活体内的组织氧化的确定的制作方法

活体内的组织氧化的确定的制作方法
【专利摘要】用于非侵入地确定活体内的组织（例如，肌肉）的氧化的系统和方法使用光学方法在可见波长范围和近红外（NIR）波长范围两者中光学地探寻组织。照射光的强度被塑造，以与吸收光谱恰当地匹配，例如，其中，可见光的强度比NIR光的强度大一个量级。训练数据同时在可见范围和NIR范围两者中从健康的患者获得，并被用来计算肌肉氧化。
【专利说明】活体内的组织氧化的确定
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2010年11月3日提交的临时申请N0.61/409,793的权益，该临时申请的全部的公开内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]用于对特定的分析物的存在进行检测和/或监测的非侵入式系统的好处在本领域中，尤其是在生物领域中，是众所周知的。例如，在脉冲血氧仪中，传感器被置于患者的身体上，例如，患者的手指上。该传感器发射顺序地穿过患者的红光和红外(IR)光，并检测透射过患者所得到的光。伴随着心跳的这两种波长中的每一个的改变的吸收率被测量，并被用来单独地确定脉冲动脉血的氧化(oxygenation)。红光和IR光的吸收率被用于计算血的氧化。
[0004]用于在活体内确定和/或监测人或其它哺乳动物的组织的氧化的方法和系统具有大量的应用。例如:
[0005]?在当患者进行全身麻醉时的手术过程期间，临床医生监测患者的输液和氧化情况是很有价值的。低的肌肉氧化将提出对输液和氧化问题的早期报警。在心脏搭桥手术(bypass surgery)期间，当流到身体的脉搏会被限制并且脉冲血氧仪不是可用的选项时，氧化监测器将会特别有用。
[0006]?循环性休克是一种危及生命的医疗情况，其会导致对身体的器官和组织输送的氧气不足。例如,休克包括:创伤性休克、心源性休克、感染性休克、神经性休克、过敏性休克等。在一个特定的例子中，肌肉氧化探测器对改进治疗类选法(triage)和最初的医疗管理是有用的，例如，在战场的情况、多名受害者的事故的情况以及涉及多名伤者的其它情景中。
`[0007]?氧化监测器或探测器还会有利于改善(refine)氧滴定，包括对新生儿(以及早产儿)患者的监测。肌肉氧测量比用于补充氧的滴定的其它现有方法更灵敏。对早产儿和其它患者的氧气供应的更良好的调节会降低氧气不足(其会导致脑或其它器官的损害)以及氧气过量治疗(其会导致长期的肺损伤)的风险。
[0008]?组织氧化监测器在运动生理学和体育医学应用中会很有利。特别地，肌肉氧化是有氧代谢能力、肌肉无氧代谢和性能的指示。
[0009]?在患者的运送期间以及在作为早期评估的一部分的入院前阶段期间测量肌肉氧化会导致更早的治疗和更好的治疗效果。
[0010]?通常,创伤会导致由身体膈膜(compartment)内上升的压力所导致的血管收缩，并最终导致氧化缺乏和组织死亡。组织氧化探测器会帮助识别正在降低的氧化以及正在死亡的组织，从而可以及早地开始治疗。
[0011]?活体内氧化探测器可以用来确定要被移植的组织的成活能力(viability)，并用来监测被移植的器官中再灌注的进展。
[0012]?活体内氧化探测器可以用来检测和/或监测外围血管疾病，和/或在动脉和血管手术期间，用来辅助对组织灌注状态的识别。该探测器尤其对具有血管疾病的四肢中的组织成活能力的识别有帮助，例如，帮助外科医生确定是否以及在哪里执行切断手术。
[0013]肌肉氧化或饱和可以被用作循环性休克的早期或致病信号。休克是一种特征在于“有氧细胞的呼吸所需的基质(substrate)不足”的危及生命的医疗情况。Silverman, Adam(0ct2005)? “Shock:A Common Pathway for Life-Threatening Pediatric Illnesses andInjuries”Pediatric Emergency Medicine Practices2 (10)。在其早期阶段，休克通常会被描述为组织中不足的氧水平。若干种情况会触发休克的发作，包括，例如，败血症、心脏功能不全和出血。如果不及时治疗，休克会导致多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至死亡。
