专利名称：4－苯基哌啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及了三取代4-苯基哌啶类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物，以及此类化合物在制造药物中的应用。
如下式所示的化合物帕罗西汀，反式-4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲基二氧苯氧基甲基)哌啶是已知化合物，而且业已被应用在治疗抑郁症的药物中。
帕罗西汀是以和可药用酸形成盐的形式作为治疗剂。首次临床试验采用的是醋酸盐。
帕罗西汀的一种已知盐是盐酸盐。这种盐在若干种市售药物产品如Paxil或Seroxat中被视作活性物质。迄今已公开了多种形式的帕罗西汀盐酸盐-数种结晶变体的无水形式(PCT申请WO96/24595)；-水合形式，一种半水合物(EP 223403)，和溶剂化形式。
在国际药剂学杂志(Intl.Journal of Pharmaceutics)，42，135-143(1988)中描述了帕罗西汀盐酸盐的无水形式与帕罗西汀水合形式的特性的比较。
EP 223403公开了帕罗西汀盐酸盐的半水合物及其药物组合物。
许多已知帕罗西汀盐的物理化学特性不适合在其制造过程中安全有效地操作并且制成最终的剂型，这是由于它们不稳定(醋酸盐、马来酸盐)，而且具有不宜的吸湿性。
此外，在水或非水溶剂中通过结晶形成的帕罗西汀盐一般收率较低，而且麻烦是在于它们常常含有不确定且无法预测量的、难以脱去的结合溶剂。
结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物近乎解决上述问题，但据WO95/16448称，其有限的光稳定性在典型湿法压片法中引起不必要的着色。
而且，结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物在水中只表现出有限的溶解度。
迄今普遍认为，水溶性低，如小于3mg/ml，体内给药的溶出度将在吸收进程中起限速作用。帕罗西汀半水合物室温下的水溶性只以较小的量超过此阈值。
本发明的一个目的是提供一种具有改进特性的化合物。
第一方面，本发明涉及一种如式I所示的化合物及其可药用盐
-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲基磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R1代表氢、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；-R2代表-C1-C10烷基，-被一个或数个下列基团任选取代的苯基-C1-C10烷基，
-卤素，-硝基，-羟基，-和/或烷氧基。
本发明人发现这些化合物具有良好的稳定性和极高的溶解度。由此产生的优越性是化合物可以在较小的体积中达到较高的浓度。
优选R基团是下式所示的3，4-亚甲基二氧基苯基
优选X基团是连接在苯环4位上的氟。
优选R2基团代表C1-C4烷基，并且最优选R2代表C1-C2烷基，以使溶解度最佳。
在约20℃下，所述化合物的溶解度至少约为10mg/ml水，优选溶解度至少为100mg/ml水，例如500mg/ml水，并且最优选至少为1000mg/ml水。
根据本发明的第二方面，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法的步骤包括将如式II所示的4-苯基哌啶化合物、其盐和/或碱与通式R2-SO3H表示的磺酸混合，形成一个溶液，随后分离出由此溶液形成的化合物，式II
其中-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R1代表氢、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；在通式R2-SO3H中-R2代表-C1-C10烷基，-被一个或数个下列基团任选取代的苯基-C1-C10烷基，-卤素，-硝基，-羟基，-和/或烷氧基。
可以在适当的溶剂中，将式II所示4-苯基哌啶的游离碱，优选帕罗西汀用如上定义的磺酸处理，形成所需的酸加成盐溶液，随后自溶液中沉淀出该盐，从而制得本发明的化合物。
