专利名称：使用抗精神病的组合治疗产品来治疗精神分裂症的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，更具体而言，涉及以产生新的组合治疗产品和治疗、预防和 /或延迟精神分裂症发病和/或发展的方法为目的的化合物的应用。
背景技术：
精神分裂症的概述精神分裂症显著地影响患有这种精神疾病的个体的健康和生活质量，其属于最严 重的和最难以治疗的疾病之列。具有精神分裂症的个体(“精神分裂症患者”)能够患有多 种症状，并且需要有效的监护和连续不断的药物和/或行为治疗，这导致大量的社会和经 济成本，即使是在没有住院治疗或收容入院的情况下。精神分裂症影响大约两百万美国人。 该疾病通常在青春期和30岁之间发展，并且其特征在于一种或多种阳性症状(例如妄想和 幻觉)和/或阴性症状(例如情感迟钝和缺乏兴趣)和/或紊乱的症状(例如混乱的思维 和言语，或者紊乱的行为和知觉)。在许多研究中，已经证明精神分裂症患者在需要短期语 言功能记忆(储存和处理口头表达的信息的能力)、快速的相关认知“预测”或“预期”、持续 的注意力/警觉控制和执行能力(抽象推理、计划和解决问题的能力)的任务中能力下降。 有幻听症状的精神分裂症患者(其描述了大多数备受折磨的个体)在其语言接受能力方面 也具有高度相关的降低。精神分裂症患者在确定对于他们而言什么是社交上的正确行为过 程和在辨别当前和过去的行为或事件的来源方面也具有社交和功能技巧不足，例如对辨别 他人的情绪或反应方面的缺陷和混乱。精神分裂症是慢性疾病，大多数患者需要持续的治 疗来缓解或减少精神病发作的发生率。虽然阳性的(精神病的和紊乱的)症状对于旁观者 而言是最明显的，但是与不能有效进行社会活动最为相关的是阴性症状和认知损害。精神 分裂症的起因在很大程度上是未知的。虽然相信有遗传因素起作用，但环境因素看起来会 影响该疾病的发病和严重性。精神分裂症的发病机制的机理概述直到最近，在精神病的生物化学领域中工作的研究人员才将注意力主要集中在2 个介质系统上多巴胺系统和血清素系统。多巴胺假说来源于传统的(典型的)抗精神病药物引起与帕金森病症状相似的神 经病学副作用的共同能力。该相同的性质也赋予药物共同的名称精神安定药。帕金森综 合征的神经生物化学与黑质纹状体中的多巴胺能系统和胆碱能系统之间的平衡被打破有关，其中多巴胺能结构的活性降低，而胆碱能结构的活性增加。典型的精神安定药控制患 有精神分裂性障碍(妄想、幻觉、行为混乱)的患者的产出性(精神病)症状(productive symptoms)的能力与引起帕金森综合征的能力相关，并且是由抑制多巴胺能系统活性的性 质造成。因此，认为精神病的阳性症状是因为多巴胺能系统的过度活性所致。支持这一发 现的又一个论据是研究脊髓液中的多巴胺代谢产物的结果。发现精神病患者中的高香草酸 (多巴胺代谢的产物)的水平比健康人高。目前，受到包括脑的死后检查和活体病人的正电 子发射断层扫描术的结果的新数据的影响，该假说已经有了进一步的发展。在神经安定药 的作用下多巴胺能系统的功能改变的深入研究揭示了多巴胺受体重要的调节器作用。已经 描述了几种类型的多巴胺受体，每一个都有其自己的定位和功能。
根据精神分裂症的多巴胺理论，多巴胺能药物(首先是多巴胺受体D2亚型阻断 齐U，具体地讲是氟哌啶醇和氯丙嗪等)被广泛用于治疗精神分裂症患者。其有效缓解精神 分裂症患者的急性精神病期，但是其治疗该疾病的其他阶段的有效性通常差得多。出于该 原因，近年来已经加强了研究精神分裂症的发病机制和开发有效治疗该疾病的新药的工 作。第二种假说假定基本原因是多巴胺系统和血清素系统之间的关系的破裂。血清素 能结构通过在中脑边缘和中脑纹状体结构中增加其活性并降低在额叶前区中的活性而对 多巴胺能系统的功能发挥复杂的调节作用，调节临床上的低前额皮质(hypofrontal)的功 能现象。通常认为该假说的重要论据是将非典型的抗精神病药的原型(氯氮平)引入到临 床实践中。因为氯氮平阻滞血清素能受体实质上比阻滞多巴胺能受体更强，所以氯氮平活 性的神经化学作用谱不同于当时已知的所有精神安定药。此外，已经证明其对于原发性缺 陷紊乱占主导地位并且在大多数情况下对传统的精神安定药表现出抗药性的疾病是有效 的。而且，氯氮平造成神经安定的副作用显著低于平常。J.M. Kane，“新的抗精神病药(The new antipsychotics)，，，J Pract· Psychiatry Behav· Health，1997，3 :343_354。