[0014]循环性休克在临床上重要的一个方面在于一个或多个正面的反馈机制会导致其恶化，因此如果不及时治疗，会快速地上升为永久的损害或死亡。休克的早期检测对优化患者的治疗效果以及降低医疗费用是至关重要的。
[0015]当前的用于识别休克的方法是间接的、不确定的或缓慢的。这些方法包括监测生命体征(不明确的)以及采血化学(其具有相关代谢和过程延迟)。高乳酸水平指示了对休克出现的代谢反应，但是使在休克发作时发生的肌肉和系统氧化的减少滞后。侵入式导管不被用于检测休克，但是可以被用于已知的严重休克的情况中。这些导管非常昂贵并且必须由训练有素的人员来插入。
[0016]肌肉氧化的连续测量还允许医师在细胞氧化的规范化被执行时改善治疗，以在防止过度再生的同时，给予患者他们所需要的。公认的，不必要的输血和过量的流体施用会损害治疗效果。
[0017]当前，在健康和生理的各个领域中，存在正在被使用的若干种商用的近红外光谱(NIRS)装置。传统的NIRS装置测量在近红外区域中的2到6个分离的波长。示例性NIRS装置在Soller等人的美国专利申请公开N0.2011/0205535中被公开，该美国专利申请的公开内容通过引用全部并入本文。
[0018]仍然存在对组织的 氧化进行检测和监测的改进的方法、系统和装置的需要。还存在用于监测患者以快速检测循环性休克的改进的方法、系统和装置的临床需要。

【发明内容】

[0019]提供本
【发明内容】
是为了以简化的形式来介绍概念的选择，这些概念将在下面的【具体实施方式】中做进一步的描述。本
【发明内容】
并不应当确定要求保护的主题的关键特征，也不应当被用作确定要求保护的主题的范围的辅助。
[0020]如上所述，活体内的组织氧化的检测会有许多用处。在本文中公开了用于检测组织氧化的方法和设备。
[0021]一种用于生成训练数据集合的方法对确定活体内的组织氧化有用，并且包括提供探测器，该探测器具有:(i )具有第一辐射通量并且可以操作用来发射NIR光谱中的光的第一光源，(ii)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的可以操作用来发射可见光谱光的第二光源，以及(iii)光检测器。对于多个健康的被检体，该探测器被放置，从而使得检测器检测由发射的光导致的吸收光谱。对于每个检测到的吸收光谱，[oxyMbHb]和[deoxyMbHb](在本文中定义)被计算，并且，其被用于计算光谱被检测时的组织的氧化。计算结果被存储在计算机可读介质上。来自许多健康被检体的数据被收集并分析，以生成训练数据集合。在本方法的一个实施例中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。第一和第二光源产生辐射强度塑造照明，其改进同时检测可见区域和NIR范围区域中的吸收率特性的能力。
[0022]在一个实施例中，第一和第二光源从探测器的远端面发光，并且这两个光源中的一个或两个可以包括多个发光元件，例如，具有或没有磷光体涂层的发光二极管，它们协作产生期望的塑造辐射通量照明。第一和第二光源可以间歇性地或同步地发光。
[0023]在该方法的一个实施例中，在检测到的可见范围和NIR范围中的光谱的连续的第一和第二部分被提取并联接，并且新的联接的光谱在分析中被使用。新的光谱的NIR部分可以被缩放为具有与可见部分类似的大小(例如，面积或峰值)。可见部分可以包括可见波长580nm，NIR部分可以包括NIR波长760nm。
[0024]用于确定活体内的组织氧化的方法包括:生成如上所述的训练数据，并使用类似的探测器从患者获得类似的光谱数据，并使用来自该患者的光谱数据和训练数据来计算该患者的组织氧化。
[0025]在本发明的一个实施例中，使用训练数据来构建局部加权回归(LWR)模型，该LWR模型接收患者数据以计算组织氧化。
