控制活性成分从剂型释放的方法

专利名称：控制活性成分从剂型释放的方法
控制活性成分从剂型释放的方法本发明涉及控制或调节活性成分从包含活性成分的剂型释放的方法。
背景技术：
已发现缓释剂型在多种技术领域具有广泛应用，如个人护理或农业应用、水处理，且特别是药物应用。缓释剂型被设计为经延长的时间释放有限的量的化合物进入水性环境。已知的缓释药物剂型包含释放速率被聚合物基质控制的药物或维生素。缓释药物剂型是理想的，因为它们提供了在单一应用中递送长期持续的剂量而不用过量用药。美国专利号4，734，285公开了活性组合物从固体片剂的释放可通过使用细颗粒尺寸的羟丙基甲基纤维素醚组合物而延长。羟丙基甲基纤维素醚的颗粒尺寸如此小，以至于至少90重量％的纤维素醚颗粒通过100目筛，且优选至少97重量％的纤维素醚颗粒通过140目筛以实现长 时间的释放特性。羟丙基甲基纤维素醚组合物的细颗粒尺寸可使用用于研磨羟丙基甲基纤维素醚组合物的球磨机实现。尽管当将球磨的羟丙基甲基纤维素醚掺入药物剂型时实现优异的缓释特性，但使用球磨机难以精确控制持续的药物释放性能。不满足所需缓释性能的羟丙基甲基纤维素醚批料必须再加工或用于其它目的。因此，需要寻找控制或调节活性成分从剂型释放的另一方式。

发明内容
本发明的一个方面为控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型释放的方法，该方法包括以下步骤a)提供包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物，该控制量基于多糖衍生物的干重，b)将该组合物进行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和c)将干磨的多糖衍生物和活性成分掺入剂型。本发明的另一方面为在包含多糖衍生物和液体稀释剂的组合物中在干磨多糖衍生物的过程之前控制稀释剂的用途，其用于控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型的释放，所述液体稀释剂的范围为0. 4至50重量份液体稀释剂每重量份干多糖衍生物。包含多糖衍生物和液体稀释剂的组合物中液体稀释剂的量(基于多糖衍生物的干重)在下文称为"稀释剂含量(liquid diluent load)"。出人意料的，已发现在干磨之前的多糖衍生物的稀释剂含量和活性成分随时间从包含活性成分和多糖衍生物的剂型释放的百分比之间有相关性，典型为线性相关。出人意料的发现在干磨之前多糖衍生物较高的稀释剂含量导致活性成分随时间更快的释放，反之亦然。该发现允许制备多糖衍生物且将它们掺入剂型以提供对于给定应用活性成分随时间的最佳释放。
具体实施例方式本发明使用的多糖衍生物，优选纤维素衍生物，通常可溶或至少可浸透于溶剂，优选水。优选的多糖衍生物为多糖醚和多糖酯，更优选纤维素醚和酯，最优选水溶性纤维素醚。它们可具有一个或多个取代基，优选以下类型羟基乙基，羟丙基，羟基丁基，甲基，乙基，丙基，二羟丙基，羧基甲基，磺基乙基，疏水性长链支链的和非支链的烷基，疏水性长链支链的和非支链的烷基芳基或芳基烷基，阳离子基团，乙酸根(酯)，丙酸根(酯)，丁酸根(酯)，乳酸根(酯)，硝酸根(酯)或硫酸根(酯)，其中一些基团，例如，羟基乙基，羟丙基，羟基丁基，二羟丙基和乳酸根(酯)，能够形成接枝。根据本发明的多糖的取代基不限于这些基团。典型的多糖衍生物为瓜尔胶衍生物，淀粉衍生物，甲壳质或脱乙酰壳多糖衍生物，且优选纤维素衍生物，但根据本发明的多糖衍生物不限于这些。该纤维素衍生物属于工业上重要的多糖衍生物。