用于治疗(特别是)囊性纤维化的异噻唑并吡啶酮的制作方法

专利名称：：用于治疗(特别是)囊性纤维化的异噻唑并吡啶酮的制作方法
技术领域：
：本发明涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂，其组合物及其方法。本发明也涉及使用这些调节剂治疗CFTR介导的疾病的方法。
背景技术：
：ABC转运体(ATP-结合盒)是一类膜转运蛋白，其调节范围广泛的药物、可能的毒性药物和外源性化学物质和阴离子的转运。ABC转运体是同源膜蛋白，由于其特异性活性而结合和使用细胞的三磷腺苷(ATP)。人们发现，这些转运体中的一些是多药抗药性蛋白质类(例如MDRl-P糖蛋白，或多药抗药性蛋白MRP1)，保护恶性癌细胞免于化疗剂的损害。迄今为止，已经鉴定出了48种ABC转运体，根据它们的序列同一性和功能分为7类。ABC转运体在体内调节很多重要的生理学作用，为对抗有害的环境化合物提供防御。因此，它们代表了治疗与转运体缺乏有关的疾病、防止药物转运到靶细胞外和介入其中调节ABC转运体活性可能是有益的其他疾病的重要的可能的药物靶点。通常与疾病有关的ABC转运体家族的一个成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR。CFTR在很多细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达，它调节阴离子流通过该膜，并调节其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持全身包括呼吸和消化组织的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜区的串联重复体构成的蛋白质，每个重复体包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合区。两个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-区相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature347:382_386；Rich,D.P.等人(1990)Nature347:358_362)，(Riordan,J.R.等人(1989)Science245:1066-1073)。缺乏该基因导致CFTR突变，导致囊性纤维病(“CF”)，是人体最常致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维病影响约2，500分之一的婴儿。在一般的美国人口中，高达1千万的人携带有单独1份这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，具有2份与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纤维病的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维病的男性都不能生育，而患囊性纤维病的女性则生育力降低。与2份和CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有一份与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能的解释是，这类人群中CF基因的频率相对较高。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致突变的疾病。(Cutting，G.R.等人(1990)Nature346:366_369；Dean,M.等人(1990)Cell61863870；和Kerem，B_S.等人(1989)Science2451073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA878447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了1000种以上的引起CF基因突变的疾病(http//www.genet,sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维病例中都会发生，与严重的疾病有关。AF508-CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和液体转运出现缺陷。(Quinton，P.M.(1990),FASEBJ.4:2709_2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR少，膜中AF508-CFTR的数量减少是有用的。(Dalemans等人(1991)，NatureLond.354526-528；Denning等人，上文；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.27012347-50)。除了ΔF508-CFTR，引起CFTR突变、从而导致运输、合成和/或通道门控有缺陷的其他疾病可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运不同种类的分子，但是人们已经清楚，这种作用(转运阴离子)代表了跨上皮细胞运输离子和水的重要机制中的一个要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2C17K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道之间的协调性活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致矢量转运。基底外侧表面上的Na72Cl7K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔一侧的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。除了囊性纤维病，调节CFTR活性还有益于并非是CFTR突变直接导致的其他疾病，例如CFTR介导的分泌性疾病和其他蛋白质折叠性疾病。这些疾病包括但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦(SjSgrenzs)综合征。COPD的特征在于渐进性和非完全可逆性的气流受限。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的活化剂为COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损提供了有潜力的治疗。具体地，增加跨CFTR的阴离子的分泌会促进体液转运到气道表面液体，以水化粘液、优化纤周液体的粘度。这会导致粘膜纤毛清除增加并减轻与COPD有关的症状。干眼病的特征在于泪水产生减少以及泪液膜液体、蛋白质和粘蛋白性质异常。干眼有很多种原因，其中一些包括年龄、Lasik眼科手术、关节炎、药物、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维病和斯耶格伦综合征。通过CFTR的阴离子分泌增加可以增加由眼周围的角膜内皮细胞和分泌腺中的液体转运，以增强角膜水合。这有助于减轻与干眼病有关的症状。斯耶格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击全身的产生液体的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和消化道。症状包括眼、口和阴道干燥，以及肺病。该病也与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身性硬化症和多肌炎/皮肌炎有关。蛋白质运输缺陷据认为会导致该疾病，由此限制了治疗选择。CFTR活性的调节剂可以与该疾病影响的各种器官水合，有助于缓解相关的症状。如上讨论，据认为，AF508-CFTR中508残基的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER，并通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮组织中的氯离子转运显著减少。事实上，经由ER机制的ABC转运体的ER缺陷加工的这种细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，也是范围广泛的其他独立和遗传疾病的潜在基础。导致ER机制障碍的两种途径是，通过丧失与蛋白质的ER出口偶合而导致降解，或者是通过这些缺陷/错误折叠蛋白质的ER蓄积[AridorM等人，NatureMed.，5(7)，pp745-751(1999)；Shastry,B.S.等人，Neurochem.International，型，pp1-7(2003);Rutishauser,J.等人，SwissMedffkly,132,pp211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS,21,pp.466-469(2000)；BrossP.等人，HumanMut.,14,pp.186-198(1999)]。与第一类ER障碍有关的疾病是囊性纤维病(由如上所述的错误折叠的AF508-CFTR导致)、遗传性肺气肿(由α-抗胰蛋白酶；非Piz变体导致)、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症，1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症(由溶酶体加工酶导致)，桑霍夫病/泰-萨病(由氨基己糖苷酶导致)，溶血性黄疸(Crigler-Najjar)II型(由UDP-葡糖醛酸-唾液酸-转移酶导致)、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病(由胰岛素受体导致)、拉伦侏儒症(由生长激素受体导致)、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退(由前甲状旁腺激素原导致)，黑素瘤(由酪氨酸酶导致)。与后一类ER障碍有关的疾病是1型Glycanosis⑶G病、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶(PiZ变体)导致)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全(由I、II、IV型前胶原导致)、遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原导致)、ACT不足(由α1-抗胰凝乳蛋白酶导致)、尿崩症(DI)、神经生理性DI(由加压素激素/V2-受体导致)、肾性DI(由水通道蛋白-II导致)、夏-马_图三氏综合征(由周围髓磷脂蛋白22导致)、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病(由βAPP和衰老蛋白导致)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，和强直性肌营养不良，以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A导致)、和格-施-沙综合征(由Prp加工缺陷导致)。除了向上调节CFTR活性以外，CFTR调节剂导致的阴离子分泌减少对于治疗分泌性腹泻可能是有益的，其中促分泌性活化的氯离子转运的结果是，上皮细胞的水运输显著增加。该机制包括提高cAMP和刺激CFTR。尽管腹泻有很多原因，但由氯离子转运过量引起的腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、发育受损和死亡。急性和慢性腹泻代表了世界上很多地区的主要医学问题。腹泻是营养不良的重要因素，并且是导致5岁以下儿童死亡的主要原因(每年死亡5，000,000人)。分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠病(IBD)患者的一种危险的症状。每年都有1600万从发达国家到发展中国家的旅行者会发生腹泻，腹泻病例的严重性和数量随着所旅行的国家和地区而变化。食谷动物和宠物例如牛、猪和马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称作家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻由任何较大的改变引起，例如断奶或身体运动，并对各种细菌或病毒感染产生应答，一般发生在动物出生的最初几个小时内。导致腹泻最常见的细菌是具有K99菌毛抗原的肠产毒性大肠杆菌(ETEC)。腹泻常见的病毒源包括轮状病毒和冠状病毒。其他感染原包括隐孢子虫属、兰伯贾第虫和沙门氏菌属等。轮状病毒感染的症状包括排泄水样粪便、脱水和虚脱。冠状病毒在新生动物中导致更严重的疾病，并且比轮状病毒感染的死亡率更高。但是，通常年幼的动物会感染一种以上的病毒或者同时感染病毒和细菌的微生物的组合。这会显著增加疾病的严重性。因此，需要CFTR活性的调节剂以及其组合物，其可以用于调节哺乳动物的细胞膜中的CFTR的活性。需要使用这种CFTR活性调节剂治疗CFTR介导的疾病的方法。需要在哺乳动物的离体细胞膜中调节CFTR活性的方法。