[0026]一种用于生成训练数据集合的方法对确定活体内的组织氧化有用，该方法包括提供第一探测器，该第一探测器具有:(i)具有第一辐射通量的可以操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源，(ii)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的可以操作用来发射可见光谱中的光的第二光源，以及(iii )光检测器。针对多个健康被检体，放置该第一探测器，从而使得该光检测器检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱，该吸收光谱得自于由第一和第二光源发射的光。检测到的吸收光谱被用来计算并不仅仅是脉动的动脉血的组织的一部分的氧化。在计算机可读介质上存储:(i)根据检测到的吸收光谱计算得到的数据，以及(ii)计算得到的组织氧化；以及对多个被检体重复步骤(b)_ Cd),以生成训练数据集合。
[0027]在一个实施例中，组织氧化可以被定义为肌红蛋白饱和度，其中，肌红蛋白饱和度是根据[oxyMb]和[deoxyMb]来计算得到的，并且,oxyMb是氧化肌红蛋白，deoxyMb是脱氧肌红蛋白。根据每个检测到的吸收光谱来计算[oxyMb]和[deoxyMb]的浓度。
[0028]在另一个实施例中，组织氧化可以被定义为血红蛋白饱和度，其中，血红蛋白饱和度是根据[oxyHb]和[deoxyHb]来计算得到的，并且,oxyHb是氧化血红蛋白，deoxyHb是脱氧血红蛋白。根据每个检测到的吸收光谱来计算[oxyHb]和[deoxyHb]的浓度。血红蛋白饱和度包括来自脉动的动脉血、非脉动的动脉血和静脉血的贡献。
[0029]可以使用如上所述的用于确定活体内的组织氧化的相同的方法，该方法包括:生成活体内的训练组，使用类似的探测器从患者获得类似的光谱数据，并使用来自患者的光谱数据和训练数据来计算患者的组织氧化。
[0030]一种用于检测被检体中的活体内的组织氧化的探测器包括:(a)具有第一辐射通量的可以操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源，(b)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的可以操作用来发射可见光谱中的光的第二光源，以及(C)可以操作用来检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱的光检测器，该吸收光谱得自于第一和第二光源发射的光。[0031]在一个实施例中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级，并且，包括协作产生第二辐射通量的多个发光元件。优选地，该多个发光元件沿着以光检测器为中心的圆弧设置，在一个特定实施例中，该圆弧以不大于90°延伸。
【专利附图】

【附图说明】
[0032]当结合附图时，通过参考下面的详细描述，本发明的前述的各个方面以及随之而来的许多优点将变得更容易被认识到，并且会变得更好理解，在附图中:
[0033]图1是提供根据本发明的用于测量和/或监测活体内的组织的氧化的系统的总览的框图；
[0034]图2示出氧化血红 蛋白和脱氧血红蛋白的溶液的吸收光谱；
[0035]图3示出在图1中示出的探测器的实施例；
[0036]图4是示出根据本发明的用于生成有用的训练数据集合的方法的流程图；以及
[0037]图5是示出使用通过图4中示出的方法获得的训练数据的方法的流程图。
【具体实施方式】
[0038]公开了用于检测在诸如生物组织的混浊介质中的分析物的非侵入式方法、设备和系统。存在许多生物和医疗应用，其中，用于确定组织中的氧化的非侵入式手段会提供益处。例如，在运动生理学和病理学中，组织氧化提供了发生潜在问题的早期信号。用于监测肌肉氧化的系统也可以被应用于诸如心脏手术的医疗领域中、运动医学中等。在特定实施例中，描述了用于监测肌肉氧化(Mox)以提供对患者休克的早期检测的装置和方法。本领域技术人员很容易认识到，本发明的教导可以很容易地被应用到其它应用，包括在上文的【背景技术】部分中讨论的示例性应用。
