专利名称：作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的喹啉化合物、其制剂和药物用途。
EP-A-0498722公开了作为血管紧张肽A2和内皮素(endothelin)抑制剂的喹啉酰胺类。
磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)，其作用方式及其抑制剂的治疗应用在WO-A-9636595,WO-A-9636596和WO-A-9636611中描述，其内容在此引作参考。上述文献公开了用作PDE和TNF抑制剂的酰胺化合物。
本发明以发现可以用于治疗疾病，例如，与介导细胞活性的蛋白相关的疾病，的新化合物为基础，例如，其可以抑制肿瘤坏死因子和/或抑制磷酸二酯酶Ⅳ。因此，本发明提供式(ⅰ)的新化合物及其可药用盐
其中X是CO或CS；R是H，卤素或烷基；R1代表OH，任意被一个或多个卤素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分别为H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，卤素，CF3，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一个或多个R15取代的杂环(如吗啉或哌啶)；
R5代表H，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，S(O)mR11或被一个或多个选自羟基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN,羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基选择性取代的烷基；R6代表芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；在R5和/或R6中，芳基/杂芳基/杂环基部分任意被一个或多个取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一个或多个)R66取代的R11；R8代表H，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9代表H，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基；R10代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R12和R13相同或不同并且分别代表H或R11，或NR12R13代表上述定义的杂环；R14代表烷基(任意被一个或多个卤素取代)，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基(任意被一个或多个卤素取代)，烷硫基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，卤素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或杂芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及n代表0-2。
仅在取代基和/或可变量的结合产生稳定的化合物时，这种结合才是允许的。
适当的可药用盐是可药用碱盐和可药用酸加成盐。含有酸性基团的某些式(ⅰ)化合物形成碱盐。适当的可药用碱盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐，或有机胺盐如与乙二胺形成的盐。
含有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成盐。适当的酸加成盐包括可药用无机盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，盐酸盐和氢溴酸盐，及可药用有机酸加成盐如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，α-酮基戊二酸盐，α-甘油基磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物的可药用盐用常规方法制备。
本领域的技术人员应当理解式(ⅰ)的一些化合物可以存在多种互变异构体形式。本发明包括所有互变异构体形式。
应当理解本发明化合物可以含有一个或多个不对称取代原子。在式(ⅰ)化合物中存在的一个或多个不对称中心可以产生立体异构体，应当理解，本发明包括所有这些情况下的立体异构体，包括对映异构体，非对映异构体及其外消旋混合物。
这里所用术语烷基(无论单独使用或用作其它基团的一部分)包括多至6个原子的直链或支链烷基。烷氧基指烷基-O-，其中烷基定义如上。芳氧基指芳基-O-，其中芳基定义如下。杂芳氧基指杂芳基-O-，而杂环氧基指杂环基-O-，其中杂芳基和杂环基定义如下。芳烷氧基指芳基-烷基-O-。烷氨基指烷基-N-，其中烷基定义如上，芳氨基指芳基-N-，杂芳氨基指杂芳基-N-(芳基和杂芳基定义如下)。烷硫基指烷基-S-。环烷基包括约3-10个碳原子的非芳香环或多环系。环烷基可以是任意部分未饱和的。芳基指约含有6-10个碳原子的碳环基。芳烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述。杂芳基烷基指杂芳基-烷基及杂环基烷基指杂环基-烷基。烷基羰基指烷基-CO-，其中烷基定义如上。芳基羰基指芳基-CO-，其中芳基定义如上。杂芳基羰基指杂芳基-CO-，杂环基羰基指杂环基-CO-。芳基磺酰基指芳基-SO2-，其中芳基定义如上。杂芳基磺酰基指杂芳基-SO2-，杂环基磺酰基指杂环基-SO2-。烷氧基羰基指烷氧基-CO-，其中烷氧基定义如上。烷基磺酰基指烷基-SO2-，其中烷基定义如上。羰基氧指-CO-。应当理解，羰基不能是芳基或杂芳基上的取代基。碳环指约5-10员饱和或部分未饱和的单环或多环系。杂环指约5-10员单环或多环系(可以是饱和或部分未饱和的)，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫原子的非碳原子。杂芳基指约5-10员芳香单环或多环烃环系，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫的非碳原子；如果需要，N原子可以为N-氧化物形式。杂环指约5-10员饱和或部分饱和单环或多环烃环系，其中环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫的非碳原子。实例包括吗啉和哌啶。卤素指氟，氯，溴或碘。
本发明化合物用于治疗TNF介导的疾病。“TNF介导的疾病或疾病症状”指通过TNF本身产生，或由TNF引起另一个细胞因子释放，如(但不限于)IL-1或IL-6，使得TNF起作用的任何和所有疾病症状。例如，其中IL-1为主要成分并且其产生或作用因响应TNF而加剧或分泌的疾病症状被认为是由TNF介导的疾病症状。由于TNF-β(也称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称为恶液质素)在结构上具有相近的同源性，而且由于各自诱发相似的生物响应及结合相同的细胞受体，因此，TNF-α和TNF-β均被认为可由本发明化合物抑制，除非另有说明，这里将其统称为“TNF”。
本发明涉及调节或抑制哺乳动物PDEⅣ的酶活性或催化活性及抑制哺乳动物的TNF产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
PDFⅣ抑制剂用于治疗各种过敏和炎症，包括哮喘，慢性支气管炎，慢性阻碍气道疾病，特应性皮炎，特应性湿疹，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，眼部炎症，眼睛过敏反应，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癣，Bechet病，红斑病(erythematosis)，过敏性紫癜肾炎，关节炎(jointinflammation)，关节炎，风湿性关节炎及其它关节疾病如风湿性脊椎炎和骨关节炎，败血病休克，败血病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，心肌和脑再灌注损伤，慢性肾小球性肾炎，内毒素休克和成年人的呼吸痛苦综合征。另外，PDEⅣ抑制剂还用于治疗尿崩症和小脑代谢抑制相关的疾病如小脑衰老，老年性痴呆(阿尔茨海默综合征)，帕金森综合征相关的记忆衰退，抑郁症和多梗塞痴呆。PDEⅣ抑制剂还用于通过神经保护剂(neuroprotectant)活性改善的疾病，如心动停止，中风和间歇性跛行。PDEⅣ抑制剂还用于治疗迟发性运动障碍，局部缺血和亨廷顿舞蹈病。此外，PDEⅣ抑制剂还可用作胃保护剂。本发明治疗方法的具体实例是治疗哮喘。
本发明所要治疗的病毒是由于感染而产生TNF的病毒，或对抑制敏感的病毒，如通过式(ⅰ)TNF抑制剂直接或间接地减少复制。这些病毒包括(但不限于)HIV-1,HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒，疱疹类病毒，如(但不限于)带状疱疹和单纯性疱疹病毒。
本发明更具体地涉及治疗感染人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这些哺乳动物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。
除人了之外，本发明化合物还可以用于需要抑制TNF产生的动物的相关兽医治疗。可治疗，治愈或预防的哺乳动物的TNF介导的疾病包括如上述疾病症状，特别是病毒感染。这些病毒的实例包括(但不限于)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆病毒感染如马感染贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑蛋白炎病毒，maedi病毒和其它慢病毒。
