专利名称：：一种定量吸入气雾剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种气雾剂，特别涉及一种定量吸入气雾剂，及其制备方法。
背景技术：
：肺吸入药物不仅可以用来治疗局部性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊胞性纤维症等，而且这种非侵入传递方式近来被看作是一种治疗系统性疾病的有效途径，且其治疗范围在迅速拓展，从治疗糖尿病扩展到了骨质疏松症、肢端硬化症、偏头痛甚至麻醉等等。药物能否通过吸入被有效的传递到肺部与其颗粒大小和分散性能有密切关系。一般认为，只有粒径小于5微米的颗粒才能有效的被吸入肺部，其中2微米以下的颗粒沉积在支气管末端和肺泡。长期以来，定量吸入气雾剂中的微米药物颗粒都采用机械法来制备。机械法生成的药物颗粒粒径大、均匀性差、粒子表面能高、颗粒容易粘结，降低了颗粒在肺部的传递效率。喷雾干燥法是近些年来发展起来的一种新的制备可吸入药物颗粒的方法。经喷雾干燥的颗粒多呈(类)球状，颗粒大小均匀且粒径绝大部份在5微米以下，显然适合于肺吸入。但是喷雾干燥颗粒究竟能否被有效的吸入到下呼吸道，还与颗粒的分散性能密切相关。如何提高药物颗粒在抛射剂中的分散性能是能否获得高效肺部药物传递的关键。
发明内容本发明目的在于提供一种新型定量吸入气雾剂，使其中的药物颗粒或复合颗粒能够在抛射剂中具有良好分散性能，进而使气雾剂吸入后具有非常良好的肺部沉积效率，可以用于制备治疗局部性和/或周身性的疾病的化学药物和生物分子类药物气雾剂。本发明的目的是通过以下技术方案实现的提供一种定量吸入气雾剂，包含药物颗粒和抛射剂，所述药物颗粒包含药物活性成分和多糖类物质，其中多糖类物质占药物颗粒重量的0.01%~99.99%。所述多糖类物质优选占药物颗粒重量的5~99%。所述药物活性成分是指任何具有药理活性的物质，可以来自化学药物、生物分子或基因药物。所述多糖类物质为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或两种以上的混合物。所述药物颗粒由喷雾干燥方法制得。所述抛射剂是那些能够产生足够蒸气压产生抛射作用的醚、碳氢化合物、氟代垸烃、氯代氟代垸烃及其混合物。优选的抛射剂对于纳米药物颗粒是不溶的。适宜的抛射剂包括醚，如二甲醚；烷烃如丙烷、正丁垸、异丁烷、异戊烷；氟代垸烃，如二氟乙烷(F^)、四氟乙烷(F皿)、七氟丙垸(F227);氯代氟代烷烃，如三氯一氟甲垸(Fn)、二氯二氟甲烷(Fn)、二氯四氟乙烷(Fu4)、二氯一氟乙烷(F,42b),及它们、中的任意一种或两种以上混合物。本发明还提供所述的定量吸入气雾剂的制备方法，包括以下步骤1)按照所述重量百分比取多糖类物质和药物活性成分，溶解于同一溶液中(必要时加入少许酸促进多糖类物质溶解)，然后喷雾干燥制得药物颗粒；2)将步骤l)制备的药物颗粒分散于抛射剂中制备成所述定量吸入气雾剂。上述步骤l)也可以是将多糖类物质与药物活性成分各自制成溶液，分别喷雾干燥制成多糖类物质颗粒和药物活性成分颗粒(必要时加入热保护剂)，然后按照所述重量百分比混合制得复合的药物颗粒。上述步骤1)还可以是将药物活性成分制备成溶液后喷雾干燥(必要时加入热保护剂)，而多糖类物质以非喷雾干燥的其它公知方法，如机械法磨制，制成细小的颗粒(亚微米和/或纳米)，然后将两者以所述重量比混合制成复合的药物颗粒。上述步骤2)中药物颗粒分散于抛射剂中的比例为0.00011000mg/mL，优选比例为0.001-100mg/mL，更优选的比例为0.01~50mg/mL。