它们的制备、性质和应用描述于，例如，Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第五版，(1986), VolumeAS,461-488 页，VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 或"Methoden der organischenChemie"(有机化学方法)，第四版(1987), Volume E20, Makromolekulare Stoffe, Part Volume3,2048-2076 页，Georg Thieme Verlag, Stuttgart。纤维素衍生物的实例为羟基乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，乙基羟基乙基纤维素(EHEC)，羧基甲基羟基乙基纤维素(CMHEC)，羟丙基羟基乙基纤维素(HPHEC)，甲基纤维素(MC)，甲基羟丙基纤维素(MHPC)，甲基羟基乙基纤维素(MHEC)，羧基甲基纤维素(CMC)，琥珀酸羟丙基甲基乙酸纤维素(HPMCAS)，疏水改性的羟基乙基纤维素(hmHEC)，疏水改性的羟丙基纤维素(hmHPC)，疏水改性的乙基羟基乙基纤维素(hmEHEC)，疏水改性的羧基甲基羟基乙基纤维素(hmCMHEC)，疏水改性的羟丙基羟基乙基纤维素(hmHPHEC)，疏水改性的甲基纤维素(hmMC),疏水改性的甲基轻丙基纤维素(hmMHPC),疏水改性的甲基轻基乙基纤维素(hmMHEC)，疏水改性的羧基甲基甲基纤维素(hmCMMC)，磺基乙基纤维素(SEC)，羟基乙基磺基乙基纤维素(HESEC)，羟丙基磺基乙基纤维素(HPSEC)，甲基羟基乙基磺基乙基纤维素(MHESEC)，甲基羟丙基磺基乙基纤维素(MHPSEC)，羟基乙基羟丙基磺基乙基纤维素(HEHPSEC)，羧基甲基磺基乙基纤维素(CMSEC)，疏水改性的磺基乙基纤维素(hmSEC)，疏水改性的羟基乙基磺基乙基纤维素(hmHESEC)，疏水改性的羟丙基磺基乙基纤维素(hmHPSEC)或疏水改性的羟基乙基羟丙基磺基乙基纤维素(hmHEHPSEC)。特别优选的纤维素衍生物为在水中具有热絮凝点的纤维素醚，例如，甲基纤维素，甲基羟基乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。多糖衍生物，优选多糖醚和多糖酯的制备是本领域已知的。通常该制备过程包括例如通过用碱金属氢氧化物处理活化多糖，如纤维素，将由此处理的多糖与衍生化剂，如醚化剂或酯化剂反应，且洗涤该多糖衍生物以去除副产物。洗涤步骤后该多糖衍生物通常具有的含水量为30至60%，典型为45至55%，基于湿多糖衍生物的总重量。尽管优选的洗涤液可取决于多糖衍生物的具体类型，优选的洗涤液通常为水，异丙醇，丙酮，甲基乙基酮或盐水。更优选的洗涤液通常为水或盐水。纤维素衍生物通常在20至120°C，优选65至95°C的温度洗涤。溶剂-湿润的，优选水-湿润的滤饼在洗涤和从洗涤液分离多糖衍生物之后获得。该湿的多糖衍生物通常以湿颗粒，湿块和/或湿糊剂的形状获得。在本发明的方法的步骤a)中，提供一种组合物，其包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂，该控制量基于多糖衍生物的干重。在干磨之前控制多糖衍生物的稀释剂含量是必要的。优选活性成分从剂型的释放通过控制和调节在步骤a)中基于多糖衍生物的干重的液体稀释剂的量而控制和调节。活性成分在给定时间从剂型的释放可通过在步骤a)中第一量的液体稀释剂(基于多糖衍生物的干重)调节为第一值，且活性成分在给定时间从剂型的释放可通过在步骤a)中第二量的液体稀释剂(基于多糖衍生物的干重)调节为第二值。在干磨之前，稀释剂含量优选至少为0. 4重量份(如kg)的液体稀释剂每重量份(如kg)固体多糖衍生物，更优选至少1. 0重量份液体稀释剂每重量份固体多糖衍生物，且最优选至少1. 2重量份液体稀释剂每重量份固体多糖衍生物。