本发明化合物还可用于治疗寄生虫、酵母菌和真菌感染，如果这些酵母菌和真菌对TNF调节敏感或将诱发体内TNF的产生的话。优选治疗软膜蛛网膜炎。
本发明化合物还可通过升高感觉神经元中的cAMP来抑制神经原性炎症。因此，本发明化合物对刺激和疼痛相关炎症有止痛、抗咳嗽和抗痛觉过敏作用。
式(ⅰ)化合物优选为可药用形式。可药用形式特指可药用纯度水平(不包括通常的可药用添加剂如稀释剂和载体)，并且在通常剂量水平所包括的物质为无毒的。可药用纯度水平通常至少为50％(不包括通常的可药用添加剂)，优选75％，更优选90％，最优选95％。
本发明进一步提供制备其中R1等，m和n定义如上的式(ⅰ)化合物的方法。应当理解，在下述化合物中存在的并且希望保留的功能基如氨基，羟基或羧基，可以在任何反应开始前是其保护形式。在这种情况下，保护基的去除可以是具体反应过程的最终步骤。适合这种功能化的保护基对于本领域技术人员是显而易见的。对于详细情况，请参见《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley Interscience,TW Greene。因此，制备其中R3含有-OH的式(ⅰ)化合物包括其中R3含有适当-OP的式(ⅰ)化合物的脱保护(例如氢解或水解)，其中P代表适当的保护基(例如苄基或乙酸酯)。
应当理解，如果需要式(ⅰ)的特定立体异构体，可以通过常规拆分技术如高效液相色谱或通过用适当相同手性起始原料进行所述合成得到。
制备其中X是CO的式(ⅰ)化合物的方法包括将适当的式(ⅱ)的羧酸与适当的式(ⅲ)的胺反应
其中R1a代表式(ⅰ)中定义的R1或可以转化为R1的基团，类似地，R2a-R6a代表R2-R6或可以分别转化为R2-R6的基团；之后，如果需要，将R1a转化为R1和/或R2a转化为R2和/或R3a转化为R3和/或R4a转化为R4和/或R5a转化为R5和/或R6a转化为R6。式(ⅱ)的羧酸与式(ⅲ)的胺反应可以在任何本领域技术人员已知的条件下进行。优选地，在与式(ⅲ)的胺反应前，将羧酸转化为酰氯，混合酸酐或其它活性中间体。与式(ⅲ)的胺反应优选在适当的碱存在下，例如，胺如三乙胺，及优选在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。在某些情况下需要强碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅱ)的羧酸既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。例如，式(ⅱ)的羧酸一般可从适当取代的式(ⅳ)的氨基苯甲酸和式(ⅴ)的酮(或醛)用Skraup反应(Z.H.Skraup,Ber.13:2086(1880))制备。该反应可以用本领域技术人员已知的标准条件进行。
上述化合物式(ⅳ)的酸和式(ⅴ)的酮(或醛)既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。
或者，式(ⅱ)的酸通过式(ⅵ)的溴化物的羧酸化制备。这种羧酸化可以用本领域技术人员已知的任何标准条件进行，例如，在有机金属催化剂中(如钯催化剂)进行。式(ⅵ)的溴化物可以通过式(ⅶ)的喹啉在本领域技术人员已知的标准条件下，例如，用甲醇中溴，溴化制备。上述化合物式(ⅶ)喹啉既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。例如，式(ⅶ)的喹啉一般可用适当的式(ⅷ)的苯胺与式(ⅴ)的酮(或醛)通过Skraup反应来制备。制备式(ⅶ)的喹啉的另一种方法是Combes反应(A.Combes,Bull.Soc.Chim.France 49:89(1888))。
式(ⅰa)化合物还可以通过式(ⅱ)的羧酸与式H2NR6a(ⅸ)的胺反应制备，得到式(ⅰa)化合物，其中R5a是H，接着与适当的式R5aY(ⅹ)试剂反应，其中R1a-R6a定义如上，Y代表适当的离去基团如卤素。式(ⅱ)的羧酸与式(ⅸ)的胺的反应可以在本领域技术人员已知的任何适当条件下进行。在与式(ⅸ)的胺反应前优选将羧酸转化为酰氯，混合酸酐或其它活性中间体。该反应优选在适当的碱，例如，胺如三乙胺，及优选在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。在某些情况下需要强碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅲ)和(ⅸ)的胺和式(ⅹ)试剂既可以是商品，也可以用本领域技术人员已知的标准方法制备。其中R5是H的式(ⅰa)化合物与式(ⅹ)试剂的反应可以在本领域技术人员已知的任何适当条件下进行。该反应优选用适当的碱如氢化钠，及优选在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中进行。试剂(ⅹ)可以是烷基化试剂如丙基溴，酰化试剂如苯甲酰氯或磺酰化试剂如甲磺酰氯。
式(ⅰ)化合物还可以通过其它式(ⅰ)化合物的相互转化制备。例如，其中R3为烷氧基的化合物可以通过其中R3为羟基的化合物经适当的烷基化制备。
其中R2-R4为CO-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-烷基芳基，CO-烷基杂芳基，CO-烷基杂环基的化合物可以从其中R2-R4为CN的化合物通过加入适当的有机金属试剂(如Grignard试剂)制备。
另一个实例，其中R2-R4为肟的化合物可以从其中R2-R4为羰基的化合物制备。该转化可以用本领域技术人员已知的任何适当的标准条件进行。其中R2-R4为羰基的式(ⅰ)化合物可以用本领域技术人员已知的标准条件(例如在适当的溶剂中用硼氢化钠)还原得到其中R2-R4为醇基的化合物。其中R2-R4为烷基的化合物可以通过用本领域技术人员已知的标准条件(例如水合肼在适当的碱及适当溶剂中)还原其中R2-R4为CO-烷基的化合物制备。其它转化可以对其中R2-R4为羰基的式(ⅰ)化合物进行。这种转化包括(但不限于)还原胺化和烷基化。上述任何转化均可以在合成结束时或适当的中间体上进行。
其中X是CS的式(ⅰ)化合物可以从其中X是CO的式(ⅰ)化合物用本领域技术人员已知的任何适当条件进行制备，例如用Lawesson试剂。
可用式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐和/或其可药用溶剂化物本身给药，但用优选含有可药用载体的药物组合物给药。
因此，本发明提供的药物组合物包含式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐和/或其可药用溶剂化物及可药用载体。
活性化合物可以制剂，以任何适当的途径给药，优选的途径取决于需要治疗的疾病，并且优选单位剂量形式或者人类患者可以单剂量形式自己给药的形式。组合物最好适合于口服，肠道，局部，非肠道给药或者通过呼吸道给药。可以制成活性成分的缓释制剂。
这里所用术语“非肠道”包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，胸骨内注射或灌注技术。除了治疗温血动物如小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫等外，本发明化合物用于人的治疗也是有效的。
本发明组合物可以是片剂，胶囊，糖锭，小瓶剂，粉剂，粒剂，锭剂，栓剂，可再调制粉末，或液体制剂如口服或无菌非肠道溶液或悬浮液。如果需要，局部制剂也是可行的。
为了获得给药的一致性，优选本发明组合物是单位剂量形式。
口服给药的单位剂量存在形式可以是片剂和胶囊，并且含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如微晶纤维素，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或可药用润湿剂如月桂硫酸钠。
固体口服组合物可以通过混合、填充、制片等常规方法制备。可以重复使用混合操作以使活性成分充分分散在使用大量填充剂的组合物中。
当然，这些操作是常规技术。片剂可以根据常规药物实践中已知的方法包衣，特别是肠包衣。
口服液体制剂可以是，例如，乳剂，糖浆或酏剂，或者以干产品形式存在，在使用前用水或其它适宜的载体再调制。这些液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如，山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶，氢化食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂，山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶，非水载体(可以包括食用油)，例如，杏仁油，精馏椰子油，油性酯如甘油酯，丙二醇酯，或乙醇酯；防腐剂，例如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要，还包括常规的矫味剂或着色剂。
组合物还可以用于呼吸道给药的鼻烟剂或气雾剂或用于喷雾器中的溶液，或用于吸入法中的精细粉末形式存在，可以单独使用或者与惰性载体如乳糖一起使用。这种情况下，适宜的活性化合物的粒径小于50μm，如0.1-50μm，优选小于10μm，例如，1-10μm,1-5μm或2-5μm。如果需要，可以包括少量抗哮喘和支气管扩张药，例如，类交感神经胺如异丙肾上腺素，乙基异丙肾上腺素，沙丁胺醇，苯福林，麻黄碱；皮质类固醇如强的松龙和肾上腺刺激素如ACTH。
对于非肠道给药，将化合物和无菌载体(根据所用浓度)悬浮或溶解在载体中制成流体单位剂型。在制备溶液时，可在装入小瓶或安瓿并密封之前将化合物溶解在水中以备注射和过滤消毒时使用。