本发明所述的药物颗粒依需要还可能含有其它的附加剂，这些附加剂可能为吸收促进剂、控释缓释剂、表面活性剂及其它具有某些特定功能的物质。本发明利用多糖类物质来改善喷雾干燥颗粒在抛射剂中的分散性能，从而有效的提高药物活性成分的经肺传递效率。这一效果可以通过以下实施例得到验证。具体实施例方式下面利用实施例来具体说明本发明的技术方案和所获得的显著效果，但本发明不限于下述实施例。以下所有实施例采用肺部模型(双级液体碰撞取样器)来检测气雾剂在的肺部沉积效率；采用喷雾干燥机来制备药物颗粒。所述肺部模型和喷雾干燥机分别符合以下标准肺部模型双级液体碰撞取样器。操作时，吸入气流速度60L/hr。沉积于底级的颗粒粒径小于6.4pm，可以被吸入下呼吸道和肺泡，被称为微颗粒。喷雾干燥机(Buchi290)的标准工作状态热空气流速85%，压縮气体流速600L/hr，入口温度180。C，出口温度70。C。实施例11)将下表l中的多糖类物质与药物活性成分溶解于同一水溶液中，必要时滴入1N盐酸使多糖类物质全部溶解，然后在标准工作状态下喷雾干燥生成药物颗粒；2)将100mg上述药物颗粒分散于5mL抛射剂四氟乙烷(F,^)中生成气雾剂l。检测其肺部沉积效率，结果以微颗粒比例表示，见表l。表l.气雾剂1中药物颗粒的组成与微颗粒比例药物颗粒组成A:多糖类物质B:活性物质重量比(A:B)微颗粒比例％壳聚糖(中分子量壳聚糖(中分子量壳聚糖(高分子量壳聚糖(低分子量壳聚糖(低分子量壳聚糖(高分子』牛血清白蛋白(BSA)甲基壳聚糖催产素a-干扰素血红蛋白(Hb)硫酸沙丁胺醇CSS)富莫特罗(FF)ss胸腺素1:101:410:13:13:150:1100:11:21:448.552.855.742.145.557.360.347.643.7实施例21)将下表2中的多糖类物质与药物活性成分按相应重量比溶解于同一水溶液中，必要时滴入1N盐酸使多糖类物质全部溶解，再根据需要向此溶液中加入相应比例的附加剂，然后在标准工作状态下喷雾干燥生成药物颗粒；2)将100mg上述药物颗粒分散于5mL抛射剂氟代烃F134a中生成气雾剂2。检测其肺部沉积效率，结果以微颗粒比例表示，见表2。表2.气雾剂2中药物颗粒的组成与微颗粒比例药物颗粒组成A:多糖类物质B:药物活性成分C:附加剂壳聚糖(中分子量)BSA壳聚糖(高分子量)催产素壳聚糖(低分子量)Hb甲基壳聚糖FF聚甲基丙烯酸聚甲基丙烯酸乳糖海藻糖10:100:110:1:14:1:15:1:10微颗粒比例％44.146.755.258.6实施例31)将下表3中的多糖类物质和药物活性成分分别配成各自的水溶液，在标准工作状态下喷雾干燥后获得相应的颗粒，然后将所得两种颗粒按相应重量比研磨混合，得到所需药物颗粒；2)将100mg上述药物颗粒分散于5mL抛射剂F,^中生成气雾剂3。对所得气雾剂3做肺部沉积效率检测，结果以微颗粒比例表示，见表3。表3.气雾剂3中药物颗粒的组成与微颗粒比例<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例5本发明的气雾剂中也可能含有其它附加剂如表面活性剂、共溶剂等。举例如下1)将甲基壳聚糖和胰岛素按重量比3:1配制成溶液，并喷雾干燥制得药物颗粒。2)将100mg上述药物颗粒和20mg吐温20用400乙醇溶解，而后注入5mL抛射剂F^a制成气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例为47.2%。