ⅶ)试剂的反应可以在本领域技术人员已知的任何适当条件下进行。该反应优选用适当的碱如氢化钠，及优选在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中进行。试剂(ⅶ)既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。试剂(ⅶ)可以是烷基化试剂如丙基溴，酰化试剂如苯甲酰氯或磺酰化试剂如甲磺酰氯。
上述化合物式(ⅲ)和(ⅵ)的胺和式(ⅹ)试剂既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。
式(ⅰ)化合物还可以通过其它式(ⅰ)化合物的相互转化制备。例如，其中R3为烷氧基的化合物可以通过其中R3为羟基的化合物经过适当的烷基化制备。
其中R2-R4为CO-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-烷基芳基，CO-烷基杂芳基，CO-烷基杂环基的化合物可以从其中R2-R4为CN的化合物通过加入适当的有机金属试剂(如Grignard试剂)制备。
另一个实例，其中R2-R4为肟的化合物可以从其中R2-R4为羰基的化合物制备。该转化可以用本领域技术人员已知的任何适当的标准条件进行。其中R2-R4为羰基的式(ⅰ)化合物可以用本领域技术人员已知的标准条件(例如在适当的溶剂中用硼氢化钠)还原得到其中R2-R4为醇基的化合物。其中R2-R4为烷基的化合物可以通过用本领域技术人员已知的标准条件(例如水合肼在适当的碱及适当溶剂中)还原其中R2-R4为CO-烷基的化合物制备。其它转化可以对其中R2-R4为羰基的式(ⅰ)化合物进行。这种转化包括(但不限于)还原胺化和烷基化。上述任何转化均可以在合成结束时或适当的中间体上进行。
可用式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐和/或其可药用溶剂化物本身给药，但优选用含有可药用载体的药物组合物给药。
因此，本发明提供的药物组合物包含式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐和/或其可药用溶剂化物及可药用载体。
活性化合物可以制剂，以任何适当的途径给药，优选的途径取决于需要治疗的疾病，并且优选单位剂量形式或者人类患者可以单剂量形式自己给药的形式。组合物最好适合于口服，肠道，局部，非肠道给药或者通过呼吸道给药。可以制成活性成分的缓释制剂。
这里所用术语“非肠道”包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，胸骨内注射或灌注技术。除了治疗温血动物如小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫等外，本发明化合物用于人的治疗也是有效的。
本发明组合物可以是片剂，胶囊，糖锭，小瓶剂，粉剂，粒剂，锭剂，栓剂，可再调制粉末，或液体制剂如口服或无菌非肠道溶液或悬浮液。如果需要，局部制剂也是可行的。
为了获得给药的一致性，优选本发明组合物是单位剂量形式。
口服给药的单位剂量存在形式可以是片剂和胶囊，并且含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如微晶纤维素，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或可药用润湿剂如月桂硫酸钠。
固体口服组合物可以通过混合、填充、压片等常规方法制备。可以重复使用混合操作以使活性成分充分分散在使用大量填充剂的组合物中。
当然，这些操作是常规技术。片剂可以根据常规药物实践中已知的方法包衣，特别是肠包衣。
口服液体制剂可以是，例如，乳剂，糖浆或酏剂，或者以干产品形式存在，在使用前用水或其它适宜的载体再调制。这些液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如，山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶，氢化食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂，山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶，非水载体(可以包括食用油)，例如，杏仁油，精馏椰子油，油性酯如甘油酯，丙二醇酯，或乙醇酯；防腐剂，例如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要，还包括常规的矫味剂或着色剂。
组合物还可以用于呼吸道给药的鼻烟剂或气雾剂或用于喷雾器中的溶液，或用于吸入法中的精细粉末形式存在，可以单独使用或者与惰性载体如乳糖一起使用。这种情况下，适宜的活性化合物的粒径小于50μm，如0.1-50μm，优选小于10μm，例如，1-10μm,1-5μm或2-5μm。如果需要，可以包括少量抗哮喘和支气管扩张药，例如，类交感神经胺如异丙肾上腺素，乙基异丙肾上腺素，沙丁胺醇，苯福林，麻黄碱；皮质类固醇如强的松龙和肾上腺刺激素如ACTH。
对于非肠道给药，将化合物和无菌载体(根据所用浓度)悬浮或溶解在载体中制成流体单位剂型。在制备溶液时，可在装入小瓶或安瓿并密封之前将化合物溶解在水中以备注射和过滤消毒时使用。
辅剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂最好溶解在载体中。为了提高稳定性，可将组合物装入小瓶并在真空下除去水后冷冻。对于非肠道悬浮液，除了将化合物悬浮而不是溶解在载体中，基本上使用相同方式制备，灭菌不能用过滤完成。将化合物在悬浮于无菌载体前暴露在环氧乙烷中进行灭菌。最好在组合物中包括局部活性剂或湿润剂以便使化合物均匀分布。
根据给药方式，组合物中可以含有0.1％-99％(重量)，优选10-60％(重量)的活性物质。
式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可药用盐和/或溶剂化物与常规局部赋形剂一起以局部制剂形式给药。
例如，局部制剂可以是油膏，乳膏或洗液，浸渗敷剂，凝胶，凝胶棒，喷雾剂和气雾剂形式，并且可以含有适当常规添加剂如防腐剂，帮助药物渗透的溶剂和在油膏和乳膏中的软化剂。这种制剂可含有可配伍的常规载体，如乳膏或油膏基和用于洗液中的乙醇或油醇。
可使用式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可药用盐的适宜的乳膏，洗液，凝胶，棒，油膏，喷雾剂或气雾剂制剂是本领域已知的常规制剂，例如，在标准教科书如Harry著《美容学》(Cosmeticlogy),Leonard HillBooks出版，Remington著《药物科学》(Pharmaceutical Science)，及英国和美国药典中所述的。