辅剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂最好溶解在载体中。为了提高稳定性，可将组合物装入小瓶并在真空下除去水后冷冻。对于非肠道悬浮液，除了将化合物悬浮而不是溶解在载体中，基本上使用相同方式制备，灭菌不能用过滤完成。将化合物在悬浮于无菌载体前暴露在环氧乙烷中进行灭菌。最好在组合物中包括局部活性剂或湿润剂以便使化合物均匀分布。
根据给药方式，组合物中可以含有0.1％-99％(重量)，优选10-60％(重量)的活性物质。
式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可药用盐和/或溶剂化物与常规局部赋形剂一起以局部制剂形式给药。
例如，局部制剂可以是油膏，乳膏或洗液，浸渗敷剂，凝胶，凝胶棒，喷雾剂和气雾剂形式，并且可以含有适当常规添加剂如防腐剂，帮助药物渗透的溶剂和在油膏和乳膏中的软化剂。这种制剂可含有可配伍的常规载体，如乳膏或油膏基和用于洗液中的乙醇或油醇。
可使用式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可药用盐的适宜的乳膏，洗液，凝胶，棒，油膏，喷雾剂或气雾剂制剂是本领域已知的常规制剂，例如，在标准教科书如Harry著《美容学》(Cosmeticlogy),Leonard HillBooks出版，Remington著《药物科学》(Pharmaceutical Science)，及英国和美国药典中所述的。
在制剂中一般含有约0.5-20％，优选1-10％，例如2-5％(重量)的式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可药用盐。
用于治疗的本发明化合物的剂量将根据情形即疾病的严重性，患者的体重，化合物的相关效率而变化。但是，一般情况下适宜的单位剂量可以为0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5,1,2,3,4或5mg；这种单位剂量可以一天多次给药，例如一天2,3,4,5或6次，但是优选每天1或2次，即对于70公斤体重的成人一天的剂量约为0.1-1000mg，即约为0.001-20mg/kg/天，如0.007-3,0.007-1.4,0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01,0.02,0.04,0.05,0.06,0.08,0.1或0.2mg/kg/天，这种疗效可以持续数周或数月。
这里所用术语“可药用的”包括适于人和兽医用的物质。
下列实施例用于说明本发明。中间体1 8-甲氧基喹啉-5-甲酸将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g)，甘油(4.16g)和碘(135mg)的浓硫酸(5ml)混合物在180℃加热2小时。将反应冷却，用水(170ml)稀释，用0.88( )氨碱化至pH8/9并与活性炭(2.0g)搅拌。用硅藻土过滤混合物并用乙酸酸化至pH4/5。过滤得到沉淀并在干燥器中干燥，得到所需产物(4.21g)为褐色固体。TLC Rf0.35(1％乙酸，5％甲醇的乙酸乙酯)中间体2 8-甲氧基-2-甲基喹啉将8-羟基喹哪啶(5.0g)和四丁基碘化铵(1.1g)的四氢呋喃(90ml)混合物用氢氧化钠(4.5g)的水(45ml)在室温处理。加入甲基碘(3.7ml)并将反应搅拌过夜。真空除去THF并将剩余溶液分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。用乙酸乙酯再萃取水相并合并有机相。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发滤液，得到所需产物为米色固体(5.85g)。TLC Rf0.46(乙酸乙酯)用类似方式制备下列中间体。中间体3 8-甲氧基喹啉-2-甲腈分离标题化合物为白色固体(325mg)。TLC Rf0.27(50％乙酸乙酯的己烷)中间体4 2-溴-8-甲氧基喹啉在硅胶上快速色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.45g)为淡黄色结晶固体。TLC Rf0.55(50％乙酸乙酯的己烷)中间体5 3-乙基-8-甲氧基喹啉在搅拌下和110℃，将新蒸馏的2-乙基丙烯醛(1.7ml)在20分钟内加到邻-茴香胺(1.5g)和碘(20mg)的70％硫酸(10ml)溶液中。2小时后将反应冷却至0℃并用25％氢氧化钠水溶液(pH13)碱化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相并且合并萃取液。用2M盐酸(2×100ml)萃取有机相并将合并的酸性萃取液再用25％氢氧化钠碱化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相并且合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物通过柱色谱纯化，用25％-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题产物为褐色油(0.42g)。TLC Rf0.17(50％乙酸乙酯的己烷)中间体6 2-乙基-8-甲氧基喹啉在-60℃和惰性气体中，将正丁基锂(1ml,1.6M的己烷)滴加到搅拌的8-甲氧基-2-甲基喹啉(0.25g)的四氢呋喃(4ml)溶液中。将所得红色溶液在-60℃搅拌15分钟；然后温热至-40℃。滴加碘甲烷(0.27ml)并将反应慢慢温热至室温并继续搅拌12小时。将反应用盐水(50ml)中止并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并预吸收在硅胶上。用乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.16g)。TLC Rf0.53(乙酸乙酯)中间体7 7-氟-8-甲氧基喹啉将3-氟-2-甲氧基-苯胺(5.0g)的1,2-二氯苯(50ml)加热至170℃并用对-甲苯磺酸(0.7g)处理。在20分钟内滴加丙烯醛(4.0g)的1,2-二氯苯(20ml)溶液。在冷却之前将反应在170℃搅拌1小时。用2N盐酸(3×200ml)萃取混合物并用二氯甲烷(20ml)洗涤合并的萃取液，用25％氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物在硅胶柱色谱上纯化并用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需产物(2.6g)为透明油。TLC Rf0.21(50％乙酸乙酯的己烷)中间体8 5-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉将8-甲氧基-2-甲基喹啉(1.0g)的甲醇(30ml)溶液在室温用溴(0.31ml)处理。将混合物在45℃加热2小时并用5％偏亚硫酸氢钠水溶液(50ml)淬灭。将该溶液用25％氢氧化钠水溶液碱化至pH13并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶板。真空蒸发溶液得到所需产物为米色固体(0.43g)。TLC Rf0.57(乙酸乙酯)用类似方法制备下列中间体。中间体9 5-溴-3-乙基-8-甲氧基喹啉分离标题化合物为褐色固体(0.501g)。TLC Rf0.125(50％乙酸乙酯的己烷)中间体10 5-溴-2-乙基-8-甲氧基喹啉分离标题化合物为棕色油状固体(3.3g)。TLC Rf0.67(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中间体11 5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉标题化合物以白色固体(4.15g)得到。mp84-85℃中间体12 5-溴-7-氟-8-甲氧基喹啉将溴(0.48ml)滴加到7-氟-8-甲氧基喹啉(1.6g)的冰醋酸(24ml)溶液中。将混合物在40℃加热4小时并用5％偏亚硫酸氢钠水溶液(100ml)淬灭。将该溶液用25％氢氧化钠水溶液碱化至pH13并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需产物为白色固体(0.50g)。TLC Rf0.46(50％乙酸乙酯的己烷)中间体13 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲腈将乙酸钠(690mg)加到中间体3(310mg)的冰醋酸(10ml)溶液中。滴加溴(0.1ml)，并将混合物在室温搅拌17小时。将其用5％偏亚硫酸氢钠水溶液(20ml)淬灭。将该溶液用25％氢氧化钠水溶液碱化至pH13并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用33％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需产物为白色固体(365mg)。TLC Rf0.63(50％乙酸乙酯的己烷)中间体14 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯用快速色谱钝化得到标题化合物(0.48g)为白色固体。TLC Rf0.37(乙酸乙酯的己烷)中间体15 5-溴-8-二氟甲氧基喹啉将氢氧化钠水溶液(47％,15ml)和苄基三乙基氯化铵(0.25g)加到5-溴-8-羟基喹啉(2.74g)的二噁烷(150ml)悬浮液中。将剧烈搅拌的混合物加热至75℃并用扩散器将氯二氟甲烷气体鼓入反应混合物中50分钟。使溶液冷却至室温并将反应混合物倒入水(250ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机相用水(2×150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物为黄色固体(1.64g)。