该稀释剂含量优选为每重量份固体多糖衍生物至多50重量份液体稀释剂，更优选至多10重量份，最优选至多4. 0重量份，且特别为每重量份固体多糖衍生物至多2. 5重量份液体稀释剂。稀释剂含量可通过测量液体稀释剂的质量流量和固体多糖的质量流量而测定。两种质量流量通常以kg/小时测量。液体稀释剂的质量流量可使用商业的Coriolis质量流量计,例如Endress and Hauser,Weil am Rhein,Germany提供的。固体多糖的质量流量可使用商业的失重补偿给料器测定， 例如Brabender Technologie KG, Duisburg, Germany提供的，其测量每时间单位的kg固体质量的量。该稀释剂在23°C和大气压为液体。通常该多糖衍生物与溶解、部分溶解或浸透多糖衍生物的稀释剂接触。该多糖衍生物通常在0至75°C，优选8至75°C，更优选8至60°C，最优选15至40°C的温度与稀释剂接触。合适的稀释剂通常为其分子具有极性基团(其优选包含杂原子氮、硫或氧)的稀释剂。然而，也可使用烃和卤代烃。优选的稀释剂为水，醇如甲醇，乙醇或异丙醇或酯如乙酸乙基酯和乙酸丁酯。特别优选的稀释剂为水。本文使用的术语"稀释剂"也包括稀释剂混合物。根据本发明的一个方面，在步骤a)中的包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物通过将多糖衍生物从其在液体稀释剂中的悬浮液分离而提供，使得保留控制量的液体稀释剂。液体稀释剂中颗粒的悬浮液可源自多糖衍生物的制备和洗涤，如上所述。从悬浮液分离多糖衍生物可以已知方式进行，如离心分离。根据本发明另一方面，在步骤a)中的包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物通过典型的在混合器中将干的多糖衍生物和控制量的液体稀释剂(如水)混合而提供。该混合器优选使得多糖衍生物完全和强烈混合和水合。有用的混合器为，例如，制粒机，捏合机，挤出机，压力机，或滚压机，其中多糖衍生物和液体的混合物通过施加剪切力和混合(如双螺杆混合器)而匀化。同向旋转以及反向旋转的机器是合适的。具有两个水平设置的搅拌器桨叶(其彼此深度啮合且实施相互剥离作用)的所谓的分槽捏合机(如同双螺杆混合器的情况)是特别合适的。合适的单轴、连续捏合机包括所谓的Reflector 混合器，其为模块结构的高性能混合器，由多部分、可加热的和可冷却的混合圆筒组成，和单侧安装的桨叶混合器(制造商Lipp, Germany)。同样合适的为所谓的针带式圆筒挤出机或Stiftconvert⑩挤出机(制造商Berstorff,Germany)。掺入外壳的针作为支座以防止捏合的材料与轴一起旋转。以水平组件具有所谓的双桨叶0搅拌器(制造商Fima,Germany)的捏和混合器是特别合适的。该桨叶以不同速度操作且它们的旋转方向可逆转。如果合适的流动挡板安装在容器壁以防止捏合的物质与搅拌器轴一起旋，则具有垂直设置的搅拌轴的搅拌容器也是合适的转，且以这种方式对捏合的材料赋予了强烈的混合作用(制造商=Bayer AG)。同样合适的为具有行星式搅拌机和内联匀化器的双壁混合容器。在本发明的方法的步骤b)中，步骤a)的组合物进行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物。步骤a)的组合物通常为湿颗粒、湿块和/或湿糊剂形状。优选，步骤a)的组合物在旋转干磨设备中进行干磨操作。干磨设备的圆周速度优选在35至140m/s,更优选45至120m/s,最优选55至115m/s的范围内控制且任选改变或调节。干磨通常在本领域描述为在一个过程步骤中使用一个单元操作同时干燥和研磨。干磨可在已知干磨设备中进行，例如气吹式冲击研磨机，优选通风式冲击研磨机，其中该多糖衍生物经受冲击和/或剪切应力。