在制剂中一般含有约0.5-20％，优选1-10％，例如2-5％(重量)的式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐。
用于治疗的本发明化合物的剂量将根据情形即疾病的严重性，患者的体重，化合物的相关效率而变化。但是，一般情况下适宜的单位剂量可以为0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5,1,2,3,4或5mg；这种单位剂量可以-天多次给药，例如一天2,3,4,5或6次，但是优选每天1或2次，即对于70公斤体重的成人一天的剂量约为0.1-1000mg，即约为0.001-20mg/kg/天，如0.007-3,0.007-1.4,0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01,0.02,0.04,0.05,0.06,0.08,0.1或0.2mg/kg/天，这种疗效可以持续数周或数月。
这里所用术语“可药用的”包括适于人和兽医用的物质。
下列实施例用于说明本发明。中间体1 8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基)磺酰胺在0℃和氮气下将三乙胺(0.38ml)小心地加到8-甲氧基喹啉-5-磺酰氯(203mg)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中。加入苄胺(90μl)，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。用二氯甲烷(30ml)稀释反应，用水(15ml)和氯化钠饱和水溶液(20ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为白色固体(135mg)。Mp 150-151℃实施例1 8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基-N-甲磺酰基)磺酰胺在0℃和氮气下将氢化钠(120mg,60％分散在油中)加到8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基)磺酰胺(120mg)的无水DMF(3ml)溶液中。将所得混合物搅拌20分钟，然后用甲磺酰氯(34μl)处理。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温搅拌18小时。小心地加入水(1ml)，然后真空蒸发溶剂。剩余物在二氯甲烷(20ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)中分配。用二氯甲烷(10ml)萃取水相。合并有机萃取液并用氯化钠饱和水溶液(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，用乙醚研制后得到标题化合物为白色固体(99mg)。TLCRf0.45(5％甲醇的二氯甲烷)Mp157-158℃实施例2 8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基-N-丙基)磺酰胺用类似实施例1所述方法由8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基)磺酰胺和溴丙烷得到标题化合物为无色胶(250mg)。TLC Rf0.1(50％乙酸乙酯的己烷)分析方法用于证实式(ⅰ)化合物对磷酸二酯酶Ⅳ的抑制活性的分析为Schilling等人在《生物化学分析》(Anal.Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada,Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)和Gristwood和Owen，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)87:91P(1986)公开的标准方法。
在该试验中，式(ⅰ)化合物在用于治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关疾病的水平显示了活性。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血单核细胞(PMBC’s)中TNF产生的能力的测定如下。PMBC’s用标准方法从新鲜血样或“Buffy coats”制备。将细胞在有或没有抑制剂存在下分布在RPMI1640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并将培养物在95％空气/5％CO2气氛中和37℃培养22小时。用商用试剂盒通过ELISA试验上清液对TNFα的抑制。
在皮肤嗜曙红细胞增多模型中的体内活性用Hellewell等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)中所述方法进行测定。在肺模型中的活性用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immuno.73:77(1984)，和Sanjar等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)所述方法测定。
测定抑制早期和晚期哮喘响应和抑制气管过度活性的另一个肺模型如Broadley等人，《肺炎药理学》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫学方法杂志》(J.Immunological Methods)190:51(1996)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)所述。缩写LPS 脂多糖(内毒素)ELISA酶相关的免疫吸附剂测定
权利要求
1．通式(ⅰ)化合物或其可药用盐，