TLC Rf0.70(50％乙酸乙酯的己烷)中间体16 5-溴-8-二氟甲氧基喹哪啶从甲醇水溶液中重结晶纯化得到标题化合物为米色固体(4.8g)。TLC Rf0.86(50％乙酸乙酯的己烷)中间体17 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸将5-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(2.0g)，三乙胺(11ml)，三苯膦(0.79g)，和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(1.56g)的四氢呋喃(200ml)和水(90ml)的混合物在一氧化碳压力为160psi的压力反应容器中搅拌，将该容器加热至80℃并搅拌72小时。使该反应冷却并卸压。过滤混合物并真空除去有机溶剂。用1M氢氧化钠碱化含水剩余物并用乙酸乙酯(300ml)洗涤。将水溶液用冰醋酸酸化至pH5并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并有机相萃取液，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液，得到标题产物(1.0g)为米色固体。TLC Rf0.17(乙酸乙酯)用类似方法制备下列中间体。中间体18 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸从5-溴-3-乙基-8-甲氧基喹啉得到标题化合物并分离得到米色固体(0.6g)。TLCRf0.7(10％甲醇的乙酸乙酯)中间体19 2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸从5-溴-2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉(1.18g)制备标题化合物(0.311g)。质谱(EI)233[M-Boc+H]+用类似的方式制备下列中间体，但用冰醋酸酸化水相至pH4-5，标题化合物沉淀。滤出沉淀并真空干燥。中间体20 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酸分离标题化合物为米色固体(0.85g)。mp 280℃(分解)中间体2 8-二氟甲氧基喹哪啶-5-甲酸分离标题化合物为米色固体(2.9g)。TLC Rf0.6(10％甲醇的二氯甲烷)中间体22 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-甲酸分离标题化合物为米色固体(0.58g)。TLCRf0.1(乙酸乙酯)中间体23 8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-喹啉-5-甲酸分离标题化合物为米色固体(366mg)。mp264℃(分解)用类似方法制备下列中间体，但用溶剂二甲基甲酰胺代替四氢呋喃。中间体24 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸分离标题化合物为米色固体(0.304g)。TLC Rf0.1(乙酸乙酯)中间体25 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲酸分离标题化合物为白色固体(3.10g)。mp248-249℃中间体26 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸将5-溴-2-乙基-8-甲氧基喹啉(3.3g)，氢氧化钠(3.1g,46％的水溶液)，三苯膦(0.22g)，和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0.14g)的四氢呋喃(14ml)和水(7ml)的混合物在一氧化碳压力为160psi的压力反应容器中搅拌，将该容器加热至105℃并搅拌24小时。使该反应冷却并卸压。过滤混合物并用四氢呋喃(2×10ml)洗涤收集的固体。将固体溶解在热甲醇(10ml)和水(10ml)中，过滤溶液以除去所有剩余的固体。用冰醋酸(2ml)处理该热溶液并在冰中冷却。滤出所得沉淀并在真空中用硅胶干燥，得到标题化合物为白色固体(0.44g)。TLC Rf0.2(乙酸乙酯)中间体27 8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐将8-甲氧基喹啉-5-甲酸(1.5g)的二氯甲烷(12ml)悬浮液冷却至0℃并用草酰氯(1.3ml)处理，接着用DMF(8滴)处理。使反应温热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂并将剩余物与甲苯(2×10ml)共沸，得到所需出产物(1.61g)为米色粉末。
用类似的方法从适当的羧酸制备下列酰氯。中间体28 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为米色固体(0.5g)。中间体29 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为米色固体(0.68g)。Mp185-186℃中间体30 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为棕色固体(0.64g)。中间体31 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为棕色固体(0.32g)。中间体32 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为米色固体(853mg)。中间体33 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为深红色油性固体(0.48g)。中间体34 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)-喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为米色固体(0.39g)。中间体35 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐分离标题化合物为淡黄色固体。中间体36 4-氨基-3-氯吡啶将4-氨基吡啶(4.0g)的浓盐酸溶液(50ml)在80-85℃用过氧化氢水溶液(13.5％,w/v)处理。将该溶液冷却至0℃。30分钟后，保持温度在15℃以下小心用氢氧化钠水溶液(50％w/v)处理溶液。滤出沉淀并空气干燥，得到标题化合物为白色固体(4.9g)。TLC Rf0.36(乙酸乙酯)Mp65-67℃。中间体37 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉将氢氧化钾粉末(675mg)加到搅拌的2-溴-8-甲氧基喹啉(956mg)，二乙基(3-吡啶基)硼烷(590mg)，四(三苯膦)-钯(0)(250mg)和四-正丁基碘化铵(740mg)的无水四氢呋喃(60ml)混合物中。将搅拌的混合物在惰性气氛中回流1.25小时。真空除去溶剂并将剩余物在二氯甲烷(100ml)和水(80ml)中分配。用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水相并干燥(硫酸镁)合并的有机相，用硅藻土小滤垫过滤并真空蒸发。将粗产物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(780mg)为透明油。TLC Rf0.36(乙酸乙酯)中间体38 5-溴-8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉在氮气氛下，将溴(200μl)滴加到搅拌的和冷却的(0-5℃)8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉(780mg)的甲醇(30ml)溶液中。将反应混合物搅拌15分钟然后加入5％偏亚硫酸氢钠水溶液(7ml)淬灭。真空蒸发反应混合物并将剩余物在0.5N氢氧化钠溶液(65ml)和二氯甲烷(75ml)中分配。用二氯甲烷(2×75ml)再萃取水相并将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。用乙醚研制得到标题化合物为淡棕色固体(570mg)。TLC Rf0.2(乙酸乙酯)中间体39 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲锡烷基-2H-四唑将2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-甲酰胺(390mg)和三甲基锡叠氮化物(480mg)的甲苯(20ml)和四氢呋喃(20ml)加热回流16小时。将反应冷却至室温并滤出所得沉淀，用甲苯(2×5ml)洗涤并在40℃真空干燥，得到标题化合物为淡黄色固体(299mg)。Mp229-231℃中间体408-羟基喹啉-2-甲酸甲酯将8-羟基喹啉-2-甲酸(2.08g)和四氢呋喃(200ml)混合并且在冰冷却下搅拌。加入二叠氮甲烷(约16.6mmol的乙醚溶液)并将整个溶液搅拌1.5小时使其慢慢温热至室温。将氮气吹入反应混合物以清洗过量的二叠氮甲烷并真空蒸发溶液，得到标题化合物(1.6g)。TLC Rf0.12(50％乙酸乙酯的己烷)中间体41 8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯将8-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(1.6g)，丙酮(15ml)，碳酸钾(1.3g)和碘甲烷(0.6ml)混合并在室温搅拌48小时。真空除去溶剂并将所得白色剩余物悬浮在水(25ml)中，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(1.72g)。