合适的研磨机为，例如，锤磨机，筛型磨碎机，销钉式研磨机，盘磨机，喷射磨碎机，或优选分类研磨机。干燥典型地通过热气和机械能的组合完成。热空气是最常用的，但也可使用热氮气。热气和湿产品流通常通过单独的入口进入研磨机，通常热气从底部且湿产品经由连接至研磨机的进给螺杆系统从侧门进入。或者，过热的溶剂蒸汽，如过热的水蒸汽，或水蒸汽/惰性气体混合物或水蒸汽/空气混合物可用作热传递气体和输运气体，其更详细描述于欧洲专利申请EP0954536A1 (相当于美国专利号 6，320，043)，EP-A1127895(相当于 US6509461)和 EP1127910A1。在本发明方法的干磨步骤b)中，干磨后多糖衍生物的含水量通常减少为每重量份干的多糖衍生物0. 01至0. 25重量份，优选0. 01至0.1重量份，更优选0. 01至0. 05重量份液体稀释剂的量。控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型释放的优选的方法包括以下步骤a)提供至少两种组合物，优选至少3种组合物，更优选至少4种组合物，最优选至少8种组合物，各包含多糖衍生物和不同的控制量的液体稀释剂，该控制量基于多糖衍生物的干重，b)将各组合物进行干磨操作以从各组合物提供干磨的多糖衍生物，和c)将各干磨的多糖衍生物和活性成分掺入单独的剂型，
d)确定活性成分从剂型的释放，典型的在具体的时间间隔，例如0. 5小时，I小时，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23 和 / 或 24 小时后进行，e)建立i)活性成分从各剂型的释放和ii)步骤a)的组合物中液体稀释剂和多糖衍生物之间基于多糖衍生物干重的重量比之间的相关性，和f)使用该建立的相关性将步骤a)的组合物中液体稀释剂的量适应于活性成分从剂型的所需释放。干磨后该多糖衍生物优选具有的中值颗粒长度为至少50微米，更优选至少60微米，且最优选至少70微米。该多糖衍生物优选具有中值颗粒长度为至多2000微米，更优选至多600微米，且最优选至多350微米。颗粒的长度定义为在颗粒轮廓内部颗粒的相对端之间的最长直接距离，称为LOP(颗粒长度)。"直接"是指没有环路或分支。LOP优选通过高速图像分析系统测量，其将颗粒尺寸和形状分析结合。该具体的图像分析方法描述于:ff. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysiswith 高速 Image Analysis, PARTEC2007。LOP (50, 3)为中值长度且如下定义所有颗粒尺寸分布，例如LOP可以数字(0)，长度(1)，面积⑵或体积⑶分布而显示和使用。优选LOP的体积分布计算为累积分布Q3。颗粒长度值L0P50，3中的体积分布通过逗点后的数字3指示。该指示50，反应了中值，表示颗粒分布50%的长度小于给定值(Pm)且50%更大。该50%L0P值通过图像分析软件计算。高速图像分析系统可商购自Sympatec GmbH, Clausthal Zellerfeld, Germany,为动态图像分析(DIA)系统 QICPICTM。该系统分析颗粒的形状且考虑了潜在的颗粒卷曲。相比其它方法，其提供了一种更精确的真实颗粒尺寸的测量。该动态图像分析(DIA)系统QICPICTM更详细描述于Witt，W.，Kohler, u. , List, J. :Direct Imaging of very fast Particles Opens the Applicationof Powerful(dry)Dispersion for Size and Shape Characterization, PARTEC2004,Nuremberg, Germany。在本发明的方法的步骤c)中，将干磨的多糖衍生物和活性成分掺入剂型。