帕罗西汀游离碱和磺酸类化合物的反应式如下所示
优选在约0℃至溶剂沸点的温度下形成溶液。
可以任选地用活性炭、硅胶、硅藻土或其它适当材料处理溶液以将其纯化。
而且，可通过将式II所示4-苯基哌啶的盐用有机磺酸溶解来生成本发明的盐溶液。
例如，可将相应的有机磺酸加入到帕罗西汀的C1-C5羧酸盐(如醋酸盐)的溶液中制得本发明的化合物，如下所示
根据本发明的第三方面，提供了由上述方法获得的化合物。
根据本发明的第四方面，提供了上述化合物作为药物的应用；本发明的第五方面涉及了一种含有该化合物的药物，及其在治疗抑郁症、强迫观念和行为障碍症、恐慌症、食欲过盛、厌食、疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、食欲缺乏、社会恐怖症、行经前紧张引起的抑郁症中的应用。
根据本发明的第六方面，提供了本发明化合物在进一步的合成中作为试剂的用途。具体而言，本发明的化合物可以作为起始试剂进一步与适当的试剂，即相应的酸反应，生成进一步的酸加成盐，例如生成帕罗西汀的酸加成盐。譬如，按照本发明以下面的反应式形成帕罗西汀的马来酸盐
和，按照下式生成帕罗西汀的醋酸盐
这是一条有利的反应路线，其归因于采用了基本纯净的本发明所述磺酸盐作为起始反应物，在制备下一步的盐时，生成的盐具有高纯度。本发明人已显示出这些盐具有令人惊奇的高纯度。
同样，本发明的化合物可以和碱如无机和/或有机碱反应，生成(释出)相应化合物的游离碱。以帕罗西汀为例，反应按照下式进行
与按照常规方法制备的游离碱相比，从本发明化合物释放出的游离碱意外地具有更高的纯度，这在用其制造药物的情况中特别重要。
因此，本发明首先提供的新化合物还可以与相应的共同反应物，即与水和/或与溶剂相接触形成水合物和/或溶剂化物。帕罗西汀的进一步盐、水合物和溶剂化物的例子是盐酸盐 草酸盐 二水合物氢溴酸盐琥珀酸盐 三水合物氢碘酸盐酒石酸盐 六水合物醋酸盐 柠檬酸盐 甲醇化物丙酸盐 双羟萘酸盐 乙醇化物马来酸盐半水合物富马酸盐水合物本发明人证明上述盐具有令人惊奇的高纯度。
适用于制备游离碱的碱可例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸钠、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡啶等。
因为本发明的化合物表现出很高的溶解度，所以，这些化合物可以通过例如注射高浓度、小体积的溶液来给药，这种给药方法对于某些病患如躁狂抑郁病患者(即无法或不愿意吞咽药物的病患)来说特别有利。
可以将本发明的化合物配制成不同类型的药物组合物用于治疗人体和动物。本发明所述的药物组合物可以只含有本发明化合物，或含有与可药用载体或稀释剂合用的本发明化合物。优选制剂是那些经口服给药的剂型(片剂，胶囊)，但非肠道给药或局部给药的制剂也属于本发明的保护范围。本发明化合物的高水溶性确保了基于本发明化合物的固体剂型在体外释放过程中具有高溶出度，并且也确保了经口服给药后在体内的良好生物利用度。
在制备含有本发明化合物的片剂时，压片操作中可以有水分存在(例如湿法制粒法)，也可以是无水压片(直接压片法，干法制粒法)，并且可以利用适当的涂层方式进行包衣。
现在，本发明以下列实施例和结果进行说明。试验帕罗西汀甲磺酸盐的晶种制备如下将2.7g(8.2mmol)帕罗西汀溶解在15ml热乙醇中。加入15ml含有1.0g(10.4mmol)甲磺酸的乙醇，并且将该混合物冷却至室温。当混合物达到室温时，将混合物放置在-20℃的冰箱内过夜。没有得到晶形化合物。
将该混合物蒸发至干，残留下油状物。
将其在室温下放置1个月，得到蜡状固体。取出一部分此固体并将剩余部分溶解在10ml乙酸乙酯中。加入蜡状结晶并将该混合物放置在-20℃的冰箱内过夜。沉淀出白色结晶。过滤并真空干燥。
得到2.5g(5.9mmol)帕罗西汀甲磺酸盐。
收率72％。
随后将此晶种用于以下的实施例1和3。实施例实施例1由帕罗西汀制备帕罗西汀甲磺酸盐向含有43.5g(132mmol)帕罗西汀(按照US 4007196公开的方法制备)的150ml沸腾乙酸乙酯溶液中加入12.7g(132mmol)甲磺酸。将该混合物在室温下放置2小时。随后加入晶种并将该混合物在-20℃下放置过夜。将所得固体过滤并用50ml乙醚洗涤。将生成的白色固体真空干燥过夜。得到47.1g(111mol)产物。