TLC Rf0.22(50％乙酸乙酯的己烷)中间体42 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸将5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯(1.54g)，四氢呋喃(40ml)，水(40ml)和氢氧化锂单水合物(0.436g)混合并在室温搅拌1.5小时。真空除去四氢呋喃并将所得混合物水溶液用盐酸酸化。过滤收集所得白色沉淀并真空干燥，得到标题化合物为白色固体(1.33g)。质谱(EI)296&298[M+H]+中间体43 5-溴-叔丁氧羰基氨基-8-甲氧基喹啉将5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸(2g)，叔丁醇(25ml)，和三乙胺(1.48ml)在氮气氛下混合并加热至80℃。将二苯基磷酰叠氮化物加到上述溶液中并继续加热60小时，此时产生白色沉淀。在硅胶上真空蒸发反应混合物并用快速色谱纯化，得到标题化合物为白色固体(1.21g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷)中间体44 5-溴-2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉将5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-8-甲氧基喹啉(1.21g)和四氢呋喃(20ml)在氮气氛和室温下混合。加入氢化钠(60％分散在油中)(164mg)并将反应混合物搅拌2小时，此时产生泡腾并呈现黄色。然后加入碘甲烷(0.4ml)并继续搅拌2小时，然后将反应用乙酸乙酯(100ml)稀释，连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到标题化合物为黄色固体(1.18g)。TLC Rf0.60(50％乙酸乙酯的己烷)中间体45 2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯将2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸(0.311g)，乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(0.269g),4-硝基苯酚(0.195g),N,N-二甲基氨基吡啶(20mg)和二氯甲烷(20ml)混合，然后在室温搅拌17小时。在硅胶上真空蒸发反应混合物并用快速色谱纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.384g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷)以类似的方法用适当的起始原料制备下列中间体。中间体46 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯用50％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱纯化得到标题化合物为膏状固体(0.63g)。TLC Rf0.76(10％甲醇的二氯甲烷)中间体47 8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶将8-羟基喹哪啶(10g)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10g)和咪唑(8.6g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中并在室温搅拌过夜。再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.7g)并再搅拌30分钟。用水(600ml)稀释反应并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物为橙色油(17g)。TLC Rf0.90(10％甲醇的乙酸乙酯)中间体48 5-溴-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶在-40℃和惰性气氛下，将N-溴琥珀酰亚胺(14g)一次加入搅拌的8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶(15g)的氯仿中。将反应温热至室温然后加热回流6小时。室温下再将N-溴琥珀酰亚胺(6g)加到反应中并继续搅拌3天。将反应混合物倒入5％偏亚硫酸钠水溶液(300ml)并用氯仿(3×300ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物为橙色油(16.4g)。TLC Rf0.8(二氯甲烷)中间体49 5-溴-8-羟基喹哪啶将四丁基氟化铵(54ml,1M的四氢呋喃)滴加到搅拌的5-溴-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶(16.3g)的四氢呋喃(500ml)中。搅拌10分钟后用二氯甲烷(500ml)稀释反应并用水(3×200ml)萃取。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。从甲醇水溶液中重结晶纯化，得到标题化合物为米色固体(7.7g)。TLC Rf0.58(10％甲醇的二氯甲烷)实施例1 8-甲氧基喹啉-5-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺在0℃和氮气下，将8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯盐酸盐(0.5g)的二氯甲烷(3ml)悬浮液加到4-氨基吡啶(94mg)和三乙胺(140μl)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将反应在室温搅拌16小时然后用二氯甲烷稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)，水(5ml)洗涤有机溶液并用二氯甲烷(25ml)萃取水相。合并有机萃取液并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为米色固体(130mg)。TLC Rf0.4(15％甲醇的二氯甲烷)Mp257-258℃下列实施例用类似上述方法从8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐和适当的胺制备。实施例2 8-甲氧基喹啉-5-[N-(噻唑-2-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(80mg)。TLC Rf0.32(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp249-251℃实施例3 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲氧基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(125mg)。TLC Rf0.54(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp206-208℃实施例4 8-甲氧基喹啉-5-[N-(哌啶-1-基)苯基]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(100mg)。TLC Rf0.50(10％甲醇的二氯甲烷)Mp214-216℃实施例5 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氟苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(90mg)。TLC Rf0.41(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp190-192℃实施例6 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(630mg)。TLC Rf0.46(10％甲醇的二氯甲烷)Mp215-216℃实施例7 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,6-二甲基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(550mg)。TLC Rf0.43(10％甲醇的二氯甲烷)Mp273-275℃实施例8 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(490mg)。TLC Rf0.47(10％甲醇的二氯甲烷)Mp196-197℃实施例9 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲氧基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(150mg)。TLC Rf0.60(10％甲醇的二氯甲烷)实施例10 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-甲氧基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(780mg)。质谱(EI)309[M+H]+实施例11 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯-6-甲基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(700mg)。