该干磨的多糖衍生物可用作剂型的赋形剂，特别是作为缓释剂型的赋形剂，其意味着其具有调节活性成分经延长的时间从剂型释放的作用。术语“缓释”在此与以下词同义术语延长的释放；延伸的释放；缓释；储存释放；延时释放；控释；改变的释放或延长的作用。"缓释"为一种途径，通过该途径使活性化合物，如生物活性化合物，以设计为完成预期效果的·速率和持续时间得到。例如，口腔控制释放药物递送系统为调节药物释放进入胃肠道，从而控制该药物的吸收率以实现所需的血浆分布的剂型。这些剂型设计为提供恒定或接近恒定的药物血浆水平(具有减少的波动)，其通过经延长的时间缓慢、连续的释放药物。在本发明的缓释剂型中，其通常耗费0. 75至36小时，典型的4至30小时，且更典型的8至24小时以从剂型释放活性成分。该多糖衍生物可用作剂型的赋形剂，特别是多种技术领域的缓释剂型，例如个人护理、洗衣护理或农业应用、水处理，且特别是人或动物健康护理应用、最特别是药物应用，其中生物活性成分掺入剂型，特别是选自维生素，草药和矿物补充剂和药物物质的活性成分。在将干磨的多糖衍生物掺入剂型之前，可进行粒化步骤，优选湿粒化步骤，其中干磨的多糖衍生物颗粒通过粘合液体聚集。许多湿粒化方法是本领域已知的且经常通过施加在造粒的粉末床上的剪切力的大小分类。例如，所谓的"低剪切粒化"通常使用行星式拌和机完成，其中垂直混合桨叶以相对低的速度穿过粉末旋转。稍微更大的(即，"中值")剪切力可在粒化设备中产生，其中粉末被限制在圆柱壳中且粉末在造粒液体的存在下通过带式桨叶搅拌，该造粒液体可包含或可不包含粘合剂，。"高剪切粒化"通常在其中主要搅拌器或叶轮施加高剪切和压缩力至粉末的设备中进行，其通过"犁头"型桨叶和其移动的较高旋转速率的组合施加；此外，该设备通常也具有较小的、独立控制的、高速切刀的特征，该切刀设计为破裂粒化过程中产生的大的块。该切刀也有助于更完全地将粒化液体掺入材料(随着将其引入混合容器)，通常通过喷嘴。具体类型的高剪切制粒机称为"Liklige制粒机"，其按照首个商业设备的名称。该L6dige制粒机配有特别设计的犁头桨叶和高速
切刀。另一有用的湿粒化方法为流化床粒化，也称为流化床粒化。在该方法中将粘合液体喷雾至流化粉末床中或喷雾在其上。优选该粘合液体通过压缩空气雾化，例如在的喷嘴中，然后将其喷雾至流化粉末床中或喷雾在其上。该粉末以已知的方式流化，例如通过垂直流过在加工容器的基底中的分配器板的气体。在湿粒化步骤中该粘合液体通常为水，有机溶剂或其混合物(其任选包含粘合剂或表面活性剂)。有用的有机液体为醇，优选单官能团醇，如乙醇；烯烃，链烷烃，卤化烯烃，卤化链烷烃，醚，酯或油，如石蜡油，动物油或植物油。最优选，该粘合液体为水。有用的粘合剂或表面活性剂是本领域已知的。如果存在的话，它们的量优选为0. 5至10%，更优选I至5%，基于液体的重量。如果使用粘合剂，特别优选使用相同类型的多糖衍生物作为干磨的多糖衍生物。该剂型优选包含10至60%，更优选15至50%，最优选25至40%的干磨的多糖衍生物，基于剂型的总重量。除了干磨的多糖衍生物，该剂型可包含一种或多种赋形剂和/或佐齐U。应理解一种或多种类型的干磨的多糖衍生物和一种或多种类型的活性成分可与一种或多种任选佐剂混合以制备剂型。优选该混合过程在约室温进行。很多种活性成分是有用的，取决于剂型预期的最终用途。活性成分是本领域已知的，且尤其包括，用于洗护应用的清洁剂或表面活性剂；在农业应用中的制剂中的肥料、除草剂或杀虫剂，该制剂设计为经延长的时间释放活性成分。很多种生物活性成分是有用的，如维生素，草药和矿物补充剂和药物。生物活性成分包括疏水性，亲水性和两亲型化合物。该生物活性成分可用于治疗适应症，例如作为实例而不限于，炎症，痛风，高胆固醇血症，微生物感染，AIDS,结核病，真菌感染，变形虫感染，寄生虫感染，癌症，器官排斥，糖尿病，心力 衰竭，关节炎，哮喘，疼痛，充血，泌尿道感染，阴道感染，癫痫相关的疾病，抑郁症，精神病，惊厥，糖尿病，血液凝固，高血压和节育。