发明内容现在已经发现，本发明的化合物及其药学可接受的盐可以用作ABC转运体活性的调节剂。这些化合物具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或其药学可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4和Ar1如下文一般所述和分类乃至亚类所述。这些化合物和药学可接受的组合物用于治疗以下各种疾病、病症或障碍或者减轻以下各种疾病、病症或障碍的严重性，所述疾病、病症或障碍包括但不限于，囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型GlycanosisCDG病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩_梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病、法布里病、格-施-沙综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦病。具体实施例方式I.本发明化合物的一般描述本发明涉及用作ABC转运蛋白活性调节剂的式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>或其药学可接受的盐，其中Ar1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5_6元芳香单环，其中所述环任选与5-12元芳香族的、部分不饱和的或饱和的单环或双环稠合，其中各环包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个各自独立地选自-WRw的取代基；W是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中W中的至多2个亚甲基单元任选和独立地被0，-C0-，-CS-，-C0C0-，-CONR'-,-CONR'NR'_，-CO2-,-OCO-，-NR,CO2-,-0-,-NR'CONR'-,-C(O)NR'-，-OCONR'-,-NR'NR'，-NR'NR'CO-,-NR'C0-,-S-,-SO,-SO2-,-NR'-SO2NR'NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代；m是0-5；k是0-1；R1各自独立地是-X-Rx；X是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中X中的至多两个亚甲基单元任选和独立地被-C0-，-CS-，-C0C0-，-CONR'-，-CONR'NR'-，-CO2-,-0C0-，-NR'CO2-,-0-,-NR'CONR'-，-OCONR'-,-NR'NR'，-NR'NR'CO-,-NR'CO-，-S-，-SO，-SO2-,-NR'-,-SO2NR'-，NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代；Rx独立地是R'，卤素，NO2,CN，CF3或OCF3；R2是氢；R3是氢；R4是氢或任选被-X-Rx取代的Cp6脂族基团；R'独立地选自氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-CiJg族基团，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环系；或2个R'与它们所连接的原子一起形成任选取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环。2.化合物和定义本发明的化合物包括上文一般性描述的那些，通过本文所述的类、亚类和种类进一步说明，在本文中使用时，除非另有说明，适用下列定义。本文使用的术语“ABC-转运体”是指ABC-转运蛋白或其包含至少一个结合区域的片段，其中所述蛋白或其片段存在于体内或体外。本文使用的术语“结合区域”是指可以与调节剂结合的ABC-转运体上的一个区域。参见，例如Hwang，Τ.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998):111(3),477-90。本文使用的术语“CFTR”是指囊性纤维化跨膜传导调节因子或其能调节活性的突变体，包括但不限于AF508CFTR和G551DCFTR(参见，例如，http://www.genet,sickkids.on.ca/cftr/,CFTR突变体)。本文使用的术语“调节”是指以可测定量增加或减少。出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics，第75版，来鉴定化学元素。此外，在“OrganicChemistry”，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,以及“March'sAdvancedOrganicChemistry，，，第5版，Ed.Smith,M.B.和March,J.，Johnffiley&Sons,NewYork:2001中描述了有机化学的一般原理，将其全部内容通过参考引入本文。如本文所述，本发明的化合物任选可以被一个或多个取代基取代，例如如上一般所述或如本发明的具体类别、亚类和种类所例举。应当认识到，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。一般地，术语“取代的”，无论其前面是否有术语“任选”，都是指在给定结构中用一个特定的取代基替代氢基团。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，当在任意给定结构中一个以上的位置可以被选自特定基团的一个以上的取代基取代时，各个位置上的取代基可以相同或不同。本发明所包括的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基组合。本文使用的术语“稳定的”是指当出于本文所述的一个或多个目的而受到允许它们的制备，检测，优选回收、精制和使用的条件的处理时，基本上没有改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或没有其他化学反应条件下，当保持在40°C或更低的温度下至少1周时基本上没有改变的化合物。本文使用的术语“脂族基团”或“脂族基”是指直链(即无支链)或支链的，取代或未取代的完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的烃链，或者是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元、但非芳香族的单环烃或双环烃(本文也称作“碳环”“脂环基”或“环烷基”)，这些环烃具有一个与分子的其余部分相连的单独的点。除非另有特别说明，月旨族基包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基包含1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基包含1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基包含1-6个脂族碳原子，而在其他实施方案中，脂族基包含1-4个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环基”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C8烃或者双环或三环C8-C14烃，其是完全饱和的，或者包含一个或多个不饱和单元、但其是非芳香族的，其具有一个与分子的其余部分相连的单独的点，其中在所述双环系统中的任何单个环具有3-7个成员。适当的脂族基包括但不限于，直链或支链的，取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。适当的脂环基包括环烷基、二环烷基(例如，十氢化萘)、桥接二环烷基例如降莰烷基或[2.2.2]二环-辛基，或桥接的三环例如金刚烷基。本文使用的术语“杂脂族基”是指其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅替代的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、环或非环，包括“杂环”、“杂环基”“杂脂环基”或“杂环的”基团。本文使用的术语“杂环”、“杂环基”“杂脂环基”或“杂环的”是指其中一个或多个环成员独立地选自杂原子的非芳香族的单环、双环或三环系统。在一些实施方案中，该“杂环”、“杂环基”“杂脂环基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统的各环包含3-7个环成员。术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括任何氧化形式的氮、硫、磷或硅；任何碱性氮的四价形式；或者杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4_二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文使用的术语“不饱和”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。本文使用的术语“烷氧基”或“硫烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子与主要碳链相连的如上述定义的烷基。术语“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”是指在一定情况下可以被一个或多个卤原子取代的脂族基或烷氧基。术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。卤代脂族基的例子包括_CHF2、-CH2F,-CF3>-CF2-或全卤代烷基，例如-CF2CF315单独使用或作为较大部分的一部分例如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中使用的术语“芳基”是指总共具有5-14个环成员的单环、双环和三环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的并且该系统的各环包含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。术语“芳基”也指如下文定义的杂芳基环系统。单独使用或作为较大部分的一部分例如在“杂芳烷基”、或“杂芳烷氧基”中使用的术语“杂芳基”是指总共具有5-14个环成员的单环、双环和三环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的并且该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中该系统的各环包含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳环”互换使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适当的取代基选自卤素；_R°；-OR0；-SR0；1，2-亚甲基-二氧基；1，2-亚乙基二氧基；任选被R°取代的苯基(Ph)；任选被R°取代的-O(Ph)；任选被R°取代的-(CH2UPh)；任选被R°取代的-CH=CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R0)2；-NR0C(O)R0；-NR0C(O)N(R0)2；-NR0CO2R0；-NR0NR0C(O)R0；-NR0NR0C(O)N(R0)2；-NR0NR0CO2R0；-C(O)C(O)R0；-C(O)CH2C(O)R0；-CO2R0；-C(O)R0；-C(O)N(R0)2；-OC(0)N(R0)2；-S(O)2R0；-SO2N(R0)2；-S(O)R0；-NR0SO2N(R0)2；-NR0SO2R0；-C(=S)N(R0)2；-C(=NH)-N(R0)2；或-(CH2)0_2NHC(0)R°，其中各R°独立地选自氢、任选取代的C1^脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-0(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管上述已定义，在相同取代基或不同取代基上的2个独立的R°与各R°基团所连接的原子一起形成3-8元环烷基、杂环基、芳基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基环。R°的脂族基上的任选取代基独立地选自NH2、NH((V4脂族基)、N^4脂族基)2、卤素、C1^4脂族基、OH、0((V4脂族基)、NO2,CN、CO2H,CO2((V4脂族基)、0(卤代Cy脂族基)或卤代Ch脂族基，其中前述各R°的CV4脂族基是未取代的。脂族基或杂脂族基或非芳香杂环可以包含一个或多个取代基。脂族基或杂脂族基或非芳香杂环的饱和碳上的适当的取代基选自对于上述芳基或杂芳基的不饱和碳上所列的那些取代基，此外还包括下列基团=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(0)R*、=NNHCO2(烷基)、=NNHSO2(烷基)或=NR*，其中各R*独立地选自氢或任选取代的C^6脂族基。圹的脂族基上的任选取代基选自ΝΗ2、ΝΗ((ν4脂族基)、N((V4脂族基)2、卤素、Cy脂族基、OH、0(Ch脂族基)、N02、CN、CO2H,CO2(C1^4脂族基)、0(卤代C1^4脂族基)或卤代(C1^4脂族基)，其中前述各R*的Cy脂族基是不饱和的。非芳香杂环的氮上的任选取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-CO2R+,-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、_C(=S)N(R+)2、_C(=NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、任选取代的Cp6脂族基、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH2(Ph)、任选取代的-(CH2)"(Ph)；任选取代的-CH=CH(Ph)；或具有1_4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管上述已定义，在相同取代基或不同取代基上的2个独立的R+与各R+基团所连接的原子一起形成3-8元环烷基、杂环基、芳基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基环。R+的脂族基或苯环上的任选取代基独立地选自NH2、NH((V4脂族基)、N^4脂族基)2、卤素、C1^4脂族基、OH、0((V4脂族基)、而2、^0)2!1、0)2((1_4脂族基)、0(卤代CV4脂族基)或卤代(Cy脂族基)，其中前述各R+的CV4脂族基是不饱和的。术语“亚烷基链”是指可以完全饱和或者具有一个或多个不饱和单元、并且与该分子的其余部分具有两个连接点的直链或支链碳链。术语“亚螺环烷基”是指可以是完全饱和或者具有一个或多个不饱和单元、并且在相同的环碳原子上与分子的其余部分具有两个连接点的碳环。