质谱(EI)327[M+H]+下列实施例用类似上述方法从8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐和2-氯苯胺制备。实施例12 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺用快速硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱得到标题化合物为淡棕色固体(50mg)。TLC Rf0.40(50％乙酸乙酯的二氯甲烷)Mp225-226℃实施例13 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,5-二氯吡啶-3-基)]甲酰胺在室温和氮气下将3-氨基-2,5-二氯吡啶(504mg)的无水DMF(5ml)溶液加到氢化钠(272mg,60％分散在油中)的无水DMF(5ml)悬浮液中。将所得混合物搅拌10分钟，然后通过滴加8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯盐酸盐(800mg)的无水DMF(10ml)处理。将反应在50℃搅拌2小时及在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂并将剩余物在二氯甲烷(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)中分配。用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并有机萃取液并用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为米色固体(230mg)。TLC Rf0.30(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp251-252℃下列实施例用类似上述方法从8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐和适当的胺制备。实施例14 8-甲氧基喹啉-5-[N-(嘧啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(130mg)。TLC Rf0.39(15％甲醇的乙酸乙酯)Mp225-226℃实施例15 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-2-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(89mg)。实施例16 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(452mg)。TLC Rf0.45(10％甲醇的二氯甲烷)Mp258-260℃实施例17 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(264mg)。TLC Rf0.39(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp249-251℃实施例18 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(40mg)。TLC Rf0.35(10％甲醇的二氯甲烷)Mp232-234℃实施例19 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲基苯基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(470mg)。TLC Rf0.50(15％甲醇的乙酸乙酯)Mp247-248℃实施例20 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(250mg)。TLC Rf0.15(3％甲醇的二氯甲烷)实施例21 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯吡啶-3-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(60mg)。TLC Rf0.15(3％甲醇的乙酸乙酯)下列实施例用类似上述方法从8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，盐酸盐和适当的胺制备。实施例22 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3-氯吡啶-4-基)]甲酰胺快速硅胶色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为淡黄色固体(190mg)。TLC Rf0.35(10％甲醇的乙酸乙酯)mp222-223.5℃实施例23 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(5-氯嘧啶-4-基)]甲酰胺快速硅胶色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脱并用乙醚研制，得到标题化合物为淡黄色固体(110mg)。TLC Rf0.38(10％甲醇的乙酸乙酯)mp192-193.5℃实施例24 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(20mg)。TLC Rf0.58(5％甲醇的乙酸乙酯)Mp273-275℃(分解)下列实施例用类似实施例13的方法从适当的喹啉甲酰氯盐酸盐和4-氨基-3,5-二氯吡啶制备。实施例25 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(50mg)。TLC Rf0.34(5％甲醇的二氯甲烷)质谱(EI)376[M+H]+实施例26 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(210mg)。TLC Rf0.48(乙酸乙酯)质谱(EI)366[M+H]+实施例27 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为米色固体(72mg)。TLC Rf0.48(乙酸乙酯)质谱(EI)373[M+H]+实施例28 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺用柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为桃红色固体(0.14g)。TLC Rf0.35(乙酸乙酯)mp256.5-257.5℃实施例29 8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为白色固体(530mg)。TLC Rf0.25(50％乙酸乙酯的己烷)mp200-202℃实施例30 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺用硅胶快速色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为白色粉末(175mg)。TLC Rf0.4(10％甲醇的乙酸乙酯)mp258-259℃实施例31 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到标题化合物为白色固体(0.94g)。TLC Rf0.24(50％乙酸乙酯的己烷)mp254-255℃实施例32 8-羟基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺将氢化钠(1.6g,60％分散在油中)在氮气下用乙醚洗涤并真空干燥。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，接着小心加入硫代乙醇(3ml)的DMF(3ml)。将8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(100mg)的DMF(5ml)溶液加到上述混合物中并将反应回流1.5小时。真空除去溶剂并将剩余物在饱和氯化铵水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)中分配。用二氯甲烷(75ml)再萃取水相并合并有机萃取液。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发滤液。将剩余物在二氯甲烷(20ml)和0.5M氢氧化钠水溶液中分配。分离水相并用冰醋酸酸化至pH4/5。过滤收集沉淀并真空干燥，得到标题化合物为米色固体(20mg)。质谱(EI)334[M]+实施例33 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二盐酸盐将8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(114mg)的甲醇溶液(50ml)在25℃用氯化氢气体处理5分钟。真空蒸发溶液，得到标题化合物为米色固体(138mg)。元素分析计算值45.64％C3.11％H9.98％N实测值44.51％C3.09％H9.67％N实施例34 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二氢溴酸盐将冷甲醇(50ml)小心地用乙酰溴(0.25ml)处理并将混合物在5℃以下搅拌30分钟。使溶液温热至室温并加入8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(105mg)。30分钟后真空蒸发溶液，得到标题化合物为米色固体(148mg)。