专利名称：3-取代-4-(苯基阿尼洛)哌啶化合物和衍生物的立体有择制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及-4-(苯基阿尼洛)(phenylanilo)哌啶衍生物的立体有择串联取代和还原反应。最终所得的3，4-顺式化合物是制静脉内止痛药的有用的中间体。
第4，584，803号美国专利揭示了一种制备如下分子式的化合物的方法
其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基、低级烷基苯基;R2是均可被取代的苯基或芳香杂环;R3可以是包括烷基苯基的各种基团。就R1和NHR2取代基来说，我们希望能得到具有较高药理活性的顺式异构体。
第4，584，803号美国专利所述的制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法需要多步合成路线，包括在合成线路的初始阶段制备顺式异构体。此外，所能得到化合物的顺式反式的比例不大于70∶30。
J·Burke，Jr等人在《J·Med·Chem.》Vol.29.No.6，第1087-1093页(1986)中揭示了制备哌啶衍生物的方法，所述的方法与上述的先前技术的方法具有同样的不足。此外，Burke等人的多步法需要昂贵的初始材料并需要哌啶氮的保护法。
脂肪族亚胺去质子然后烷基化是众所周知的，如由Collum等人在《J·Am.Chem.Soc.》Vol，106.第4865-69(1984)中所述。亚胺的还原本身也是很普通的。
本发明涉及一种制备如下分子式的化合物的方法
其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基，或低级烷基苯基;R2是各自均可被选自低级烷氧基，低级烷基，卤素或它们的组合物的一个或多个基团所取代的苯基或芳香杂环;R3可以是很广泛的各种基团，如选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的(4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)低级烷基，和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基。
根据本发明的方法，芳基亚胺前体可以在一个单一反应器中被立体有择地取代，而不需要中间体分离或纯化。并可利用容易获得的初始材料，而又不必需要哌啶氮的特殊保护法。由于在产生最终产品的整个合成路线的早期阶段容易纯化，所以可获得的顺式异构体具有很高选择性(一般为96%)。而不能再循环的反式异构体的产量达到最小。
本申请人业已发现一种有效和经济地制备如下分子式(Ⅰ)的化合物的改进的方法
其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基或低级烷基苯基;R2是各自均可被选自低级烷氧基、低级烷基、卤素或它们的组合物的一个或多个基团取代的苯基或芳香杂环;R3选自很广范围的基团，包括选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的(4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)低级烷基和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基。
上面所述的低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基或低级链烯基意指那些具有7个或少于7个碳原子，且较佳为5个或少于5个碳原子的支链基或无支链基。上述芳香杂环意指具有包括0-3个氮原子和0-2个氧原子或硫原子的5或6个环中原子数的完全不饱和的环。而所述的卤素术语则包括氟⒙取寤虻馊〈 合适的R1基团的实例包括甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基和苄基。
合适的R2基团的实例包括苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、吡唑基或噻吩基。
合适的R3基团的实例包括苯基乙基、2-(4-乙基-4-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基和2-(4-甲基噻唑基)乙基。
获得分子式(Ⅰ)的化合物的路线如下
其中R1、R2和R3如上所定义，R1X是能够将R1基团加成到哌啶环3位上的作用剂，例如，低级烷基碘烷基化剂。
可以看到，本发明不包括通常所用的，例如，在第4，584，803号美国专利的先前技术的合成路线中所用的N-取代-3-取代-4-哌啶酮中间体化合物。这后面的化合物很难制备。而本申请人上面所描述的反应路线则是从中间体化合物N-取代-4-哌啶酮，它是从Aldrich化学公司(Milwankee，Wisconsin)或ChemicalDynamics公司(So.Plainfield，N.J)可购得到的，或可由Mannich(曼尼期)综合反应而容易地制备，很显然，它会受到本技术领域的普通技术人员的赞赏。然后，将后者哌啶酮化合物与取代的或未取代的苯胺或芳香杂环胺反应以形成上述的亚胺前体(Ⅲ)。该反应可以在对甲苯磺酸存在下合适地进行，并回流收集水。然后，在低温下，将亚胺前体(Ⅲ)与非亲核碱，如新鲜制备的二异丙基氨基化锂一起，搅拌而使亚胺去质子。其它合适的非亲核碱包括LDC(二环己基氨基化锂)、LIC(异丙基环己基氨基化锂)，LTP(四甲基胡椒氨基化锂)和LHS[双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂]。
通过移去α质子(至schiff(席夫)碱]，可产生下列阴离子;
取代剂R1X，如烷基化剂烷基碘的加入可导致阴离子(Ⅲa)与亲电子试剂R1X起化学反应而形成下列烷基化的亚胺中间体
最佳的取代剂是碘化物、溴化物和氯化物。甲苯磺酸盐和甲磺酰盐和该技术领域的普通技术人员周知的其它取代剂也均是合适的。