如上所述，在一些实施方案中，两个独立的R°(或R+或任何其他如本文类似定义的变量)与各变量所连接的原子一起形成3-8元环烷基、杂环基、芳基或具0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳环。两个独立的R°(或R+或任何其他如本文类似定义的变量)与各变量所连接的原子一起形成的示例性的环包括但不限于下列的环a)两个独立的R°(或R+或任何其他如本文类似地定义的变量)与相同的原子相连并与该原子一起形成环，例如N(R°)2，其中两个R°与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基、或吗啉-4-基；和b)两个独立的R°(或R+或任何其他如本文类似定义的变量)与不同的原子相连，并与这些原子一起形成环，例如当苯基被两个<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>取代时，这两个R°与它们所连接的氧原子一起形成包含氧的稠合6元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>应当认识到，当两个独立的R°(或R+或任何其他如本文类似地定义的变量)与各变量所连接的一个或多个原子一起相连时，可以形成各种其他的环，上述的例子并不是意欲进行限制。如下所示，例如，双环系统中所连接的取代基是指该取代基可以连接到该双环系统的任意环上的任意可取代的环原子上<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>除非另有说明，本文所述的结构也包括该结构的所有异构(例如对映体、非对映体和几何异构(构象异构))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。例如当式I化合物的R5是氢时，式I的化合物可以存在互变异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>此外，除非另有说明，本文所述的结构也指差异仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或者用富含13C-或14C-的碳置换碳以外，具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。这些化合物可以用于，例如在生物检验中作为分析工具或探针。3.示例性化合物的描述在本发明的一些实施方案中，Ar1选自a-ia-ii;其中环A1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香单环；或A1和A2—起是8-14元芳香族的双环或三环芳香环，其中各环包含0_4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，A1是任选取代的具有0-4个杂原子的6元芳环，其中所述杂原子是氮。在一些实施方案中，A1是任选取代的苯基。或者，A1是任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。或者，A1是任选取代的吡嗪基或三嗪基。或者，A1是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，A1是任选取代的具有0-3个杂原子的5元芳环，其中所述杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，A1是任选取代的具有1-2个氮原子的5元芳环。在一些实施方案中，A2是任选取代的具有0-4个杂原子的6元芳环，其中所述杂原子是氮。在一些实施方案中，A2是任选取代的苯基。或者，A2是任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，A2是任选取代的具有0-3个杂原子的5元芳环，其中所述杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，A2是任选取代的具有1-2个氮原子的5元芳环。在一些实施方案中，A2是任选取代的吡咯基。在一些实施方案中，A2是任选取代的5-7元饱和或不饱和的、具有1-3个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的杂环。示例性的环包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。在一些实施方案中，A2是任选取代的5-10元饱和或不饱和的碳环。在一个实施方案中，A2是任选取代的5-10元饱和碳环。示例性的环包括环己基、环戊基等。在一些实施方案中，环A2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中环A2通过两个相邻的环原子与环A1稠合。在其他实施方案中，W是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中W中的至多2个亚甲基单元任选和独立地被0、-C0-、-CS-、-C0C0-、-C0NR'-,-CONR'NR'-、-CO2-、-0C0-、-NR'C02-、-0-、-NR'CONR'-,-C(O)NR'-,-OCONR'-,-NR'NR',-NR'NR'CO-,-NR'CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR'-,-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代，并且Rw是R'或卤在另外的实施方案中，各WRw独立地是-C1-C3烷基、叔丁基、C1-C3全卤代烷基、-OH、-0(C1-C3烧基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br或-COOR‘,-COR‘、-0(CH2)2N(R‘)(R‘),-O(CH2)N(R‘)(R‘)、_C0N(R‘)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、任选取代的5_7元杂环、任选取代的5_7元脂环基、任选取代的单或双芳环、任选取代的芳基砜、任选取代的5元杂芳基环、-N(R')(R')>-(CH2)2N(R')(R')或-(CH2)N(R')(R')。在式a-i中Ar1的一个实施方案中，环A1是苯基环，m是2，且各WRw独立地是-CF3或任选取代的5-7元杂环。在式a-i中Ar1的一个实施方案中，环A1是苯基环，m是2或3，且各WRw独立地是-0H，-CF3或任选取代的5-7元脂环族基团。在式a-i中Ar1的一个实施方案中，环A1是苯基环，m是2或3，且各WRw独立地是-0H，-F或任选取代的5-7元脂环族基团。在一些实施方案中，m是O。或，m是1。或，m是2。在一些实施方案中，m是3。在其它实施方案中，m是4。在本发明的一个实施方案中，R1，R2，R3和R4同时是氢。在本发明的另一个实施方案中，k是1或2，且R1各自独立地是C1-C3烷基或C3-C6环烷基。在一个实施方案中，k是1，且R1是卤素。在一个实施方案中，k是1，且R1是C1-C3烷基。在一个实施方案中，k是1，且R1是Me。在一个实施方案中，k是1，且R1是-CF3。在一些实施方案中，X是键或任选取代的CV6亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地被0，NR'，S，302或0)0，CO替代，且Rx是R'或卤素。在其它实施方案中，各XRx独立地是-CV3烷基，-(KCh烷基)，-CF3,-OCF3,-SCF3,-F，-Cl，-Br,OH,-COOR‘，-COR‘，-0(CH2)2N(R‘)(R‘)，-0(CH2)N(R‘)(R‘)，-CON(R‘)(R'),-(CH2)2OR',-(CH2)OR'，任选取代的苯基，-N(R')(R'),-(CH2)2N(R')(R')或-(CH2)N(R')(R')。在一个实施方案中，R1是H，C1-C4脂族基团，卤素或C3-C6脂环族基团。在一些实施方案中，R4是氢。在一些其它实施方案中，R4是Cy直链或支链脂族基团。在一些实施方案中，Rw选自卤素，氰基，CF3,CHF2,OCHF2,Me,Et,CH(Me)2,CHMeEt,正丙基，叔丁基，-OH,OMe,OEt,OPh,0-氟苯基，0-二氟苯基，0-甲氧基苯基，0-甲苯基，0-苄基，SMe,SCF3,SCHF2,SEt,CH2CN,NH2,NHMe,N(Me)2,NHEt,N(Et)2,C(O)CH3,C(O)Ph,C(O)NH2,SPh,SO2-(氨基-吡啶基)，SO2NH2,SO2Ph,SO2NHPh,SO2-N-吗啉代，SO2-N-吡咯烷基，N-吡咯基，N-吗啉代，1-哌啶基，苯基，苄基，(环己基-甲氨基)甲基，4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基，苯并咪唑-2-基，呋喃-2-基，4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基，3-(4'-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基，NHC(O)Me,NHC(O)Et,NHC(0)Ph,NHSO2Me,2-吲哚基，5-吲哚基，-CH2CH2OH,-OCF3,0_(2，3-二甲基苯基)，5-甲基呋喃基，-SO2-N-哌啶基，2-甲苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，0-丁基，NHCO2C(Me)3,CO2C(Me)3，异丙烯基，正-丁基，0-(2，4_二氯苯基)，NHSO2PhMe,0-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)，苯基羟基甲基，2-甲基吡咯基，3-氟吡咯基，3，3-二氟吡咯基，3，3-二甲基吡咯基，2，5-二甲基吡咯基，NHCOCH2C(Me)3,0_(2_叔丁基)苯基，2，3-二甲基苯基，3，4-二甲基苯基，4-羟基甲基苯基，4-二甲氨基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氰基甲基苯基，4-异丁基苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-异丙基苯基，3-异丙基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3,4-亚甲二氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-甲基噻吩基，4-甲基噻吩基，2,4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，2-0CF3-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，2-氟-3-甲氧基-苯基，2，4-二甲氧基-5-嘧啶基，5-异丙基-2-甲氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氰基苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2，3-二氟苯基，2,4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3,4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯-4-氟-苯基，3，5-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，3-二氯苯基，3,4-二氯苯基，2,4-二氯苯基，3-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-异丙氧羰基苯基，3-乙酰氨基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-甲亚磺酰基-苯基，4-甲磺酰基-苯基，4-N-(2-N,N-二甲氨基乙基)氨基甲酰基苯基，5-乙酰基-2-噻吩基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，呋喃-3-基，4-甲基-2-噻吩基，5-氰基-2-噻吩基，N'-苯基羰基-N-哌嗪基，-NHCO2Et,-NHCO2Me,N-批P各烧基，-NHSO2(CH2)2N-哌啶，-NHSO2(CH2)2N_吗啉，-NHSO2(CH2)2N(Me)2,COCH2N(Me)COCH2NHMe,-CO2Et,0-丙基，-CH2CH2NHCO2C(Me)3,氨甲基，戊基，金刚烷基，环戊基，乙氧基乙基，C(Me)2CH2OH,C(Me)2CO2Et,-CHOHMe,CH2CO2Et,-C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3,O(CH2)2OEt,O(CH2)2OH,CO2Me,羟基甲基，1-甲基-1-环己基，1-甲基-1-环辛基，1-甲基-1-环庚基，C(Et)2C(Me)3,C(Et)3,CONHCH2CH(Me)2，2-氨甲基-苯基，乙烯基，1_哌啶基羰基，乙炔基，环己基，4-甲基哌啶基，-OCO2Me,-C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2,-C(Me)2CH2NHC02CH2CH2CH3,-C(Me)2CH2NHCO2Et,-C(Me)2CH2NHCO2Me,-C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3,-CH2NHC0CF3,-CH2NHCO2C(Me)3,-C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3,C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe,C(OH)(CF3)2,-C(Me)2CH2NHC02CH2-四氢呋喃_3_基，C(Me)2CH20(CH2)20Me或3-乙基-2，6-二氧代哌啶-3-基。在一个实施方案中，R'是氢。