实施例35 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2H-四唑二盐酸盐在室温和惰性气氛中，将氯化氢(0.6ml,1M的乙醚)加到搅拌的5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲锡烷基-2H-四唑(150mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中，立即观察到溶解。将反应在室温搅拌90分钟并滤出所得沉淀，用乙醚洗涤并在40℃真空干燥，得到标题化合物为白色固体(92mg)。Mp242-244℃质谱(EI)416[M+H]+游离碱实施例36 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-甲基四唑和5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-1-甲基四唑将5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲锡烷基-2H-四唑(153mg)和碘甲烷(1.0ml)溶解在甲醇(2.5ml)中并在惰性气氛和室温搅拌5天。真空除去溶剂并将所得固体悬浮在乙醚中，过滤并用乙醚(3×10ml)洗涤。柱色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的7∶1的混合物为白色固体(55mg)。TLC Rf0.71(10％甲醇的二氯甲烷)Mp273-275℃实施例37 2-乙酰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在室温和惰性气氛下将甲基溴化镁(0.6ml,3.0M的乙醚)滴加到2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(300mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应在室温搅拌1小时，然后倒入盐水(25ml)中并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。柱色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为淡黄色固体(180mg)。TLC Rf0.42(乙酸乙酯)Mp257-259℃实施例38 2-(1-甲氧基亚氨基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺将2-乙酰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(100mg)，甲氧基胺盐酸盐(75mg)和吡啶(0.12ml)的甲苯(50ml)溶液在DeaN-Stark条件下加热回流3天。真空将冷却的反应混合物蒸发至干并通过硅胶柱，用66％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物为白色固体(20mg)。TLC Rf0.29(66％乙酸乙酯的己烷)Mp273-275℃实施例39 2-(1-羟基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺室温下将硼氢化钠(50mg)加到搅拌的2-乙酰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(180mg)的甲醇(10ml)溶液中。将反应搅拌90分钟，用水(滴加)淬灭并真空除去甲醇。将剩余物在乙酸乙酯(4×20ml)和水(10ml)中分配。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。柱色谱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为橙色固体(68mg)。TLC Rf0.28(10％甲醇的二氯甲烷)Mp252-254℃实施例40 2-[(叔丁氧羰基)-(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺将4-氨基-3,5-二氯吡啶(138mg)和二甲基甲酰胺(10ml)在室温和氮气氛下混合。加入氢化钠(60％分散在油中)(51mg)并继续搅拌3小时。加入2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(384mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并继续搅拌16小时。将反应混合物在硅胶上真空蒸发并用快速色谱纯化，得到标题化合物为白色固体(217mg)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷)Mp184-186℃用类似方法和适当的起始原料制备下列实施例。实施例41 8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺柱色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱并用乙酸乙酯研制得到标题化合物为白色固体(0.3g)。TLC Rf0.24(50％甲醇的二氯甲烷)Mp210-212℃实施例42 2-(N-甲基)氨基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺将2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(195mg)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(6ml)混合并在室温搅拌5小时。真空除去溶剂并将剩余物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配。用二氯甲烷(3×20ml)萃取，然后在硅胶上真空蒸发并快速色谱纯化，得到标题化合物(108mg)为白色固体。TLC Rf0.30(2％氢氧化铵的乙酸乙酯)Mp271-272℃实施例43 2-[(吡啶-2-基)羰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在-78℃和惰性气氛下，将正丁基锂(0.87ml,1.6M的己烷)滴加到搅拌的2-溴吡啶(0.11ml)的四氢呋喃(2ml)。在该温度搅拌45分钟后，滴加2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.2g)的四氢呋喃(10ml)并使反应温热至室温。室温下搅拌1小时后将反应真空浓缩。将剩余物在水(45ml)和二氯甲烷(3×45ml)中分配。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。柱色谱纯化，用0.5％三乙胺和4.5％甲醇的二氯甲烷洗脱得到标题化合物为淡橙色固体(0.54mg)。TLC Rf0.23(0.5％三乙胺/4.5％甲醇的二氯甲烷)Mp185-187℃分析方法用于证实式(ⅰ)化合物对磷酸二酯酶Ⅳ的抑制活性的分析为Schilling等人在《生物化学分析》(Ahal.Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada,Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)和Gristwood和Owen，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)87:91P(1986)公开的标准方法。
在该试验中，式(ⅰ)化合物在用于治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关疾病的水平显示了活性。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血单核细胞(PMBC’s)中TNF产生的能力的测定如下。PMBC’s用标准方法从新鲜血样或“Buffy coats”制备。将细胞在有或没有抑制剂存在下分布在RPMl1640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并将培养物在95％空气/5％CO2气氛中和37℃培养22小时。用商用试剂盒通过ELISA试验上清液对TNFα的抑制。
在皮肤嗜曙红细胞增多模型中的体内活性用Hellewell等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)中所述方法进行测定。在肺模型中的活性用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immuno.73:77(1984)，和Sanjar等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)所述方法测定。
测定抑制早期和晚期哮喘响应和抑制气管过度活性的另一个肺模型如Broadley等人，《肺炎药理学》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫学方法杂志》(J.Immunological Methods)190:51(1996)和《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)中所述。本发明化合物在该模型中显示活性。缩写LPS 脂多糖(内毒素)ELISA酶相关的免疫吸附剂测定
权利要求
1．通式(ⅰ)化合物或其可药用盐，