最终，不需要分离(Ⅲb)，就可进行高选择性地还原成为所需要的有用的上述中间体(Ⅳ)。该还原反应是空间排列法控制反应，其中，中间体(Ⅳ)的最小密集端要受到相对高受阻的还原剂，如受阻氢硼化物还原剂的化学侵蚀。
最佳的还原剂是超(重)氢化物(“Super-Hydride)，因为它具有顺式选择性和速度的良好组合。其它的较佳的受阻氢硼化物还原剂包括L-选择三化物(selectride)[三仲丁基氢硼化锂，1.0摩尔在THF(四氢呋喃)中];和NB-反型三化物(Enantride)(氢化锂，9-ββN-诺卜醇苄醚的加成物，0.5摩尔在THF中)。由此可以得到顺反选择性大于90%，典型地为96%。其它合适的还原剂包括红铝[双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠，3.4摩尔在甲苯中]和LiAlH4。典型地，用后者还原剂可得到顺∶反选择性仅为约60-70%。所有上述被指名的还原剂均是从Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)或Chemical Dynamics公司(So.plainfield，N.J.)可购得的。
上述合成路线的一个主要优点是反应是在一个单一的容器中，通过连续加入必需的反应剂而进行。因而，消除了连续分离和纯化，由此，大大简化了获得各种治疗剂，特别是可用于在人体内诱导麻醉或止痛的知名的芬太尼型治疗剂(例如A-333)的整个路线。在这里列为参考的获得这种化合物的整个路线中的其余的步骤，已由Huang等人在第4，584，303号美国专利中作了详细描述。本发明的合成路线可以制备的其它化合物包括β-羟基-3-甲基芬太尼(Fentanyl)和顺-3-甲基芬太尼(在化学和药物文献中分别为F-7302和R26，800)，它们均具有有效的止痛活性。
实例1该实例列举了1-苄基-3-(顺-甲基)-4-[N-(2-氟苯基)氨基]哌啶的制备。将含15.20g1-苄基-4-哌啶酮(80.31毫摩尔)和9.02g2-氟苯胺(81.17毫摩尔)和0.48g对甲苯磺酸一水合物在200ml甲苯中的溶液在氩气下回流过夜，并在迪安-斯达克分水器中收集水。18小时后，理论量的水被分离，分水器进行数次排水，至蒸馏提取出100ml甲苯。在氩气下冷却反应(物)并用40ml无水THF(四氢呋喃)稀释之。该粗亚胺1的深橙色溶液被“原样”地用于下一步骤中。
在氩气氛下，将15ml 107毫摩尔新鲜稀释的二异丙胺逐滴加入在60ml无水THF(四氢呋喃)中的含55ml1.6M正丁基锂(88毫摩尔)的己烷的冷溶液(0℃)中，而制得LDA。15分钟后，将0℃的LDA溶液在异丙醇-干冰浆浴中冷却至-78℃。在搅拌下，逐滴加入亚胺1(80.31毫摩尔)的溶液。反应(物)在-78℃搅拌1小时，随后迅速加入12.9g(90.88毫摩尔)甲基碘。反应(物)在-78℃下搅拌15分钟，然后加热至室温。10分钟后，于-78℃下形成一沉淀物，它随着反应温度的上升而重新溶解。在室温下搅拌2小时后，将反应(物)在冰浴中冷却至0℃，并通过注射器逐滴加入120ml 1.0M三乙基氢硼化锂的THF(四氢呋喃)溶液。反应(物)搅拌过夜(16小时)使热至室温。然后，再将反应(物)冷却至0℃并缓慢地逐滴加入50ml水(温升和剧烈的气体放出)。将骤冷的反应混合物浓缩为糊状的油并将其溶解于200ml甲苯中，以及用100ml水洗涤之。分离出甲苯层，用无水硫酸钠干燥并浓缩而得到顺式和反式二胺的粗混合物。LC(液相色谱)分析表明顺/反二胺的比例为92.2∶7.8。该粗油在硅胶60，230-400目(400g)上进行闪光色谱分离，用1∶10的EtOAc/Hex并加入0.1%氢氧化铵洗脱，得到9.74g纯的如下的顺式二胺(40.6%)和1.57g顺式和反式二胺的混合物。顺式和反式二胺的总分离产率为47.2%。
MP(熔点)55-56℃NMR(核磁共振谱)7.40(s，5M)，7.20-6.35(m，4H)，3.90(brs，1H)，3.40(brs，2H)，3.00-1.30(复合物，8H)，0.95(d，3H)实例2除了采用烯丙基溴作为取代剂以外，以实例1的合成方法相似的方式进行，制得具有下列分子式的1-苄基-3-(顺-烯丙基)-4-[N-(氟苯基)氨基]哌啶
在室温下为油。
NMR7.30(m，5H)，6.95(m，2H)，6.60(m，2H)5.65(m，1H)，4.45(m，2H)，3.95(brs，1H)，3.60(m，1H)，3.50(ABq，2H)，2.60-1.65(复合物，9H)实施例3-5除了依次采用1-碘丙烷，苄基溴和(溴甲基)-环丙烷作为取代剂以外，其余按实例1的合成法相似的方式进行，分别制得如下分子式的化合物
1-苄基-3-[顺-(正丙基)]-4-[N-(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶在室温下为油。
NMR7.40(s，5H)，7.40-6.50(m，4H)，3.95(brs，1H)3.60m，1H)，3.50(ABq，2H)，2.60-0.30(复合物，14H)
1-苄基-3-(顺-苄基)-4-[N(2-氟苯基氨基)-哌啶。在室温下为油。
NMR7.40-6.40(复合物，14H)，4.05(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.85-1.45(复合物，10H)
1-苄基-3-[顺-(环丙基)甲基)-4-[N-(2-氟苯基氨基]哌啶在室温下为油。
NMR7.50-6.50(m，9H)，4.35(m，1H)，3.40(brs，2H)，3.35-0.80(复合物，10H)，0.60-0.05(m，5H)可以理解，这里所描述的具体例只是一些例子，本技术领域的技术人员可以在不违背本发明的宗旨和范围内，作出各种变化和修改。但所有这些修改和变化均将包括于由附加的权项所定义的本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备阿尼洛(氨苯)哌啶(anilopiperidine)衍生物的方法，在3位上可被R1取代，上述的R1和阿尼洛基是顺式的，其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基环烷基或低级烷基苯基，或低级链烯基，其特征在于所说的方法包括将4-亚胺哌啶和反应剂以下列的方式连续地反应(1)用非亲核碱使所说的4-亚胺哌啶去质子而形成在亚胺基的α位上去质子的阴离子；(2)使所说的阴离子与取代剂反应而将R1基团引入到所说的α位上；和(3)使步骤(2)中的化合物还原而高收率地产生其顺式异构体。