实施例61)将3份甲基壳聚糖和46份环糊精溶解于水中生成溶液(溶液中环糊精的浓度为30mg/mL);2)将2份非病毒基因载体(由脂质体，精氨酸和pEGFP-Nl质粒(4.7kb)构成，质量比为3:2:1)分散于步骤1)制备的溶液中喷雾干燥生成基因颗粒；3)将30mg步骤2)制备的基因颗粒分散于15mL抛射剂七氟丙烷^227)中制成气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例为48.8%。实施例7将3mg实施例1制备的含BSA的药物颗粒分散于10mL混合抛射剂(丙烷^134^1:1v/v)中，制成气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例为54.2°/。。实施例81)将4份甲基壳聚糖和6份FF制成水溶液，喷雾干燥后形成药物颗粒；2)取1mg步骤1)制备的药物颗粒分散于15mL混合抛射剂(正丁烷:F^fl:6v/v)中，制成气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例为57.7%。实施例9将500mg实施例2制备的含Hb的药物颗粒，分散于3(异丁垸F227-1:3v/v)中，制成气雾剂。经肺部沉积效率检测粒比例为42.6%。.5mL混合抛射剂，该气雾剂的微颗权利要求1.一种定量吸入气雾剂，包含药物颗粒和抛射剂，其特征在于所述药物颗粒包含药物活性成分和多糖类物质，其中多糖类物质占药物颗粒重量的0.01％～99.99％。2.权利要求l所述的定量吸入气雾剂，其特征在于所述多糖类占药物颗粒重量的5-99%。3.权利要求1所述的定量吸入气雾剂，其特征在于所述药物活性成分来自化学药物、生物分子或基因药物。4.权利要求1所述的定量吸入气雾剂，其特征在于所述多糖类物质为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或两种以上的混合物。5.权利要求1所述的定量吸入气雾剂，其特征在于所述药物颗粒由喷雾干燥方法制得。6.权利要求1所述的定量吸入气雾剂，其特征在于所述抛射剂为二甲醚、丙垸、正丁烷、异丁垸、异戊垸、二氟乙垸、四氟乙垸、七氟丙烷、三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氯一氟乙烷中的任意一种或两种以上混合物。7.权利要求1所述的定量吸入气雾剂的制备方法，包括以下步骤1)按照所述重量百分比取多糖类物质和药物活性成分，溶解于同一溶液中，然后喷雾干燥制得药物颗粒；2)将步骤l)制备的药物颗粒分散于抛射剂中制备成所述定量吸入气雾剂。8.权利要求7所述的定量吸入气雾剂的制备方法，其特征在于所述步骤l)是将多糖类物质与药物活性成分各自制成溶液，分别喷雾干燥制成多糖类物质颗粒和药物活性成分颗粒，然后按照所述重量百分比混合制得复合的药物颗粒。9.权利要求7所述的定量吸入气雾剂的制备方法，其特征在于所述步骤l)是将药物活性成分制备成溶液后喷雾干燥，而多糖类物质以非喷雾干燥的其它公知方法制成细小的颗粒，然后将两者以所述重量百分比混合制成复合的药物颗粒。10.权利要求7所述的定量吸入气雾剂的制备方法，其特征在于步骤2)所述药物颗粒分散于抛射剂中的比例为0.0001~1000mg/mL。全文摘要本发明涉及一种新型定量吸入气雾剂，包含药物颗粒和抛射剂，所述药物颗粒包含药物活性成分和多糖类物质，其中多糖类物质占药物颗粒重量的0.01～99.99％。本发明气雾剂的药物成分在抛射剂中具有良好的分散性能，经吸入后具有优异的肺部传递效率。本发明还涉及该定量吸入气雾剂的制备方法。文档编号A61K45/00GK101380309SQ20071014599公开日2009年3月11日申请日期2007年9月3日优先权日2007年9月3日发明者李浩莹申请人:李浩莹