在一个实施方案中，R'是C1-C8脂族基，任选被至多3个选自卤素、CN、CF3、CHF2,OCF3或OCHF2的取代基取代，其中所述C1-C8脂族基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONH(C1-C4烧基)_、-CO2-、-0C0-、_N(C1_C4烷基)C02-、_0_、_N(C1_C4烷基)C0N(C1-C4烧基)_、-OCON(C1-C4烧基)-、_N(C1_C4烷基)C0_、_S_、_N(C1_C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-替代。在一个实施方案中，R'是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R'任选被至多3个选自卤素、CN、CF3、CHF2,0CF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基中的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-0C0-、_N(C1_C4烷基)C02-、_0_、_N(C1_C4烷基)C0N(C1-C4烷基)_、-OCON(C1-C4烷基)-、_N(C1_C4烷基)CO-、-S-、_N(C1_C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-替代。在一个实施方案中，R'是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环系统；其中R'任选被至多3个选自卤素、CN、CF3、CHF2,0CF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONH(C1-C4烧基)_、-CO2-,-0C0-,_N(C1_C4烧基)C02-、_0_、_N(C1_C4烷基)C0N(C1-C4烷基)_、-OCON(C1-C4烷基)-、_N(C1_C4烷基)CO-、-S-、_N(C1_C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-替代。在一个实施方案中，两个R'与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环，其中R'任选被至多3个选自卤素、CN、CF3>CHF2,OCF3>OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)_、-CO2-,-0C0-,-N(C1-C4烷基)C02-、_0_、_N(C1_C4烷基)C0N(C1_C4烷基)-、-0C0N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-替代。根据一个实施方案，本发明提供式IIA的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明的一个实施方案提供了式IIB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>本发明的一个实施方案提供了式IIIA的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X1,X2，X3，X4和X5各自独立地选自CH或N。本发明的一个实施方案提供了式IIIB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X1,X2和X5各自独立地选自CH或N。本发明的一个实施方案提供了式IIIC的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X1,X2和X3各自独立地选自CH或N。本发明的一个实施方案提供了式IIID的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X5独立地选自CH或N，X6是0、S或NR'。本发明的一个实施方案提供了式IIIE的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中X5独立地选自CH或N，X6是0、S或NR'。在式IIIA的一些实施方案中，X1,X2,X3,X4和X5各自是CH。在式IIIA的一些实施方案中，X1,X2，X3，X4和X5—起是任选取代的环，所述环选自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在式IIIB或式IIIC的一些实施方案中，X1,X2，X3或X5与环A2—起是任选取代的选自如下的环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在一些实施方案中，Rw选自卤素、氰基、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、正丙基、叔丁基、OH、OMe、OEt、OPh、0-氟苯基、0-二氟苯基、0-甲氧基苯基、0-甲苯基、0-苄基、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN,NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(0)CH3、C(0)Ph、C(0)NH2、SPh、SO2-(氨基-吡啶基)、SO2NH2,SO2Ph,SO2NHPh,SO2-N-吗啉代、SO2-N-吡咯烷基、N-吡咯基、N-吗啉代、1-哌啶基、苯基、苄基、(环己基-甲氨基)甲基、4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、呋喃-2-基、4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基、3-(4‘-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、NHC(0)Me、NHC(0)Et、NHC(0)Ph或NHSO2Me。在一些实施方案中，X和RX一起是Me、Et、卤素、CN、CF3、OH、OMe、OEt、SO2N(Me)(氟苯基)、SO2-(4-甲基-哌啶-1-基)或SO2-N-吡咯烷基。本发明的另一个实施方案提供了式IVA的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>本发明的另一个实施方案提供了式IVB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>本发明的另一个实施方案提供了式IVC的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在一个实施方案中，本发明提供了式IVA，式IVB或式IVC的化合物，其中k是1，R1是H、Me或卤素。在另一个实施方案中，k是LR1是Me。在一个实施方案中，本发明提供了式IVB或式IVC的化合物，其中环A2是具有0-3个选自0、S或N的杂原子的任选取代的饱和、不饱和或芳族的7元环。典型的环包括氮杂庚环基、5，5_二甲基氮杂庚环基等。在一个实施方案中，本发明提供了式IVB或式IVC的化合物，其中环A2具有0-3个选自0、S或N的杂原子的任选取代的饱和、不饱和或芳族的6元环。典型的环包括哌啶基、4，4-二甲基哌啶基等。在一个实施方案中，本发明提供了式IVB或式IVC的化合物，其中环A2是具有0-3个选自0、S或N的杂原子的任选取代的饱和、不饱和或芳族的5元环。在一个实施方案中，本发明提供了式IVB或式IVC的化合物，其中环A2是任选取代的具有1个氮原子的5元环，例如吡咯基或吡咯烷基。根据式IVA的一个实施方案，提供了式VA-I的下述化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中各WRw2和WRw4独立地选自氢、CN、CF3、0CF3、卤素、C1-C6直链或支链烷基、3_12元脂环基、苯基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个选自0、S或N的杂原子，其中所述WRw2和WRw4独立和任选地被至多3个选自-OR'、-CF3、_0CF3、SR'、S(O)R',SO2R'、-SCF3、卤素、CN、-COOR',-COR',-0(CH2)2N(R')(R')、-O(CH2)N(R')(R')、-C0N(R')(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、CH2CN、任选取代的苯基或苯氧基、-N(R')(R'),-NR'C(O)OR'、-NR'C(O)R'、-(CH2)2N(R')(R')或-(CH2)N(R')(R')的取代基取代；且■"5选自氢、卤素、-0!1、朋2、^(冊2、朋1^、N(R')2、_NHC(0)R'、-NHC(O)OR'、NHSO2R‘、-OR'、CH20H、CH2N(R‘)2、C(O)OR'、C(O)N(R')2、SO2NHR'、SO2N(R')2、OSO2N(R')2、OSO2CF3或CH2NHC(O)OR'。或者，WRw4和WRw5—起形成包含0_3个选自N、0或S的杂原子的5-7元环，其中所述环任选被至多3个WRw取代基取代。在一个实施方案中，本发明提供了式VA-I的化合物，其中k是0。在一个实施方案中，本发明提供了式VA-I的化合物，其中k是1，且R1是卤素。在一个实施方案中，本发明提供了式VA-I的化合物，其中k是1，且R1是C1-C3烷基。在一个实施方案中，本发明提供了式VA-I的化合物，其中k是1，且R1是Me。在另一个实施方案中，本发明提供了式VA-2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中环B是5-7元单环或双环杂环或杂芳基环，其任选被至多η个-Q-Rq取代；Q是W;RQ是RW；m是0-4;η是0-4;且RSkJ和Rw如上述所定义。在一个实施方案中，m是0-2。或者，m是0。或者，m是1。在一个实施方案中，η是0-2。或者，η是0。或者，η是1。在另一个实施方案中，环B是具有至多2个选自0、S或N的杂原子的5_7元单杂环，任选被至多η个-Q-Rq取代。示例性的这种杂环包括N-吗啉基、N-哌啶基、4-苯甲酰基_哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或4-甲基-哌啶-1-基。在另一个实施方案中，环B是具有至多2个选自0、S或N的杂原子的5_6元单杂芳环，任选被至多η个-Q-Rq取代。示例性的这种环包括苯并咪唑-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、2，5-二甲基-吡咯-1-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、吲哚-2-基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-酰基-噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、4-甲基_噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。在式IVA的另一个实施方案中，本发明提供了式VA-3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Q是W;RQ是RW；m是0-4;η是0-4;且RSkJ和Rw如上述所定义。在一个实施方案中，η是0-2。在另一个实施方案中，m是0-2。在一个实施方案中，m是0。在一个实施方案中，m是1。或，m是2。在一个实施方案中，QRq—起是卤素、CF3>OCF3>CN、C1-C6脂族基、0-C1-C6脂族基、0-苯基、NH(C1-C6脂族基)或N(C1-C6脂族基)2，其中所述脂族基和苯基任选被至多3个选自C1-C6烷基、0-C1-C6烷基、卤素、氰基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONR'-、-CO2-、-0C0-、-NR'CO2-、-0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-,-NR'CO-、-S-、-NR'-,SOR',SO2R'、-SO2NR'-、NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代。在另一个实施方案中，上述R'是C1-C4烷基。示例性的QRq包括甲基、异丙基、仲丁基、羟基甲基、CF3>匪e2、CN、CH2CN、氟、氯、OEt、OMe、SMe、OCF3>OPh、C(0)OMe、C(0)0_iPr、S(0)Me、NHC(0)Me或S(0)2Me。在另一个实施方案中，本发明提供了式VB-I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中Rwi是氢或C1-C6脂族基；各Rw3是氢或C1-C6脂族基；或2个Rw3—起形成C3-C6环烷基或具有至多2个选自0、S或NR'的杂原子的杂环，其中所述环任选被至多2个WRw取代基取代；m是0-4;且I^R1J和Rw如上所述定义。在一个实施方案中，WRwi是氢、C1-C6脂族基、C(0)C1-C6脂族基或C(0)0C1-C6脂族基。在另一个实施方案中，各Rw3是氢、C1-C4烷基。或者，两个Rw3—起形成C3-C6脂环族环或具有至多2个选自0、S或N的杂原子的5-7元杂环，其中所述脂环族环或杂环任选被至多3个选自WRwi的取代基取代。示例性的这种环包括环丙基、环戊基、任选取代的哌啶基等。在另一个实施方案中，本发明提供了式VB-2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中环A2是苯基或5-6元杂芳环，其中环A2和与其稠合的苯环一起具有至多4个独立地选自WRw的取代基；m是0-4;且W,Rff,k和R1如上所述定义。在一个实施方案中，环A2是任选取代的5元环，该环选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基或三唑基。在一个实施方案中，环A2是任选取代的5元环，该环选自吡咯基、吡唑基、噻二唑基、咪唑基、噁唑基、或三唑基。示例性的环包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中所述环是如上所述任选被取代的。在另一个实施方案中的环A2是任选取代的6元环。示例性的这种环包括吡啶基、吡嗪基、或三嗪基。在另一个实施方案中，所述环是任选被取代的吡啶基。在一个实施方案中，环A2是苯基。