[0039]在通过引用将其全部内容并入本文的Arakaki等人的美国专利N0.5，931，779中，本发明人中的某些发明人公开了用于实时地在活体内测量肌红蛋白氧饱和度的方法和系统。在通过引用将其全部内容并入本文的Schenkman等人的美国专利申请公开N0.2007/0265513中，本发明人中的某些发明人公开了用于使用校准光谱和反射光谱来确定线粒体特征的系统和方法。在通过引用将其全部内容并入本文的Marcinek等人的美国专利申请公开N0.2008/0033263中，本发明人中的某些发明人公开了用于基于光谱峰值间的峰值位置来计算血红蛋白和肌红蛋白的比例的系统和方法。在通过引用将其全部内容并入本文的Schenkman等人的美国专利申请公开N0.2008/0200780中，本发明人中的某些发明人公开了用于使用多元曲线分辨算法来生成细胞活力参数的评估的系统和方法。
[0040]与现有技术的近红外光谱系统形成对照，根据本发明的系统100测量在可见光谱和近红外(NIR)光谱两者中的光的连续波长。光谱的可见区域的至少一部分的加入允许对肌肉氧化的灵敏度增强以及对循环性休克的更快速的检测。正如本文中所使用的，可见光被明确地定义为包括具有在400-700nm的范围内的波长的电磁辐射。正如本文中所使用的，近红外光被明确地定义为包括具有在700-3000nm的范围内的波长的电磁辐射。
[0041]图1是提供根据本发明的用于测量和/或监测活体内的组织的氧化的系统100的总览的框图。系统100包括探测器102，探测器102具有可见光源104、NIR光源106和光检测器108。可见光源104和NIR光源106对邻近探测器102的组织的期望的区域进行照明。例如，可见光和NIR光可以透射通过用户的皮肤和体液以对组织的期望的区域进行照明。
[0042]光检测器108接收从组织的期望的区域反射的光或透射通过该区域的光，并将检测到的光发送到分光仪110、分光光度计110等。可以设想各种类型的分光仪110，包括那些具有传感器和棱镜、衍射光栅或狭缝的分光仪。棱镜(或衍射光栅或狭缝)和传感器两者可以是固定的或扫频的(swept)。例如，不例性系统100包括具有光栅和光电探测器的光纤分光光度计110，该光电探测器诸如光电二极管阵列、电荷耦合器件(CCD)、诸如有源像素传感器的互补金属氧化物半导体器件(CMOS APS)。
[0043]检测到的光谱被发送到处理器，例如，传统的计算机系统112，以供处理。计算机系统112的特定细节对本发明来说不是关键的。在示例性系统中，计算机系统112包括用于耦接到模数转换器以接收光谱数据的输入接口。众所周知的部件可以包括计算机系统112，诸如，键盘、鼠标、轨迹球、触摸板、打印机、接口以及配置用于控制或监测系统100的各部件的其它元件。
[0044]计算机系统112还可以控制可见光源104和NIR光源106。在当前实施例中，例如，可见光源104和NIR光源106被间歇性地控制以同步地发光。计算机系统112包括处理器，该处理器被配置用来执行指令，该指令用于实现在本文档的其它地方描述的算法。该指令、算法和数据可以被存储在存储器中或者从输入接收。在各个例子中的存储器包括易失性或非易失性存储器或存储装置。典型地，显示装置114可以被用于显示系统100的状态和/或对光谱的分析的结果。例如，显示装置114可以包括可视或可听警报，以将分析结果是否指示需要进行补救措施通知给医疗保健提供商。
[0045]在适合于监测休克的本发明实施例中，探测器102可以例如通过手上的手掌肌肉群附接到患者。可见光源104和NIR光源106对肌肉组织进行照明，并且，返回到分光仪110的反射光被记录。如下文所述，光谱被提供给计算机系统112进行分析，以计算肌肉氧化(Mox)。如果Mox指示患者正在经历循环性休克，那么报警通知护理人员以采取适当的行
动。
[0046]Mox被发现是休克的早期指示。此外，Mox可以被用于在轻度、中度和重度休克之间进行区分。在身体试图保留流到身体的关键器官(心脏、大脑和肝脏)的血液时，由于血液流动优选地避开皮肤和肌肉，因此危重病人的低Mox可以被用来识别休克的早期阶段。