在第二代抗精神病药(血清素_多巴胺阻断剂，即所谓的非典型的抗精神病药 “AA”)的临床研究过程中所获得的数据提供了以下证据这些药物对精神分裂症的阴性症 状、抗药的产出性症状(即妄想、幻觉和行为混乱)和神经认知障碍的作用要优于第一代精 神安定药(多巴胺阻断剂“DB”)。今天，在上述的框架内有许多试图解释导致AA优于第一 代精神安定药的药效学机制的假说(缝合核(suture nuclei)的血清素结构的优势作用假 说、多巴胺受体的快速非粘附阻断假说、氯氮平的谷氨酸盐效应假说)。在精神分裂症领域 中的生物临床研究(包括由于精神药理学的成功的研究)正在发现更多令人信服的有关在 精神分裂症情况中的临床症状和神经认知障碍的发展与持续之间的关系的事实，以及大量 的神经化学、神经免疫学、生物化学、遗传学和形态学的特征。上述的假说对大量事实有充分的说服力。然而，并非所有的数据都适合它们。已 知多巴胺能受体阻断的发生比临床效应的发展要快得多。此外，在对抗精神病药物治疗有 良好应答的患者和对其有抗药性的患者中，这些受体的阻断程度是相同的(S. Heckers，“精 神分裂症的神经模型(Neuralmodels of schizophrenia) ”，临床神经科学对话(Dialogues in ClinicalNeuroscience), 2000, 2 (3) :267_280)。另一方面，精神药理学家试图研发具 有抗精神病作用而又不影响多巴胺能系统的药物的尝试仍未成功(S. Kapur,G. Remington, “多巴胺D(2)受体及其在非典型抗精神病作用中的角色仍然是必需的、甚至可能是足够白勺(Dopamine D(2)receptors andtheir role in atypical antipsychotic action :still necessary and may even besufficient)，，，Biol· Psychiatry，2001，50 (11) :873_83)。
同时，并非所有的医师都以同样方式了解各代的抗精神病药物的变化。而且，某些 医师对第二代药物有更宽的效应谱的观点持怀疑态度。确实，对第一代药物与第二代药物 的治疗反应进行比较的研究并未表现出在控制精神病的产出性症状(即妄想、幻觉和行为 混乱)方面的显著优势。特别的是，该效应是抗精神病药的治疗活性的常规指标。抗精神 病药的药效学和用典型治疗获得的缓解中可能隐藏的保守概念的拓展对于精神病医生重 新考虑对新药的态度可能是至关重要的。除了已被广泛认可的抗精神病药的多巴胺能和血清素能活性对于实现其临床活 性的重要性以外，又有一种神经介质系统引起了关注。这是中枢神经系统(CNS)的谷氨 酸能神经介质系统。由于近年来许多研究人员已经倾向于认知分裂在精神分裂性障碍的 形成中发挥基础作用的观点(N.C.Andreasen，“精神分裂症基本问题(Schizophrenia the fundamentalquestions) ”，Brain Res. Rev. ,2000,31(2-3) :106_12)，所以谷氨酸能 系统在理论上和实践上正引起不断增加的兴趣(K.Hashimoto，Μ. Iyo，“精神分裂症的谷 氨酸盐假说和新的抗精神病药的靶点(Glutamate hypothesis ofschizophrenia and targets for new antipsychotic drugs)，，，Nihon ShinkeiSeishin Yakurigaku Zasshi, 2002，22(1) :3-13)。谷氨酸传递的刺激能够导致对中枢神经系统活性的刺激，但是在某 些位置上它也能够造成对脑的毒性作用。另一方面，谷氨酸能系统的抑制能够起到神经 保护器作用，但是同时也导致认知缺陷(S.Heckers，C. Konradi，“精神分裂症中的海马神 经兀(Hippocampal neurons in schizophrenia)，，，J Neural Transm.，2002，109 (5-6) 891-905)。