在另一个实施方案中，环A2是吡咯基、吡唑基、吡啶基或噻二唑基。式VB-2中的示例性的W包括键，C(O),C(0)0或C1-C6亚烷基。式VB-2中的示例性的Rw包括氰基、卤素、C1-C6脂族基、C3-C6脂环基、芳基、具有至多2个选自0、S或N的杂原子的5-7元杂环，其中所述脂族基、苯基和杂环基独立和任选地被至多3个选自C1-C6烷基、0-C1-C6烷基、卤素、氰基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONR'-、-CO2-、-0C0-、-NR'C02-、-0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-,-NR'CO-、-S-、-NR'-、-SO2NR'-、NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代。在另一个实施方案中，上述R'是C1-C4烷基。在一个实施方案中，本发明提供了式VB-3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中G4是氢、卤素、CN，CF3,CHF2,CH2F、任选取代的C1-C6脂族基、芳基-C1-C6烷基、或苯基，其中G4任选被至多4个WRw取代基取代；其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基中的至多2个亚甲基单元任选被-C0-、-C0NR'-、-C02-、-0C0-、-NR'C02-、-0-、_NR'CONR'-,-OCONR'-,-NR'CO-、-S-、-NR'-、-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代；G5是氢、任选取代的C1-C6脂族基、CF3或CN；其中所述吲哚环系统还任选被至多3个独立地选自WRw的取代基取代。在一个实施方案中，G4是氢。或者，G5是氢。在另一个实施方案中，G4是氢，并且65是(1义6脂族基、0&或0队其中所述脂族基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或CF3取代，并且其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-C0-、-C0NR'-、-CO2-、-0C0-、-NR'C02-、_0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-,-NR'C0-、-S-、-NR'-,-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代。在另一个实施方案中，上述R'是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，G4是氢，并且65是氰基、CF3,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、氰基甲基、甲氧基乙基、CH2C(O)OMe,(CH2)2-NHC(O)O-叔丁基、或环戊基。在另一个实施方案中，G5是氢，并且G4是卤素、C1-C6脂族基或苯基，其中所述脂族基或苯基任选被C1-C6烷基、商素、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-C0-、-C0NR'-、-CO2-、-0C0-、-NR'C02-、_0-、-NR'CONR'-、-OCONR'-,-NR'C0-、-S-、-NR'-,-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'_替代。在另一个实施方案中，上述R'是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，G5是氢，并且G4是卤素、CF3，乙氧羰基、叔丁基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、(4-C(O)NH(CH2)2-NMe2)-苯基、2-甲氧基-4-氯-苯基、吡啶_3_基、4-异丙基苯基、2，6_二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基、或哌啶-1-基羰基。在另一个实施方案中，G4和G5都是氢，并且所述吲哚环的氮环原子被C1-C6脂族基、C(O)(C1-C6脂族基)或苄基取代，其中所述脂族基或苄基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多2个亚甲基单元任选被-CO-,-CONR'-、"C02-、-0C0-、-NR'CO2-U'CONR'-,-OCONR'-,-NR'C(K-S-、-NR'-,-SO2NR'->NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代。在另一个实施方案中，上述R'是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，G4和G5都是氢，并且所述吲哚环的氮环原子被酰基、苄基、C(0)CH2N(Me)C(0)CH2NHMe或乙氧羰基取代。本发明的示例性化合物如下表1所列。魁<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>4.一般合成路线通过本领域已知的方法可以容易地制备本发明的化合物。下文在实施例中描述的是制备本发明化合物的示例性的方法。5.应用、制剂和给药药学可接受的组合物如上述讨论，本发明提供的化合物可以用作ABC转运体的调节剂，因此可以用于治疗疾病、病症或障碍，所述疾病、病症或障碍例如为囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型GlycanosisCDG病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-施-沙综合征、C0PD、干眼病或斯耶格伦病。因此，在本发明的另一个方面，提供药学可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任意化合物、和任选地包含药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些实施方案中，这些组合物还任选包含一种或多种另外的治疗剂。也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学可接受的衍生物或前药的形式存在。根据本发明，药学可接受的衍生物或前药包括但不限于，药学可接受的盐、酯、这些酯的盐或者在施用于有此需要的患者时能直接或间接提供本文所述的化合物或其代谢产物或残基的任何另外的加合物或衍生物。本文使用的术语“药学可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人和低级动物的组织接触而没有异常毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐，而且具有合理的收益/风险比。“药学可接受的盐”是指本发明化合物的任何无毒性的盐或酯盐，当施用于接受者时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其具有抑制活性的代谢产物或残基。药学可接受的盐是本领域公知的。例如S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了药学可接受的盐，将其引入本文作参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括由适当的无机和有机的酸和碱产生的盐。药学可接受的无毒性的酸加成盐的例子是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸和高氯酸形成的氨基盐，或是与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域使用的其他方法例如离子交换法而形成的氨基盐。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、褐榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。由适当的碱产生的适当的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(Ci_4烷基)4盐。本发明也包括本文所述的化合物的任何碱性含氮基团的四价化形式。通过这种四价化可以获得水或油溶性的或可分散于水或油中的产物。代表性的碱或碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。当适当时，药学上可接受的盐还包括无毒的铵盐、季铵盐，以及使用抗衡离子形成的胺阳离子盐，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。如上所述，本发明的药学可接受的组合物还包含药学可接受的载体、佐剂或赋形物，其在本文中使用时，包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其他液体载体、助分散剂或助悬齐U、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington'sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,Ε.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980)描述了在配制药学可接受的组合物中使用的各种载体和已知的制备技术。除了例如由于产生任何不希望的生物学效应或以有害的方式干扰该药学可接受的组合物的任何其他组分而与本发明化合物不相容的任何常规的载体介质以外，其使用也涵盖在本发明的范围内。可以用作药学可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯_聚氧丙烯_嵌段共聚物、羊毛脂、糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇类；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒性的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，此外根据配制者的判断，该组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。化合物和药学可接受的组合物的应用在另一个方面，本发明提供一种治疗与ABC转运体活性例如CFTR有关的疾病、病症或障碍的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗与ABC转运体活性不足有关的疾病、病症或障碍的方法，该方法包括给有此需要的受试者，优选哺乳动物施用包含式(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型Glycanosis⑶G病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-施-沙综合征、C0PD、干眼病或斯耶格伦病的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。根据一个可替代的优选实施方案，本发明提供一种治疗囊性纤维病的方法，包括给所述哺乳动物施用组合物的步骤，包括给所述哺乳动物施用有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。根据本发明，化合物或药学可接受的组合物的“有效量”是有效治疗以下的一种或多种疾病或减轻以下的一种或多种疾病的严重性的用量，所述疾病为囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型Glycanosis⑶G病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-施-沙综合征、C0PD、干眼病或斯耶格伦病。根据本发明的方法，本发明的化合物和组合物可以使用能有效治疗以下的一种或多种疾病或减轻以下的一种或多种疾病的严重性的任何用量和任何给药途径来给予，所述疾病为囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型GlycanosisCDG病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-施-沙综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦病。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗患者的囊性纤维病或减轻囊性纤维病的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗患者的囊性纤维病或减轻患者的囊性纤维病的严重性，该患者的呼吸上皮或非呼吸上皮的顶膜中显示残留的CFTR活性。使用本领域已知的方法，例如标准的电生理学、生化或组织化学技术可以容易地检测上皮细胞表面残留的CFTR活性的存在。这些方法使用体外或离体的电生理技术、汗液或唾液的Cl—浓度测定或者离体生化或组织化学技术来监测细胞表面密度，以鉴定CFTR活性。使用这些方法，可以容易地在各种不同突变体的杂合或纯合的患者，包括最常见的突变体AF508的杂合或纯合的患者中检测残留的CFTR活性。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗患者的囊性纤维病或减轻患者的囊性纤维病的严重性，该患者具有用药理学方法或基因疗法诱导或增强的残留CFTR活性。这些方法增加细胞表面上存在的CFTR的量，因此在患者中诱导迄今不存在的CFTR活性或在患者中提高残留CFTR活性的现存水平。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗患者的囊性纤维病或减轻患者的囊性纤维病的严重性，该患者具有某些显示残留CFTR活性的基因型，例如，III类突变(调节或门控受损)、IV类突变(传导改变)或V类突变(合成减少)(LeeR.Choo-Kang,PamelaL.,Zeitlin,TypeI,II,III,IV,andVCysticFibrosisTansmembraneConductanceRegulatorDefectsAndOpportunitiesofTherapy；CurrentOpinioninPulmonaryMedicine6:521_529，2000)。