一种新的囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及到权利要求中所述的一种二氨化晚酬连咪挫 类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备W及它们在治疗和/或预防与囊性纤维化、 异常增加的肠分泌、分泌性腹泻、多囊肾脏疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、黏多糖症 W及先天性双侧输精管缺失（CBAVA)导致的男性不育症相关的疾病中的用途。 技术背景
[0002] 囊性纤维化跨膜传导调节因子（英文为巧Sticfibrosistransmembrane conductanceregulator,简写为CFTR)属于ATP结合盒（英文为ATPbindingcassette, 简写为ABC)转运蛋白超家族的成员，而ABC转运蛋白具有诸如吸收营养物质、排除毒素、介 导真核生物和细菌的细胞间通讯等多种重要的生物功能。更具体的讲，CFTR是一种cAMP 激活的ATP口控性上皮氯离子通道，表达于哺乳动物气道、消化道（肠、膜腺等）和生殖道 上皮细胞的顶部质膜中，该为氯离子跨顶端膜运动提供了途径和关键位点，参与多个器官 (包括肺）中负责盐和流体运输的蛋白激酶A(PKA)的活化，并因此来调节跨上皮的盐和水 的转运比例，所W，在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整 个身体的电解质转运是非常关键的。诸如0-肾上腺素激动剂的激素、霍乱毒素等可导致 cAMP的增加，而cAMP依赖蛋白激酶的活化W及所述CFTR氯离子通道的磯酸化并由此引起 氯离子通道的开放。CFTR氯离子通道功能与很多疾病相关，包括囊性纤维化（CF)、异常增 加的肠分泌、分泌性腹泻、多囊肾脏疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、黏多糖症W及先 天性双侧输精管缺失（CBAVA)导致的男性不育症等。
[0003]CFTR由约1480个氨基酸构成。该些氨基酸编码形成跨膜区的串联重复体，并进而 组成蛋白质，每个重复体包含6个跨膜螺旋和1个核巧酸结合域。2个跨膜区通过一个具有 多个磯酸化位点的大的带极性且可调节的（时-域相连，所述磯酸化位点负责调节通道活 性和细胞运输。
[0004] 囊性纤维化（英文为cystic fibrosis,简写为C巧是一种致命的常染色体隐性疾 病，是人体中最常见的遗传性疾病之一，由CFTR基因突变造成。大部分CF突变表现为细胞 表面CFTR通道数量的减少或者通道功能（比如口控或者电导突变）的损害，或者两种情况 同时发生。在美国，大约有两千五百分之一的儿童W及上千万的成人患有CF相关疾病，在 欧洲也有差不多相同数量的该种隐性遗传疾病患者。CF患者的呼吸道上皮细胞中内源性 表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。阴离子转运的减少 使CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终可导致人死亡的微生物感染。除了患有呼吸道方 面的疾病，CF患者一般还会患有典型的胃肠问题W及膜功能不全，如果不及时治疗，也会导 致死亡。此外，大部分男性CF患者都不能生育，女性CF患者的生育力会降低。
[0005] 虽然在过去的几十年中，现代医学的努力在治疗CF方面取得了进展，已经使CF患 者的寿命大大延长，但迄今为止尚未发现安全又有效的直接祀向与CFTR的治疗方法。对 CFTR基因的破译有助于人们进一步了解囊性纤维化的发病机制，同时为该疾病的诊断提供 新的线索。而增加CFTR通道开放可能性的小分子药物是治疗CF的一种潜在治疗策略，多 开发此类药物将有助于CF问题的解决。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明描述了式I化合物，和/或它们的可药用盐 [000引
【主权项】
1. 式I化合物，和/或它们的可药用盐
其中，Ri和R2各自独立的选自氨、氯基、S氣甲基、面素、（Ci-Ce)直链或支链烷基、3-12 元脂环族基团、苯基、其他（Cg-Ci。）芳基、（Cs-Ci。）杂芳基或（C3-C7)杂环基，其中所述杂芳基 或杂环基具有至多3个0、S或N的杂原子，且（Ci-Ce)直链或支链烷基、3-12元脂环族基团、 苯基、其他（Cg-Ci。）芳基、（Cg-Ci。）杂芳基或（C3-C7)杂环基各自独立和任意的被至多3个取 代基取代，所述取代基选自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、 -COOR'、-C0R-、-0(CH2)2N巧'）2、-0CH2N(R' )2、-C0N巧'）2、-(CH2)20R' '-C&OR'、-CH2CN、 任意取代的苯基或苯氧基、-N巧'）2、-NHR'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N巧'）2 或-C&WR' )2; R'各自独立的选自氨或任意取代的基团，所述基团选自（Ci-Cs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
2. 依据权利要求1的式I化合物，其中Ri为苯基或其他（Cs-Ci。）芳基，可各自独 立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR'、-CFs、-OCFs、-SR'、-S(0) R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N0?' )2、-0CH2N(R' )2、_C0N巧' )2、-(CH2)20R'、-CH20R'、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N化'）2、-NHR'、-C(0) OR'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N(R' )2或-CH2N巧'）2; R'各自独立的选自氨或任意取代的基团，所述基团选自（Ci-Cs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
3. 依据权利要求1的式I化合物，其中r2为（Ci-Q直链或支链烷基、3-12 元脂环族基团，且可各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选 自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2) 2N化'）2、-0CH2N(R' )2、-C0N化'）2、-(CH2)20R'、-CH20R' '-C&CN、任意取代的苯基或苯氧 基、-N巧'）2、-饥取'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N巧'）2或-CHaN巧'）2; R'各自独立的选自氨或任意取代的基团，所述基团选自（Ci-Cs)脂肪族基团、具有0-3 个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个 独立的选自氮、氧会硫杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次 出现的R'与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选 取代的3-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。
4. 依据权利要求1-3的式I化合物，其中R1选自2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、 2, 4- ^氯苯基、2, 5- ^?氯苯基、3, 5- ^?氯苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2, 4- ^氣 苯基、2, 5-二氣苯基或3, 5-二氣苯基，同时R2为（Ci-Ce)直链或支链烷基。
5. 权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备药物 中的用途。
6. 权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防 和/或治疗下列疾病的药物中的用途；囊性纤维化、异常增加的肠分泌、分泌性腹泻、多囊 肾脏疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、黏多糖症W及先天性双侧输精管缺失（CBAVA) 导致的男性不育症。
7. 权利要求6中所述的用途，其中的疾病指的是囊性纤维化。
8. 药物，其包含有效量的权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或 其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，W及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性 成分。
【专利摘要】本发明涉及式I所示的酰胺基咪唑偶联二氢吡啶酮类化合物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防由于囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变造成的囊性纤维化(CF)相关遗传性疾病，以及含有所述化合物的药物组合物。其中，R1和R2各自独立的选自氢、氰基、三氟甲基、卤素、(C1-C6)直链或支链烷基、3-12元脂环族基团、苯基、其他(C5-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基或 (C3-C7)杂环基。
【IPC分类】A61P15-08, A61P3-08, A61P29-00, A61P1-00, A61P11-00, A61P1-12, A61P43-00, A61P13-12, C07D401-04, A61K31-4439
【公开号】CN104788423
【申请号】CN201510111497
【发明人】周立宏
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年3月13日