收率99.5％。
表1中列出由该化合物获得的分析特征。该化合物的纯度为98％(HPLC)。实施例2由帕罗西汀制备帕罗西汀苯磺酸盐将3.8g(11.5mmol)帕罗西汀溶解在10ml热乙酸乙酯中。加入1.82g(11.5mmol)无水苯磺酸。将混合物在室温下放置2小时。将混合物蒸发至干并且溶解在二氯甲烷中，重新蒸发至干，得到油状物。
经高真空(0.1mmHg)蒸发将该油状物固化，得到5.0g(1.3mmol)黄白色固体。在此固体中加入5ml丙酮并且将该悬浮液搅拌5分钟，在此期间得到白色悬浮液。过滤出固体并且真空干燥。
得到4.8g(9.9mmol)产物。
收率85％。
表1中列出由该化合物获得的分析特征。该化合物的纯度为99.4％(HPLC)。实施例3从帕罗西汀制备帕罗西汀对甲苯磺酸盐将5.0g(15mmol)帕罗西汀溶解在25ml热乙酸乙酯中。加入2.9g(15mmol)对-甲苯磺酸。将混合物在室温下放置2小时，进而在混合物中加入晶种并且在冰箱内放置14小时。滤出固体并用10ml正己烷洗涤一次。将所得白色固体真空干燥过夜。
得到4.8g(10mmol)产物。
收率67％。
表1中列出由该化合物获得的分析特征。该化合物的纯度为99.4％(HPLC)。实施例4从帕罗西汀制备帕罗西汀对-氯苯磺酸盐将1.1g(3.3mmol)帕罗西汀溶解在3ml热乙酸乙酯中。加入0.76g(3.3mmol)90％对-氯苯磺酸。将混合物在室温下放置1小时并用5ml水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发至干，得到1.5g(2.9mmol)黄白色产物。
收率88％。
表1中列出由该化合物获得的分析特征。该化合物的纯度为99.4％(HPLC)。实施例5从帕罗西汀甲磺酸盐制备帕罗西汀马来酸盐将1.0g(2.4mmol)帕罗西汀甲磺酸盐溶解在5ml热水中。向该溶液内加入0.32g(2.8mmol)马来酸。将混合物在4℃下放置过夜，此后在烧瓶的底部沉淀出固体以及黄色油状物。过滤出固体/油，用10ml乙醚洗涤3次，真空干燥。得到0.8g(2.0mmol)黄白色结晶。
收率85％。
所得化合物的纯度为99.5％(HPLC)。实施例6从帕罗西汀甲磺酸盐制备帕罗西汀醋酸盐将1.0g(2.4mmol)帕罗西汀甲磺酸盐溶解在5ml热异丙醇中。向该溶液内加入0.2g(3.2mmol)乙酸。将混合物在4℃下放置过夜，此后沉淀出固体。过滤固体并用10ml乙醚洗涤3次，真空干燥。得到0.5g(1.3mmol)黄白色结晶。
收率54％。
所得化合物的纯度为99.5％(HPLC)。实施例7从帕罗西汀甲磺酸盐制备帕罗西汀游离碱将10.0g(24.0mmol)帕罗西汀甲磺酸盐溶解在150ml水和200ml乙酸乙酯中。向其中加入12.4g(31mmol)10(重量)％氢氧化钠水溶液，并且将该混悬液搅拌15分钟。分离各层并且水层用50ml乙酸乙酯提取1次。合并的有机层用100ml水洗涤1次并且用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠并用50ml乙酸乙酯洗涤1次。蒸发掉乙酸乙酯，得到7.5g(22.8mmol)油状产物。
收率95％该化合物的纯度为99.5％(HPLC)。
分析所得的多个化合物，其结果列于下表1-5中
本发明的化合物是结晶，具有确定的熔点、DSC曲线和IR光谱。在其不同的生成条件下以及特定条件下，不能排除这些化合物还可以存在其它与在此描述的那些结晶不同的结晶或多晶型变体。本发明的化合物通常情况下很稳定并且无吸温性。
应理解，用有机磺酸合成的本发明酸加成盐基本上不含有结合的有机溶剂。以无水化合物计，优选结合有机溶剂的含量小于2.0％(w/w)。但它们还可以含有结晶水以及未结合水，也就是除结晶水之外的水。
在下表2和3中，给出吸湿性试验和稳定性试验(与已知的帕罗西汀盐比较)结果的例子。
在实施例5-7中制备的帕罗西汀盐及游离碱的分析数据的例子列于表6中。
显然，本发明不局限于上述说明，而如以下的权利要求书规定。参考文献精神药理学，57，151-153(1978)；出处同上，68，229-233(1980)，欧洲药理学杂志，47，351-358(1978)，USP 4007196中报导的“帕罗西汀马来酸盐的制备”。
权利要求