显示残留CFTR活性的其他患者基因型包括这些类型之一的纯合或任何其他类型突变体的杂合的患者，所述其他类型的突变包括I类突变、II类突变或无分类的突变。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗患者的囊性纤维病或减轻患者的囊性纤维病的严重性，该患者具有某些临床显型，例如，典型地与上皮细胞顶膜上的残留CFTR活性的量相关的轻度至中度临床显型。这些显型包括显示胰腺充足的患者或者诊断为特发性胰腺炎和输精管的先天性双侧缺失或者轻度肺病的患者。所需的确切的量对于不同的受治疗者而言是不同的，这取决于受治疗者的种类、年龄和一般状况、感染的严重度、具体的药物、其给药方式等。本发明的化合物优选配制成易于给药和剂量均勻的剂量单位形式。本文使用的表述“剂量单位形式”是指适合所要治疗的患者的药物的物理上分离的单位。但是，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体的患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所要治疗的疾病和该疾病的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物等，以及医学领域公知的其它因素。本文使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。本发明的药学可接受的组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊以及作为口腔或鼻喷雾剂等方式施用于人和其他动物，这取决于所要治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约lmg/kg至约25mg/kg患者体重的剂量水平经口服或胃肠外施用，每日一次或多次，以获得所需的治疗效果。用于口服的液体剂型包括但不限于，药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。可以根据已知的技术，使用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1，3_丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的效果，经常需要缓慢地吸收皮下或肌内注射的化合物。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速率将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收可以通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。制备可注射的储库型(长效型)剂型，包括在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基质。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(正酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物它们只在或优选在肠道的某一部分(任选地以延迟方式)释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊中。可以用包衣和壳例如药物配制领域公知的肠溶衣和其他包衣材料来制备片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可以例如如一般实践，包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉齐U、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。如上文一般描述，本发明的化合物可用作ABC转运体的调节剂。因此，不希望受任何具体理论限制，本发明的化合物和组合物特别是可以用于治疗疾病、病症或障碍或减轻该疾病、病症或障碍的严重性，其中该疾病、病症或障碍涉及ABC转运体的活性过度或无活性。当一种具体的疾病、病症或障碍涉及ABC转运体的活性过度或无活性时，该疾病、病症或障碍也可以称作“ABC转运体-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一个方面，本发明提供治疗疾病、病症或障碍或减轻该疾病、病症或障碍的严重性的方法，其中该疾病状态涉及ABC转运体的活性过度或无活性。在本发明中用作ABC转运体的调节剂的化合物的活性可以根据本领域一般所述的方法和在本文实施例中所述的方法来测定。同时应当认识到，本发明的化合物和药学可接受的组合物可以用在联合治疗中，也就是说，本发明的化合物和药学可接受的组合物可以在一种或多种另外的所需治疗或医学操作的同时、之前或之后施用。在联合治疗方案中使用的治疗(治疗或操作)的具体组合将考虑所需的治疗和/或操作与所要实现的所需治疗效果之间的相容性。也应当认识到，所使用的治疗可以对相同的疾病达到期望的效果(例如，本发明的化合物可以与另一种用于治疗相同疾病的药物同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不良反应)。本文所用的通过正常给药来治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称作“适合所要治疗的疾病或病症”。在一个实施方案中，另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、本发明化合物以外的CFTR调节剂、或营养剂。在本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量不超过正常给予包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物时的用量。目前所公开的组合物中另外的治疗剂的含量范围优选是在仅包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的通常含量的约50%-100%。本发明的化合物或其药学可接受的组合物也可以掺入到组合物中，以涂覆到可植入的医疗装置例如假体、人工瓣膜、人造血管、支架或导管上。因此，在另一个方面，本发明包括用于涂覆到可植入装置上的组合物，该组合物包含如上文一般性描述、以及在类和亚类中所述的本发明的化合物，和适合涂覆到所述可植入装置上的载体。在另一个方面，本发明包括涂覆有组合物的可植入装置，该组合物包含如上文一般性描述、以及在类和亚类中所述的本发明的化合物，和适合涂覆到所述可植入装置上的载体。在美国专利US6099562；US5886026；和US5304121中描述了适当的涂料(包衣)和经涂覆的可植入装置的一般制备方法。涂料(包衣)典型地是生物相容性聚合性物质，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-醋酸乙烯酯，及它们的混合物。该涂料(包衣)任选还覆盖有适当的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的薄膜衣，从而在组合物中传递控释特性。本发明的另一个方面涉及在生物样品或患者(例如，体外或体内)中调节ABC转运体活性的方法，该方法包括将式I的化合物或包含所述化合物的组合物施用于患者，或与所述生物样品接触。本文使用的术语“生物样品”包括但不限于，细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。在生物样品中调节ABC转运体例如CFTR的活性可以用于本领域技术人员已知的各种目的。这些目的的例子包括但不限于，在生物学和病理学现象中研究ABC转运体；以及对新ABC转运体调节剂的对比评价。在另一个实施方案中，提供一种体外或体内调节阴离子通道活性的方法，包括将所述通道与式(I)的化合物接触的步骤。在优选的实施方案中，该阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢盐通道。在其他优选的实施方案中，该阴离子通道是氯离子通道。根据一个可替代的实施方案，本发明提供一种在细胞膜中增加功能性ABC转运体的数量的方法，包括将所述细胞与式(I)的化合物接触的步骤。本文所述的术语“功能性ABC转运体”是指具有转运活性的ABC转运体。在优选的实施方案中，所述功能性ABC转运体是CFTR。根据另一个优选的实施方案，通过测定跨膜电位测定ABC转运体的活性。在生物样品中测定跨膜电位的方法可以使用本领域任何已知的方法，例如，光学跨膜电位测定法或其他电生理学方法。光学跨膜电位测定法使用如Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez,J.Ε.和R.Y.Tsien(1995)"Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells^iophysT69(4):1272-80，和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer"ChemBiol4(4):269_77)所述的电压-敏感性FRET传感器，并联合使用测定荧光变化的仪器，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez,J.Ε.，K.Oades,等人(1999)"Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-Channeltargets”DrugDiscovToday4(9):431_439)。这些电压敏感性测定法是基于膜-溶解性的电压_敏感性染料DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移(FRET)的变化进行的，所述荧光磷脂CC2-DMPE与质膜的外小叶相连并发挥FRET供体的作用。跨膜电位(Vm)的变化导致带负电荷的DiSBAC2(3)跨质膜重新分布，使得从CC2-DMPE的能量转移量发生相应地改变。荧光发射的变化可以用VIPRII监测，VIPRII是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用于在96-孔或384-孔微量滴定板上进行基于细胞的筛选。在另一个方面，本发明提供一种用于在体外或体内的生物样品中测定ABC转运体或其片段的活性的试剂盒，包含(i)包含式(I)的化合物的组合物或任意的上述实施方案；和(ii)说明书，指示a)将该组合物与生物样品接触和b)测定所述ABC转运体或其片段的活性。在一个实施方案中，该试剂盒还包括说明书，指示a)将另外的组合物与生物样品接触；b)在所述另外的化合物存在下测定所述ABC转运体或其片段的活性，和c)比较在另外的化合物存在下ABC转运体的活性与在式(I)的组合物存在下ABC转运体的密度。在优选的实施方案中，该试剂盒用于测定CFTR的密度。为了更完整地理解本文所述的发明，列出了下列实施例。应当理解的是，这些实施例仅用于说明的目的，并不是以任何方式对本发明进行限制。实施例一般合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(25.Og，166.Ommol)溶于甲苯(IOOmL)和吡啶(13.45g，13.75mL，170mmol)，然后用2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(38.92g，36.07mL，ISOmmol)处理。将该反应混合物在回流状态下加热16h。蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物(0-100%己烷-乙酸乙酯，1.5kg二氧化硅)，得到2-((3-甲基异噻唑-5-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(40.(^，85%收率)。LC/MSm/z285.2[M+H]+，保留时间1.36min(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA,3min内)。将2-((3-甲基异噻唑-5-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(10g，35.17mmol)加入到回流的二苯醚(40mL)中，将该反应体系保持在回流状态(259°C)下3.5h。在原料耗尽后，将该反应体系冷却至室温。通过向冷却的反应混合物中添加乙醚(IOOmL)来沉淀产物，为深褐色固体。过滤该固体，用乙醚洗涤，使其风干。得到产物3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，为褐色粉末(5.58，66%收率)。LC/MSm/z239.O[M+H]+，保留时间0.9Imin(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA，3min内)。将3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶_5_甲酸乙酯(18g，75.55mmol)混悬于2NNaOH(IOOmL)中，将该混合物在回流状态下加热3h。在水解完成后，过滤该反应体系，得到深褐色固体。用水(IOOmL)和丙酮(50mL)洗涤该固体，然后风干，得到3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酸，为深褐色粉末(15g，79%收率)。LC/MSm/z210.8[M+H]+，保留时间0.67min(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA，3min内)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ8·92(s，1H)，2·75(s，3H)。