某些研究人员提出，将产生谷氨酸能效应的能力作为氯氮平的抗缺陷活性的 一种可能的神经化学机制(L. Chen, CR. Yang, “多巴胺Dl和NMDA受体之间的相互作用 调节大鼠额前皮质中的谷氨酸兴奋性突触后电位的急性氯氮平增毒作用(Interaction of dopamine Dl andNMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamateEPSPs in rat prefrontal cortex)，，，J Neurophysiol，2002，87 (5) :2324_36)。 此外，谷氨酸能系统起到协调脑的其他介质结构的功能的作用。具体地讲，该功能的实现可 能是由于假设小脑(谷氨酸能系统在小脑功能中发挥重要的作用)形成临时组织的智力 过程的能力(N. C. Andreasen，“精神分裂症基本问题(Schizophrenia :the fundamental questions) ”，Brain Res. Rev. 2000，31 (2-3) =106-12) 对于传统的抗精神病药，控制该功 能几乎是不可实现的。然而，氯氮平的谷氨酸活性对此产生了形成新假说的机会，该假说 能够解释其在长期治疗过程中不同寻常的临床活性(L. Chen, CR. Yang, “多巴胺Dl和NMDA 受体之间的相互作用调节大鼠额前皮质中的谷氨酸兴奋性突触后电位的急性氯氮平增毒 作用(Interaction of dopamine Dl andNMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamateEPSPs in rat prefrontal cortex)JNeurophysiol,2002 ； 87(5) 2324-36)以及形成新的体内平衡关系需要较长时间。不管多巴胺受体的瞬时阻 断如何，经过几周时间，逐渐发现了抗精神病药的临床效应的最初征兆(产出性症状的控 制)，并且对患者状况的改善可持续很多个月。因此，伴随着相对长时间以前发展而来并被广泛接受的精神分裂症的发病机制 理论(其中认为CNS的多巴胺能神经介质系统的机能亢进以及血清素能介质系统的不平衡是主要作用)，最近，发病机制的理论已经有了进一步的发展，其中认为CNS的谷氨酸能 神经介质系统的断裂在该病的发展中发挥主要作用。有人提出，在精神分裂症患者中所 观察到的精神紊乱的许多因素与谷氨酸能系统的功能低下有关。精神分裂症的谷氨酸理 论的论据包括以下事实苯环利定，一种NMDA受体离子通道(谷氨酸受体的主要亚型之 一)的阻断剂，在健康的志愿者中引起一系列与精神分裂症患者的行为非常相似的行为 症状他们表现出精神错乱、孤独症、负面情绪；他们变得不能解决认知问题(测试)；他 们变得古怪并且其语言和思维变得匮乏。目前，认为精神分裂症的苯环利定模型是最接 近和最适合于精神分裂症患者的行为(R.M. Allen，S. J. Young，“苯环利定诱导的精神病 (Phencyclidine—induced psychosis)",Amer. J. Psych,1976,33 :1425_8)。胃砠白勺 NMDAg 体离子通道阻断剂例如氯胺酮以及AMPA阻断剂例如MK-801也可造成类似的效果。已经发 现，精神分裂症患者在脑脊液中具有比正常人更低的谷氨酸水平。在后续研究中也显示，精 神分裂症患者的脑表现出大直径的谷氨酸能纤维增加，其比未患精神分裂症的患者的脑的 大直径谷氨酸能纤维增加30%，同时，小直径谷氨酸能纤维则减少78%。此外，在精神分裂 症患者的大脑皮质中可见NMDA受体数量的增加，但在基底神经节中也有谷氨酸的逆向捕 获的减少。
氢化的吡啶并「4,3-bl吲哚衍牛物的概沭四氢-和六氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物类的已知化合物显示出广谱的 生物活性。在2，3，4，5_四氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚系列中，已经发现以下类型的活 性抗组胺活性(1968年12月6日提交的DE 1，813，229 ； 1969年10月20日提交的DE 1，952，800)、中枢抑制和抗炎活性(1970年12月3日提交的美国专利号3，718，657)、神 经安定活性(Herbert C. Α.，Plattner S. S.，Welch W. Μ.，Mol. Pharm. 1980，卷 17，N 1，第 38-42页)等。2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物显示出精神药物的 活性(Welch W. Μ. , Harbert C. Α.