1.具有式I的化合物及其可药用盐
其中-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲基磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R1代表氢、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；-R2代表-C1-C10烷基，-被一个或数个下列基团任选取代的苯基-C1-C10烷基，-卤素，-硝基，-羟基，-和/或烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中基团R是下式所示的3，4-亚甲基二氧基苯基
3.权利要求1或2所述的化合物，其中基团X适宜是连接在苯环4位上的氟。
4.权利要求1-3所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
5.权利要求1-4所述的化合物，其中R2是C1-C2烷基。
6.上述权利要求任一项所述的化合物，在约20℃下溶解度至少约10mg/ml水。
7.权利要求6所述的化合物，在水中的溶解度至少为100mg/ml，优选至少为500mg/ml，并且首选至少1000mg/ml。
8.上述权利要求任一项所述的化合物的制备方法，该方法的步骤包括将如式II所示的化合物、其盐和/或碱与通式R2-SO3H表示的磺酸混合，形成一个溶液，随后分离出由此溶液形成的固体，在式II中
其中-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R1代表氢、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；在通式R2-SO3H中-R2代表-C1-C10烷基，-被一个或数个下列基团任选取代的苯基-C1-C10烷基，-卤素，-硝基，-羟基，-和/或烷氧基。
9.按照实施例8所述方法制得的如权利要求1-7任一项所述的化合物。
10.权利要求1-7和9任一项所述的化合物用作药物。
11.含有权利要求1-7、9、10任一项所述的化合物以及可药用载体/稀释剂的药物。
12.权利要求1-7、9、10任一项所述的化合物在制备药物中的应用。
13.权利要求1-7任一项所述的化合物在制造用于治疗抑郁症、强迫观念和行为障碍症、恐慌症、食欲过盛、厌食、疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、食欲缺乏、社会恐怖症、行经前紧张引起的抑郁症药物中的应用。
14.权利要求1-7、9、10任一项所述的化合物在进一步的合成中作为试剂的应用。
15.制备盐离子或溶剂化物的方法，该方法包括步骤将权利要求1-7、9和10任一项所述的化合物与主要选自下列的试剂混合盐酸 柠檬酸氢溴酸 扑酸/双羟萘酸氢碘酸 硫酸醋酸 水丙酸 甲醇马来酸 乙醇富马酸草酸琥珀酸酒石酸
16.按照权利要求15所述方法制备的盐。
17.权利要求16所述的盐，其纯度至少为90重量％，优选至少为95重量％，并且首选至少为98重量％。
18.纯度至少为98％的帕罗西汀马来酸盐。
19.纯度至少为98％的帕罗西汀醋酸盐。
20.制备游离碱的方法，该方法包括步骤将权利要求1-7、9和10任一项所述的化合物与有机和/或无机碱混合在一起。
21.权利要求20所述的方法，其中所述碱主要选自以下物质氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸钠、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡啶。
22.由权利要求20或21所述方法制得的游离碱，所述游离碱的纯度至少为95％，首选至少为98％。
23.权利要求22所述的帕罗西汀游离碱，其纯度至少为98％。
全文摘要
本发明涉及一种式(Ⅰ)所示的化合物,及其可药用盐,其中:R代表含有1—4个碳原子的烷基或炔基,或被C
文档编号C07D405/00GK1256692SQ97182237
公开日2000年6月14日 申请日期1997年6月10日 优先权日1997年6月10日
发明者F·B·G·贝恩克, F·范达仁, J·M·莱蒙斯, T·H·A·彼得, F·皮查 申请人:斯索恩有限公司