2.一种制备如下分子式的化合物的方法
其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基或低级烷基苯基;R2是苯基或5或6个环原子的芳香杂环，它们均可被一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、卤素或它们的组合物的基团所取代，和R3是选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的(4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)低级烷基，和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基;其特征在于所说的方法包括将如下分子式的化合物;
和反应剂以下列的方式连续进行反应(1)用非亲核碱使分子式(2)的化合物去质子而形成在亚胺基的α位上去质子的阴离子;(2)使所说的阴离子与取代剂反应而将所说的R1基团引入所说的α位上;和(3)使步骤(2)中的化合物还原而产生上述的化合物(1)，由此高收率地获得它的顺式异构体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的非亲核碱是低级烷基氨基化锂。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的低级烷基氨基化锂是选自二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、异丙基环己基氨基化锂、四甲基胡椒氨基化锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的取代剂是烷基化剂。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的去质子是在含有那膺秽娜芗林薪小
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的烷基化剂是碘化物或甲苯磺酸盐。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的碘化物是烷基碘。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的化合物是通过引入受阻氢硼化物还原剂而还原。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所说的受阻氢硼化物还原剂选自三乙基氢硼化锂、三仲丁基氢硼化锂、双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠，或氢化锂(9-ββN-诺卜醇苄醚加成物)。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的步骤(1)-(3)连续地进行，而不需要纯化或分离化合物(1)和(2)之间的中间体。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于所说的步骤(1)-(3)在同一的反应器装置中连续进行。
13.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所说的顺式异构体在下面的步骤之前先从所说的反式异构体中提纯出来。
14.一种制备如下分子式的化合物的方法
其中R1是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基或低级烷基苯基;R2是苯基或5或6个环原子的芳香杂环，它们均可被一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、卤素或它们的组合物的基团所取代，和R3是选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的(4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)低级烷基，和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基，其特征在于所述的方法包括将如下分子式的化合物
与反应剂以下列方式连续进行反应(1)将分子式(2)的化合物与H2N-R2反应;(2)用非亲核碱使分子式(2)的化合物去质子而形成在亚胺基的α位上去质子的阴离子;和(3)使所说的阴离子与取代剂反应而将低级烷基R1基团引入至所说的α位上;和(4)使步骤(2)中的烷基化的化合物还原而产生上述的化合物(1)，由此高收率地获得它的顺式异构体。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所说的取代剂是烷基化剂。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于所说的非亲核碱是低级烷基氨基化锂。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的化合物是通过引入一受阻的氢硼化物还原剂而还原的。
全文摘要
本发明涉及亚胺前体的立体有择的串联取代和还原成顺式的3-取代-4-(苯基阿尼洛)哌啶化合物或它们的取代的衍生物的改进型的方法。
文档编号C07B53/00GK1033273SQ88107628
公开日1989年6月7日 申请日期1988年11月2日 优先权日1987年11月2日
发明者林纳思V·库德兹玛, H·肯尼思·斯潘塞, 谢里A·塞弗纳克 申请人:Boc技术有限公司