活性成分的量通常为至少0. 5%，优选至少1%，更优选至少5%，最优选至少10%，基于剂型的总重量，且通常至多75%，优选至多65%，更优选至多55%，最优选至多45%，基于剂型的总重量。活性成分通常为固体。有用的任选佐剂是本领域已知的且通常为固体，如一种或多种填料，颜料，着色齐IJ，香料，崩解剂，粘合剂，增塑剂，盐，酸性和碱性PH改性剂，抗氧化剂和/或润滑剂。该佐剂的实例为阿拉伯胶，玉米淀粉，瓜尔胶，马铃薯淀粉，海藻酸，硬脂酸，硬脂酸镁，乳糖，蔗糖，磷酸二钙，微晶纤维素，糖，矿物质，纤维素粉末或纤维素纤维。干磨的多糖衍生物与活性成分，且如果需要的话，与一种或多种任选佐剂的混合物可加工为剂型，优选其可以已知方式压制为片剂。干磨的多糖衍生物优选形成剂型基质的至少一部分。本发明通过以下实施例进一步解释，其不用来限制本发明的范围。除非另有所述，所有分数和百分比基于重量。实施例1-18可商购的连续混合器用于将水添加至干燥的METHOCEL K100M纤维素醚(CE)，其可购自The Dow Chemical Company。该混合器夹套提供有-1. 3至3°C的流体,如表I所示。METHOCEL K100M纤维素醚具有的甲氧基取代度为19_24%且羟基丙氧基取代度为7-12%，粘度为100，OOOmPa. s (以2%水溶液在20°C测量)，且含水量为4. 6%，将其以表I所示的进料速率连续进料至混合器。将如表I所列的温度为0至10°C的水以表I所示的速率连续添加至混合器，得到0. 950-8. 900kg水含量/kg固体纤维素醚，如表I所列。湿产品通过运输带连续运输至磨机给料单元(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH,Hamm, Germany)。容器搅拌器的底部叶片将糊状物压进安装在容器底部的单一的螺旋钻。该湿产品在第一至第二研磨阶段受力通过穿孔板直接进入Ultrarotor II" S"冲击研磨机(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Germany)的一侧。该研磨机装配有7个研磨阶段。底部3个研磨阶段装配有标准研磨棒。涡轮棒安装在顶部4个研磨阶段。具有12个桨叶的共旋指式筛轮安装在第7个研磨阶段的顶部。研磨机外壳的内部具有标准Altenburger波纹状固定研磨板。冲击研磨机的转子以114m/s的圆周速度操作。热气流，即氮气以994-1435m3/h进料至研磨机的底部进气口。旋流器用于从氮气分离干燥的产物。该最终产物含水量小于3%重量。使用酮洛芬("Keto")剂型的控制的药物释放性能在3，6，12和20小时后测定。该酮洛芬制剂通过混合20份酮洛芬(USP)，49份微粒状乳糖和15份METHOCEL KlOOM而制备，其在Turbula震击混合器中经受上述过程10分钟。另外添加I份硬脂酸镁，然后再混合I分钟。将所配制的体系进料至具有13/32FFBE工具的Manesty BETA压片机且在50001bs(22. 5kN)压力下压制以制备400mg片剂。将片剂在测试前松驰24小时。将USPType II溶出装置用于测定药物释放性能。桨搅拌速率设置为50RPM，且保持在37° C的溶 出介质为0.05M磷酸盐缓冲液，pH为5. 8。溶出的酮洛芬的检测使用紫外线吸收光谱测定法在260nm的波长实现。结果列于下表I。
权利要求
1.控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型释放的方法， 该方法包括以下步骤 a)提供包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物，该控制量基于多糖衍生物的干重， b)将该组合物进行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和 c)将干磨的多糖衍生物和活性成分掺入剂型。