其中R是H，卤素或烷基；R1代表OH，任意被一个或多个卤素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分别为H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7，卤素，CF3,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一个或多个R15取代的杂环(如吗啉或哌啶)；R5代表H，芳烷基，杂芳基烷基，S(O)mR11或被一个或多个选自羟基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基选择性取代的烷基；R6代表芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳基烷基；在R5和/或R6中，芳基/杂芳基部分任意被一个或多个取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一个或多个)R16取代的R11；R8代表H，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基；R10代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R12和R13相同或不同并且分别代表H或R11，或NR12R13代表上述定义的杂环；R14代表烷基(任意被一个或多个卤素取代)，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基(任意被一个或多个卤素取代)，烷硫基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，卤素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或杂芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及n代表0-2。
2．权利要求1的化合物，其中R是H或卤素。
3．权利要求1或2的化合物，其中R1是任意被一个或多个卤素取代的烷氧基。
4．任一上述权利要求的化合物，其中R2,R3和R4彼此相同或不同并且分别为H,CF3,COR7,C(=NOR7)R7,C(=NOH)R7,CN,R7，烷基-C(=NOH)R7或烷基-C(=NOR7)R7。
5．任一上述权利要求的化合物，其中R5是H，芳烷基，杂芳基烷基，S(O)mR11或烷基。
6．任一上述权利要求的化合物，其中R6是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基部分可以任意被一个或多个烷基-R14或R14取代基取代。
7．权利要求1的化合物，其中R是H；R1是任意取代的烷氧基；R2,R3和R4分别是H,R7或烷基-R7；R7是H,OH，烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，烷基氨基，CF3或R11；R8是H，烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9不是环烷基；R10不是环烷基；R11不是环烷基；及R14不是烷基，取代的烷氧基，烷硫基或环烷基。
8．权利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基-N-甲磺酰基)磺酰胺。
9．权利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-(N-苄基-N-丙基)磺酰胺。
10．任一上述权利要求的化合物的对映体或对映体混合物形式。
11．用于治疗的药物组合物，它含有任一上述权利要求的化合物和可药用载体或赋形剂。
12．权利要求1-10任一的化合物用于制备用作治疗通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ或肿瘤坏死因子能够调节的病症的药物。
13．权利要求12的用途，其中所说病症指与磷酸二酯酶Ⅳ的功能，嗜曙红细胞堆积或嗜曙红细胞的功能有关的病理学症状。
14．权利要求13的用途，其中所说病理学症状选自哮喘，慢性支气管炎，慢性阻碍气道疾病，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，眼部炎症，眼睛过敏反应，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癣，风湿性关节炎，痛风关节炎及其它关节疾病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，成年人的呼吸痛苦综合征，尿崩症，角化病，特应性湿疹，特应性皮炎，小脑衰老，多梗塞痴呆，老年性痴呆，帕金森综合征相关的记忆衰退，抑郁症，心动停止，中风和间歇性跛行。
15．权利要求13的用途，其中所说病理学症状选自慢性支气管炎，过敏性鼻炎和成年人的呼吸痛苦综合征。
16．权利要求12的用途，其中所说病症能够通过抑制TMF加以调节。
17．权利要求16的用途，其中所说病症是炎症或自身免疫疾病。
18．权利要求17的用途，其中所说病症选自关节炎(jointinflammation)，关节炎，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎和骨关节炎，败血病，败血病休克，内毒素休克，革兰阴性败血病，中毒性休克综合征，急性呼吸痛苦综合征，小脑疟疾，慢性肺炎，肺部肉样瘤病，哮喘，骨吸收病，再灌注损伤，移植排斥反应，同种移植排斥反应，疟疾，肌痛，HIV,AIDS,ARC，恶病质，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，胃灼热，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，Ⅰ型糖尿病，牛皮癣，Bechet病，过敏性紫癜肾炎，慢性肾小球肾炎，肠炎和白血病。
19．权利要求14或18的用途，其中病理学症状或病症是哮喘。
20．权利要求18的用途，其中病症是急性呼吸痛苦综合征，慢性肺炎或肺部肉样瘤病。
21．权利要求18的用途，其中病症是关节炎。
22．权利要求13或17的用途，其中病症是脑部疾病或失调，如脑外伤，中风，局部缺血，亨廷顿舞蹈或迟发性运动障碍。
23．权利要求16的用途，其中病症是酵母菌或真菌感染。
24．权利要求1-10任一的化合物用于制备用作胃部保护的药物。
25．权利要求1-10任一的化合物制备治疗对刺激和疼痛相关炎症有止痛、抗咳嗽和抗痛觉过敏作用的药物。
26．权利要求1-10任一的化合物的用途，其与其它药物如支气管扩张药，类固醇或黄嘌呤联合给药，治疗哮喘。
全文摘要
通式(i)化合物,其中R是H,卤素或烷基;R
文档编号C07D215/36GK1219168SQ9719473
公开日1999年6月9日 申请日期1997年5月20日 优先权日1996年5月20日
发明者H·J·戴克, J·G·蒙塔那 申请人:达尔文发现有限公司