，Weissman Α.，Koe B. K.，J. Med. Chem.，1986，第 29 卷，第 10期，第2093-2099页)、抗攻击性的活性、抗心律不齐的活性和其他类型的活性。已经制造了一些基于四氢-或六氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物的药物，例如 甲苄咔啉(美海屈林)、Dimeb0n、多拉斯汀、甲氢咔啉(二甲吡吲)、斯托巴丁(stobadine) 和吉伏曲林。甲苄咔啉(2-甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚二 盐酸化物)(Klyuev Μ. A.，Drugs，用于 “MedicalPract”，苏联，莫斯科，“Meditzina” 出版 商，1991,512 页)和 Dimebon(2,8- 二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基 _2，3，4， 5-四氢-IH-吡啶并[4,3-b] 口引哚二盐酸化物)(M.D. Mashkovsky ,“Medicinal Drugs” 两卷，卷1，第12版，莫斯科，“Meditzina”出版商，1993，p. 383)以及多拉斯汀(2-甲 基-8-氯-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4,3-b] 口引 哚二盐酸化物)(USAN和USP药名词典(美国采用的名称，1961-1988，现行美国药典和药 物的国家处方集和其他的非专利药物名)，1989，第26版，p. 196)是已知的抗组胺药；甲 氢咔啉(二甲吡吲)(顺(士)-2，8_ 二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-IH-吡啶并[4,3-b] 吲哚二盐酸化物)是具有抗抑郁作用的神经安定剂(L. N. Yakhontov, R. G. Glushkov, 合成药物(Synthetic Drugs)，由 A. G. Natradze 编辑，莫斯科，“Meditzina” 出版商， 1983，p. 234-237)，以及其㈠异构体斯托巴丁是已知的抗心律不齐药(Kitlova M.， Gibela P.，DrimalJ.，Bratisl. Lek. Listy，1985，卷 84，No. 5，p. 542-549)；吉伏曲林，即8-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙基)_2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚二盐酸化物是抗 精神病和抗焦虑剂(Abou-Gharbi M.，Patel U. R.，Webb M. B.，Moyer J. A.，Ardnee T. H.， J. Med. Chem.，1987，卷30，p. 1818-1823)。在俄罗斯，Dimebon已经作为抗过敏药在医疗中 使用超过了 20年(发明人证书号1138164，IP分类A61K 31/47，5，C07 D 209/52，1985年 2月7日公开)。
如美国专利号6，187，785和7，071，206中所述，氢化吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物 (例如Dimebon)具有NMDA拮抗剂性质，这使其可用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默 病。如WO 2005/055951中所述，氢化吡啶并[4，3_b]吲哚衍生物(例如Dimebon)用作人或 兽的老年保护剂，例如延迟与年龄相关的现象和/或疾病或状况(包括皮肤_毛发外皮紊 舌L、视力障碍和体重减轻)的发生和/或发展。如WO 2007/087425中所述，氢化吡啶并[4， 3-b]吲哚衍生物(例如Dimebon)用于治疗和/或预防和/或延迟精神分裂症的发病和/或 发展。美国专利申请号11/543，529 (美国
发明者A·G·别尼阿什维利, M·A·莫罗佐娃, S·O·巴楚林, V·V·格里戈里耶夫 申请人:梅迪维新神经学公司