2.权利要求1所述的方法，其中活性成分从剂型的释放通过控制和调节在步骤a)中基于多糖衍生物的干重的液体稀释剂的量而控制和调节。
3.权利要求1或2所述的方法，其中活性成分在给定时间从剂型的释放通过在步骤a)中第一量的液体稀释剂调节为第一值，该第一量基于多糖衍生物的干重，且活性成分在给定时间从剂型的释放通过在步骤a)中第二量的液体稀释剂调节为第二值，该第二量基于多糖衍生物的干重。
4.上述权利要求中任一项所述的方法，其包括以下步骤 a)提供至少两种组合物，各包含多糖衍生物和不同的控制量的液体稀释剂，该控制量基于多糖衍生物的干重， b)将各组合物进行干磨操作以从各组合物提供干磨的多糖衍生物，和 c)将各干磨的多糖衍生物和活性成分掺入单独的剂型， d)确定活性成分从剂型的释放， e)建立i)活性成分从各剂型的释放和ii)步骤a)的组合物中液体稀释剂和多糖衍生物之间基于多糖衍生物干重的重量比之间的相关性，和 f)使用该建立的相关性调节步骤a)的组合物中液体稀释剂的量使其适应于活性成分从剂型的所需释放。
5.上述权利要求中任一项所述的方法，其中该多糖衍生物为纤维素醚。
6.权利要求5所述的方法，其中该纤维素醚选自甲基纤维素，甲基羟基乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤a)中的包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物通过将多糖衍生物从其在液体稀释剂中的悬浮液分离而提供，使得保留控制量的液体稀释剂。
8.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤a)中的包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物通过将干的多糖衍生物和控制量的液体稀释剂混合而提供，该控制量基于多糖衍生物的干重。
9.上述权利要求中任一项所述的方法，其中 控制液体稀释剂的量使得在步骤a)中的组合物每重量份干的多糖衍生物包含O. 4至50重量份的液体稀释剂，和 将组合物在步骤b)中进行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，其中每重量份干的多糖衍生物包含O. 01至O. 25重量份的液体稀释剂。
10.上述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中该组合物在旋转干磨设备中进行干磨操作。
11.上述权利要求中任一项所述的方法，其中该干磨的多糖衍生物在其掺入剂型前经受粒化步骤。
12.在包含多糖衍生物和液体稀释剂的组合物中在干磨多糖衍生物的过程之前控制稀释剂的用途，其用于控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型的释放，所述液体稀释剂的范围为O. 4至50重量份液体稀释剂每重量份干多糖衍生物。
全文摘要
控制或调节活性成分从包含活性成分和多糖衍生物的剂型释放的方法。该方法包括以下步骤a)提供包含多糖衍生物和控制量的液体稀释剂的组合物，该控制量基于多糖衍生物的干重，b)将该组合物进行干磨操作以提供干磨的多糖衍生物，和c)将干磨的多糖衍生物和活性成分掺入剂型。
文档编号A61K9/14GK103025315SQ201180036904
公开日2013年4月3日 申请日期2011年6月9日 优先权日2010年7月28日
发明者Y·戈尔拉赫多特, J·赫曼斯, N·格拉斯曼 申请人:陶氏环球技术有限责任公司