实施例2N-(3-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-3-甲基_4_氧代_4，7_二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶-5-甲酰胺(化合物2，表1)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶_5_甲酸(100.Omg,475.7μmol)和3-叔丁基-IH-吲哚-6-胺(89.56mg,0.4757mmol)加入到20mL小瓶中，混悬于2-甲基THF(ImL)中，然后混悬于丙烷膦酸酐中(T3P，50%的乙酸乙酯溶液，757mg，1.19mmol)。然后加入吡啶(75.26mg，76.95μL，951.4μmol)，将该溶液在45°C下加热16h。用5mL乙酸乙酯稀释该反应体系，用水(IxlOmL)洗涤。将有机层萃取、浓缩。将残余物溶于6mLDMF，进行HPLC纯化(RP-C18,20-99%CH3CN/0.05%TFA)。浓缩收集的产物级分至约5mL，得到混悬的白色固体。过滤混悬的物质，用水洗涤，风干，得到产物N-(3-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酰胺(60mg，33%收率)，为灰白色固体。LC/MSm/z381.0[M+H]+，保留时间1.79min(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA,3min内)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ13.11(s,1H)，12.27(s,1H)，10.73(s，1H)，8·92(s，1Η),8.11(d,J=1.7Hz,1Η),7.65(d,J=8.6Hz，1Η)，7.02(dd，J=9.5，0.9Hz，1Η)，6.98(d,J=2.3Hz,1Η)，2·79(s，3H)，1.40(s，9H)。表1中的化合物的分析数据如下表2中所示表2化合物ILC/MS~~LC/RT匪R#M+1分钟1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ13.15(brs,1H)，12.46(s，1H)，11.85(s，1H)，8·94(s，1H)，1393.01.648.33(d,J=L4Hz,1H),7.92(s,1Η),7.56(d,J=8.5Hz,1Η)，7.22(dd,J=8·6，1.7Ηζ,1Η)，2·79(s,3H).<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>检测和测量化合物的ΔF508-CFTR增强作用的分析M^it^mAF508_CFTRi周节t牛质的跨腊申ι位光学方法光学跨膜电位测定使用如Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez,J.Ε.和R.Y.Tsien(1995)"Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells^iophysT69(4):1272-80，和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer"ChemBiol4(4)269-77)所述的电压-敏感性FRET传感器，并联合使用测定荧光变化的仪器，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez,J.Ε.，K.Oades,等人(1999)"Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-Channeltargets”DrugDiscovToday4(9):431_439)。这些电压敏感性测定法是基于膜-溶解性的电压_敏感性染料DiSBAC2(3)和荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移(FRET)的变化进行的，所述荧光磷脂CC2-DMPE与质膜的外小叶相连并发挥FRET供体的作用。跨膜电位(Vm)的变化导致带负电荷的DiSBAC2(3)跨质膜重新分布，使得从CC2-DMPE的能量转移量发生相应改变。荧光发射的变化可以用VIPRII监测，VIPRII是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用于在96-孔或384-孔微量滴定板上进行基于细胞的筛选。增强剂化合物的鉴定典型的方案使用基底外侧至顶端膜的Cl_浓度梯度。为了产生该梯度，对基底外侧膜使用正常的林格液(ringer)，并且使用制霉菌素(360μg/ml)进行可渗透处理，另外，通过用等摩尔的葡糖酸钠(用NaOH滴定至pH7.4)代替顶膜的NaCl，以得到跨上皮的大幅的Cl_浓度梯度。所有实验均在制霉菌素渗透化处理30分钟后进行。将福斯柯林(10μM)和所有受试化合物加入到细胞培养嵌入物的两侧。比较推测的AF508-CFTR增强剂与已知增强剂染料木黄酮的效果。溶液基底夕卜侧的溶液(mM):NaCl(135)，CaCl2(l.2)，MgCl2(l.2)，K2HP04(2.4)，KHP04(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2"乙磺酸(HEPES)(10)，和右旋糖(10)。该溶液用NaOH滴定至pH7.4。顶端的溶液(mM)除了用葡糖酸钠(135)代替NaCl以外，与基底外侧的溶液相同。细胞培养使用表达AF508-CFTR(FRTAF5°8_gftk)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞来进行由我们的光学分析鉴定的推测的AF508-CFTR调节剂的UssingChamber(尤斯室)实验。在CostarSnapwell细胞培养嵌入物上培养细胞，并在37°C和5%C02下，在补充有5%胎牛血清、100U/ml青霉素和lOOiig/ml链霉素的Coon's改良Ham'sF-12培养液中培养5天。在用于表征化合物的增强活性之前，将该细胞在27°C下培养16-48小时，以校正AF508-CFTR。为确定校正化合物的活性，在有或没有化合物的情况下，将该细胞在27°C或37°C下培养24小时。2.全细胞记录使用多孔膜片、全细胞记录器来检测由温度和受试化合物校准的稳定表达AF508-CFTR的NIH3T3细胞中肉眼可见的AF508-CFTR电流(IAF5C18)。简言之，在室温下使用Axopatch200B膜片箝放大器(AxonlnstrumentsInc.，FosterCity,CA)来进行IAF508的电压箝记录。以10kHz的采样频率和1kHz的低通滤波器来获得所有记录。吸量管在充满细胞内溶液时的电阻是5-6MQ。在这些记录条件下，所计算的室温下CI—的逆转电位(Ea)是-28mV。所有记录中的密封电阻>20GQ并且串联电阻<15MQ。使用装备有Digidata1320A/D界面和Clampex8(AxonInstrumentsInc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。该浴液含有<250yl的盐水，使用重力驱动型灌流系统连续灌注，速率2ml/分钟。本发明的化合物用作ATP结合盒转运蛋白的调节剂。下表3例举了表1中一些实施方案的EC5Q和相对效果。在下表3中，应用下列含义EC50:“+++，，表示<10iiM;“++，，表示10iiM_25iiM；“+，，表示25iiM-60iiM。%效果“+，，表示<25%；“++，，表示25%-100%；“+++，，表示>100%。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>权利要求式I的化合物或其药学可接受的盐，其中Ar1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香单环，其中所述环任选与5-12元芳香族的、部分不饱和的或饱和的单环或双环稠合，其中各环包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个各自独立地选自-WRW的取代基；W是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中W中的至多2个亚甲基单元任选和独立地被O、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-C(O)NR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-替代；RW独立地是R′，卤素，氰基，CF3，CHF2，OCHF2，Me，Et，CH(Me)2，CHMeEt，正丙基，叔丁基，OH，OMe，OEt，OPh，O-氟苯基，O-二氟苯基，O-甲氧基苯基，O-甲苯基，O-苄基，SMe，SCF3，SCHF2，SEt，CH2CN，NH2，NHMe，N(Me)2，NHEt，N(Et)2，C(O)CH3，C(O)Ph，C(O)NH2，SPh，SO2-(氨基-吡啶基)，SO2NH2，SO2Ph，SO2NHPh，SO2-N-吗啉代，SO2-N-吡咯烷基，N-吡咯基，2-甲基吡咯基，3-氟吡咯基，3，3-二氟吡咯基，3，3-二甲基吡咯基，2，5-二甲基吡咯基，N-吗啉代，1-哌啶基，苯基，苄基，(环己基-甲氨基)甲基，4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基，苯并咪唑-2-基，呋喃-2-基，4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基，3-(4′-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基，NHC(O)Me，NHC(O)Et，NHC(O)Ph或NHSO2Me；m是0-5；k是0-1；R1各自独立地是-X-RX；X是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中X中的至多2个亚甲基单元任选和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-替代；RX独立地是R′、卤素、NO2、CN、CF3或OCF3；R2是氢；R3是氢；R4是氢或任选被-X-RX取代的C1-6脂族基；R′独立地选自氢或是任选取代的选自C1-C8脂族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环、或8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环系中的基团；或者两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环。FPA00001052454400011.tif2.权利要求1的化合物，其中Ar1选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中环A1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香族单环；或A1和A2—起是8-14元芳香族的双环或三环芳香环，其中每个环包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。3.权利要求2的化合物，其中A1是任选取代的具有0-4个杂原子的6元芳环，其中所述杂原子是氮。4.权利要求2的化合物，其中A1是任选取代的苯基。5.权利要求2的化合物，其中A2是任选取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元芳环。6.权利要求2的化合物，其中A2是任选取代的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元芳环。7.权利要求2的化合物，其中A2是具有1-2个氮原子的5元芳环。8.权利要求2的化合物，其中A2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中环A2通过两个相邻的环原子与环A1稠合。9.权利要求1的化合物，其中R2和R4是氢。10.权利要求9的化合物，其中R1是氢。11.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>12.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IIIA，式IIIB，式IIIC，式IIID或式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中各XpX2，X3，X4和X5独立地选自CH或N；且X6是0、S或NR'。13.权利要求12的化合物，其中式IIIA上的各X2，X3，X4和X5是CH。14.权利要求12的化合物，其中式IIIA化合物上的Xi，X2，X3，X4和X5—起是任选取代的选自吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的环。15.权利要求12的化合物，其中X2，与式IIIB或式IIIC化合物上的环A2一起是选自如下的任选取代的环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>16.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IVA(R1\11J^V(WRW)m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>17.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IVB或式IVC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>18.权利要求17的化合物，其中式IVB或IVC的环A2是具有0-3个选自0、S或N的杂原子的任选取代的、饱和、不饱和的或芳香族的5-7元环。19.