其中X是CO或CS；R是H，卤素或烷基；R1代表OH，任意被一个或多个卤素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分别为H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，卤素，CF3，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一个或多个R15取代的杂环；R5代表H，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，S(O)mR11或被一个或多个选自羟基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基选择性取代的烷基；R6代表芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；在R5和/或R6中，芳基/杂芳基/杂环基部分任意被一个或多个取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被一个或多个R16取代的R11；R8代表H，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9代表H，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基；R10代表H，芳基，杂芳基，杂环基，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R12和R13相同或不同并且分别代表H或R11，或NR12R13代表上述定义的杂环；R14代表烷基(任意被一个或多个卤素取代)，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，卤素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或杂芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表最多为2的整数；及n代表0-2。
2．权利要求1的化合物，其中R是H或卤素。
3．权利要求1或2的化合物，其中R1是任意被一个或多个卤素取代的烷氧基。
4．任一上述权利要求的化合物，其中R2,R3和R4彼此相同或不同并且分别为H,CF3,COR7,C(=NOR7)R7,C(=NOH)R7,CN,R7，烷基-C(=NOH)R7或烷基-C(=NOR7)R7。
5．任一上述权利要求的化合物，其中R5是H或烷基。
6．任一上述权利要求的化合物，其中R6是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基部分可以任意被一个或多个烷基-R14或R14取代基取代。
7．权利要求1的化合物，其中R是H；R1是任意取代的烷氧基；R2,R3和R4分别是H,R7或烷基-R7；R7是H,OH，烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，烷基氨基，CF3或R11；R8是H，烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环基烷基；R9不是环烷基；R10不是环烷基；R11不是环烷基；及R14不是烷基，取代的烷氧基，烷硫基或环烷基。
8．权利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺。
9．权利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-[N-(噻唑-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-2-(哌啶-1-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氟苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,6-二甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯-6-甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,5-二氯吡啶-3-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(嘧啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯吡啶-3-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3-氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(5-氯嘧啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺7-氟-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-羟基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二盐酸盐8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二氢溴酸盐5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2H-四唑，二盐酸盐5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-甲基四唑5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-1-甲基四唑2-乙酰基-8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(1-甲氧基亚氨基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(1-羟基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-[(叔丁氧羰基)-(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-二氟甲氧基喹哪啶-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(N-甲基)氨基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-[(吡啶-2-基)羰基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
10．任一上述权利要求的化合物的对映体或对映体混合物形式。
11．用于治疗的药物组合物，它含有任一上述权利要求的化合物和可药用载体或赋形剂。
12．权利要求1-10任一的化合物，用于制备用作治疗通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ或肿瘤坏死因子能够调节的病症的药物。
13．权利要求12的用途，其中所说病症指与磷酸二酯酶Ⅳ的功能，嗜曙红细胞堆积或嗜曙红细胞的功能有关的病理学症状。
14．权利要求13的用途，其中所说病理学症状选自哮喘，慢性支气管炎，慢性阻碍气道疾病，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，眼部炎症，眼睛过敏反应，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癣，风湿性关节炎，痛风关节炎及其它关节疾病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，成年人的呼吸痛苦综合征，尿崩症，角化病，特应性湿疹，特应性皮炎，小脑衰老，多梗塞痴呆，老年性痴呆，帕金森综合征相关的记忆衰退，抑郁症，心动停止，中风和间歇性跛行。
15．权利要求13的用途，其中所说病理学症状选自慢性支气管炎，过敏性鼻炎和成年人的呼吸痛苦综合征。
16．权利要求12的用途，其中所说病症能够通过抑制TNF加以调节。
17．权利要求16的用途，其中所说病症是炎症或自身免疫疾病。
18．权利要求17的用途，其中所说病症选自关节炎(jointinflammation)，关节炎，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎和骨关节炎，败血病，败血病休克，内毒素休克，革兰阴性败血病，中毒性休克综合征，急性呼吸痛苦综合征，小脑疟疾，慢性肺炎，肺部肉样瘤病，哮喘，骨吸收病，再灌注损伤，移植排斥反应，同种移植排斥反应，疟疾，肌痛，HIV,AIDS,ARC，恶病质，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，胃灼热，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，Ⅰ型糖尿病，牛皮癣，Bechet病，过敏性紫癜肾炎，慢性肾小球肾炎，肠炎和白血病。
19．权利要求14或18的用途，其中病理学症状或病症是哮喘。
20．权利要求18的用途，其中病症是急性呼吸痛苦综合征，慢性肺炎或肺部肉样瘤病。
21．权利要求18的用途，其中病症是关节炎。
22．权利要求13或17的用途，其中病症是脑部疾病或失调，如脑外伤，中风，局部缺血，亨廷顿舞蹈或迟发性运动障碍。
23．权利要求16的用途，其中病症是酵母菌或真菌感染。
24．权利要求1-10任一的化合物用于制备用作胃部保护的药物。
25．权利要求1-10任一的化合物用于制备治疗对刺激和疼痛相关炎症有止痛、抗咳嗽和抗痛觉过敏作用的药物。
26．权利要求1-10任一的化合物与其它药物如支气管扩张药，类固醇或黄嘌呤联合给药，用于治疗哮喘。
全文摘要
通式(i)化合物,其中X是CO或CS;R是H,卤素或烷基;R
文档编号C07D215/26GK1219131SQ9719473
公开日1999年6月9日 申请日期1997年5月20日 优先权日1996年5月20日
发明者H·J·戴克, J·G·蒙塔那, C·洛, H·J·肯达尔, V·M·萨宾 申请人:达尔文发现有限公司