权利要求16的化合物，其中所述化合物具有式VA-I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中各WRw2和WRw4独立地选自氢、CN、CF3、OCF3、卤素、C1-C6直链或支链烷基、3-12元脂环基、苯基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个选自O、S或N的杂原子，其中所述WRw2和WRw4独立和任选地被至多3个选自以下的取代基取代-OR‘、-CF3>-OCF3>SR‘、S(0)R‘、SO2R‘、-SCF3>卤素、CN,-COOR‘,-COR‘、-0(CH2)2N(R‘)(R‘),-O(CH2)N(R‘)(R‘)、_C0N(R‘)(R‘)、-(CH2)2OR‘、-(CH2)OR‘、CH2CN,任选取代的苯基或苯氧基、_N(R‘)(R')、_NR'C(O)OR',-NR'C(O)R'、-(CH2)2N(R')(R')、或_(CH2)N(R')(R')；且WRw5选自氢、卤素、-OH、NH2、CN、CHF2、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'、-NHC(O)OR'、NHSO2R‘、-OR'、CH20H、CH2N(R‘)2、C(O)OR'、C(O)N(R')2、SO2NHR'、SO2N(R')2、OSO2N(R')2、OSO2CF3、或CH2NHC(0)OR‘。20.权利要求16的化合物，其中所述化合物具有式VA-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中环B是5-7元单环或双环杂环或杂芳环，其任选被至多η个-Q-Rq取代，Q是W;Rq是Rw;m是0-4；且η是0-4。21.权利要求16的化合物，其中所述化合物具有式VA-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Q是W;Rq是Rw;m是0-4；且η是0-4。22.权利要求17的化合物，其中所述化合物具有式VB-I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rffl是氢或C1-C6脂族基；各Rw3是氢或C1-C6脂族基；或者任选两个Rw3—起形成C3-C6环烷基或具有至多2个选自O、S或NR'的杂原子的杂环，其中所述环任选被至多2个WRw取代基取代；且m是0-4。23.权利要求22的化合物，其中WRwi是氢，C1-C6脂族基团，C(0)C1-C6脂族基团或C(O)0C1-C6脂族基团。24.权利要求22的化合物，其中各Rw3是氢、C1-C4烷基；或两个Rw3—起形成C3-C6脂环族环或具有至多2个选自0、S或N的杂原子的5-7元杂环，其中所述脂环族环或杂环任选被至多3个选自WRwi的取代基取代。25.权利要求17的化合物，其中所述化合物具有式VB-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中环A2是苯基或5-6元杂芳环，其中环A2和与其稠合的苯环一起具有至多4个独立地选自WRw的取代基；且m是0-4。26.权利要求25的化合物，其中环A2是任选取代的5元环，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基或三唑基。27.权利要求25的化合物，其中环A2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中所述环是任选被取代的。28.权利要求27的化合物，其中所述化合物具有式VB-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中G4是氢、卤素、^0&、0^、01#、任选取代的C1-C6脂族基、芳基-C1-C6烷基或苯基，其中G4任选被至多4个WRw取代基取代；其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基中的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONR'-、-C02-、-OCO-、-NR'C02-、_0-、-NR'CONR'-,-OCONR‘-,-NR'CO-、-S-、-NR'-、-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代；G5是氢、CN或任选取代的C1-C6脂族基；其中所述吲哚环系还任选被至多3个独立地选自WRw的取代基取代。29.权利要求28的化合物，其中G4是氢，并且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基任选被C1-C6烷基、卤素、氰基或CF3取代，并且其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基中的至多2个亚甲基单元任选被-C0-、-C0NR'-、-C02-、-0C0-、-NR'C02-、-0-、_NR'CONR'-,-OCONR‘-,-NR'CO-、-S-、-NR'-、-SO2NR'-,NR'SO2-、或-NR'SO2NR'-替代。30.权利要求28的化合物，其中G4是氢，并且G5是氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C(0)OMe、(CH2)2_NHC(0)0-叔丁基或环戊基。31.权利要求28的化合物，其中G5是氢、CN或CF3，并且64是卤素、C1-C6脂族基或苯基，其中所述脂族基或苯基任选被C1-C6烷基、商素、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基中的至多2个亚甲基单元任选被-CO-、-CONR‘-、-CO2-、-0C0-、-NR‘CO2-、-0-、-NR'CONR'-,-OCONR'-,-NR'C0-、_S-、-NR'-,-SO2NR'-,NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代。32.权利要求31的化合物，其中G5是氢、CN或CF3,并且G4是卤素、乙氧羰基、叔丁基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、(4-C(O)NH(CH2)2-We2)-苯基、2-甲氧基_4_氯-苯基、吡啶-3-基、4-异丙基苯基、2，6_二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基、或哌啶-1-基羰基。33.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-甲基-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基)-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶-5-甲酰胺，N-(3-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]口比啶-5-甲酰胺，N-(4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(2，4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶-5-甲酰胺，N-(3-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，(S)-3-甲基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)苯基)-3_甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，3-甲基-4-氧代-N-(5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基)-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，(5)-N-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(4-((2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(4-环戊基-5-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶-5-甲酰胺，N-(4-环戊基-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5,4-b]吡啶-5-甲酰胺，(R)-N-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酰胺，N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]口比啶-5-甲酰胺，或N-(2-氰基-4-环戊基-5-羟基苯基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢异噻唑并[5，4_b]吡啶-5-甲酰胺。34.药物组合物，包含权利要求1的式I的化合物和药学可接受的载体或助剂。35.权利要求34的组合物，其中所述组合物包含选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调节剂或营养剂的另外的药物。36.一种调节CFTR活性的方法，包括将所述CFTR与式I的化合物或其药学可接受的盐接触的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>I;其中Ar1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香单环，其中所述环任选与5-12元芳香族的、部分不饱和的或饱和的单环或双环稠合，其中各环包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个各自独立地选自-WRw的取代基；W是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中W中的至多两个亚甲基单元任选和独立地被O,-CO",-Cs-,-COCO",-CONR'-,-CONR'NR'-，-CO2-,-0C0-，-NR'CO2-,-0-,-NR'CONR'-,-C(O)NR'-，-OCONR'-,-NR'NR'，-NR'NR'CO-,-NR'CO-，-S-，-SO，-SO2-,-NR'-,-SO2NR‘-，NR‘SO2-或-NR‘SO2NR‘-替代；Rw独立地是R'，卤素，氰基，CF3,CHF2,OCHF2,Me,Et,CH(Me)2，CHMeEt，正丙基，叔丁基，OH,OMe,OEt,OPh,0-氟苯基，0-二氟苯基，0-甲氧基苯基，0-甲苯基，0-苄基，SMe，SCF3,SCHF2,SEt，CH2CN,NH2,NHMe，N(Me)2,NHEt，N(Et)2,C(O)CH3,C(0)Ph,C(0)NH2,SPh，SO2-(M基_吡啶基)，SO2NH2,SO2Ph,SO2NHPh,SO2-N-吗啉代，SO2-N-吡咯烷基，N-吡咯基，N-吗啉代，1-哌啶基，苯基，苄基，(环己基-甲氨基)甲基，4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基，苯并咪唑-2-基，呋喃-2-基，4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基，3-(4‘-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基，NHC(0)Me,NHC(0)Et,NHC(0)Ph或NHSO2Me；m是0-5；k是0-1；R1各自独立地是-X-Rx;X是键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中X中的至多2个亚甲基单元任选和独立地被-CO-，-CS-，-COCO-，-CONR'-，-CONR'NR'-，-CO2-,-0C0-，-NR'CO2-,-0-,-NR'CONR‘-，-OCONR'-,-NR'NR'，-NR'NR'CO-,-NR'CO-，-S-，-SO，-SO2-,-NR'-,-SO2NR'-，NR'SO2-或-NR'SO2NR'-替代；Rx独立地是R‘、卤素、NO2、CN、CF3或OCF3；R2是氢;R3是氢；R4是氢或任选被-X-Rx取代的Cp6脂族基；R'独立地选自氢或是任选取代的选自C1-CJg族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环、或8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环系中的基团；或者两个R'与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环。37.一种治疗患者的疾病或减轻该疾病的严重性的方法，其中所述疾病选自囊性纤维病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假性胡尔勒病、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、溶血性黄疸II型、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型Glycanosis⑶G病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-施-沙综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦病，所述方法包括给所述患者施用有效量的权利要求1的式I的化合物的步骤。38.一种用于在体外或体内生物样品中测定CFTR或其片段的活性的试剂盒，包括(i)一种组合物，包含权利要求1的式I的化合物；()说明书，指示a)将该组合物与生物样品接触；b)测定所述CFTR或其片段的活性。39.权利要求38的试剂盒，还包括下列说明a)将另外的组合物与该生物样品接触；b)在所述另外的化合物存在下测定所述CFTR或其片段的活性；和c)将在另外的化合物存在下的CFTR活性与在式I的组合物存在下的CFTR的密度进行比较。全文摘要本发明涉及ATP-结合盒(“ABC”)转运体或其片段，包括囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂，其组合物及其方法。本发明也涉及使用这些调节剂治疗ABC转运体介导的疾病的方法。文档编号A61P37/00GK101827593SQ200880107006公开日2010年9月8日申请日期2008年8月15日优先权日2007年8月24日发明者A·加拉尔多·戈多伊申请人:沃泰克斯药物股份有限公司