[0047]Mox是对肌肉组织中的细胞氧化的测量，并且是肌红蛋白和血红蛋白氧饱和度的加权平均。该加权依赖于在光路上的总肌红蛋白和总血红蛋白的相对浓度。
[0048]在另一个实施例中，计算机系统112可以执行分析以计算被定义为肌红蛋白饱和度的组织氧化。由于肌红蛋白被包含在肌肉细胞内，因此肌红蛋白饱和度是对细胞内氧化的测量，其将在对休克的检测以及对危重病人的监测中有用。
[0049]在另一个实施例中，组织氧化可以被定义为血红蛋白饱和度。血红蛋白饱和度测量将不依赖于具有脉动血液流动的患者；其是脉动的动脉血、非脉动的动脉血和静脉血的集合的饱和度测量。红蛋白饱和度可以在肌肉组织中以及不含有肌红蛋白的其它组织(诸如，大脑)中被测量。
[0050]在监测器系统100的一个实施例中，探测器102被配置为使用塑造或成形的强度(或辐射通量)照明来对组织进行照明，其改进了获得的光谱信息的反射或透射的利用率。例如，在当前实施例中，可见光源104被配置为使用在可见区域(例如，545-580nm)中的光对期望的组织进行照明，该可见区域中的光具有比由NIR光源106提供的NIR照明大一个量级的辐射通量。通过将入射照明的轮廓与期望的组织的吸收率进行匹配，检测到的光谱的信噪比可以被优化，从而得到比可以使用传统的宽带光源所获取的光谱质量更高的光谱。可以设想，可见光源104将产生显著地大于NIR光源的辐射通量，尽管其差可能会小于或大于一个量级。
[0051]为了理解通过塑造的照明来改进性能的原因，请参考图2，其示出了氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白的溶液的吸收光谱。在血液中的氧化血红蛋白结合有氧并将氧从肺携带到各身体组织，在各身体组织中，其将氧释放并将得到的二氧化碳带回到肺。氧化血红蛋白是在血红蛋白结合有氧时形成的；脱氧血红蛋白是在没有氧分子结合到血红蛋白时形成的。(肌红蛋白是肌肉组织中的结合有氧的蛋白质，并且其可以类似地结合有氧分子(氧化肌红蛋白)或不结合有氧分子(脱氧肌红蛋白))。
[0052]从图2可以看到，氧化血红蛋白的吸收光谱不同于脱氧血红蛋白的吸收光谱。吸收特性的不同可以被用来光学地评估血红蛋白的氧化。通过观看在可见光区域和NIR区域两者中的氧化曲线的特征，将改进准确地评估氧化的能力。但是，在可见区域(并且，更特别地，在545-580nm的范围中)中的氧化血红蛋白的吸收率或光学密度的峰值比NIR区域(例如，大约760nm)中的脱氧血红蛋白的吸收率的峰值大约一个量级。因此，如果传统的宽带光源被使用，那么在可见区域中收集的光的量将是在NIR区域中收集的光的量的大约10倍。此外，图2示出由于从不包括散射体的血红蛋白溶液收集吸收光谱而达成的最佳情况的情形。当光散射较显著时，正如在生物组织中，从可见区域收集的光可以比从NIR区域收集的光小三个量级。氧化肌红蛋白与脱氧肌红蛋白的吸收光谱也以定性上类似的方式不同。吸收光谱的不同可以被分析，以计算组织氧化(例如，Mox、肌红蛋白饱和度或血红蛋白饱和度)。`
[0053]但是，如果传统的宽带光源(跨越可见和NIR区域)被用于从包括血红蛋白的生物组织获取光谱，那么检测器可能在可见区域中不能检测到可测量的信号(例如，无法检测到可见范围光子)，或者，检测器可能在NIR区域中变得饱和(例如，到达的NIR光子多于检测器所能计数的，从而登记最大值)。在这两种情况中，检测器的动态范围可能没有大到足以同时测量可见区域和NIR区域光谱两者。
[0054]探测器光源104、106产生具有通常与期望的吸收光谱匹配的强度或辐射通量的塑造的照明。换句话说，在具有高吸收率的波长区域中的照明的辐射通量高于在具有更低吸收率的波长区域中的照明的辐射通量。在优选实施例中，可见光源104被配置为使用这样的辐射通量对目标组织进行照明，该辐射通量比由NIR光源106产生的对应辐射通量大一个量级或者更多。
[0055]可以使用大量的不同方法来将照明光与目标的吸收特性恰当地匹配，并且由本发明设想到这些方法。例如，滤波器可以与宽带光源一同使用，以产生期望的塑造的照明。在当前的优选实施例中，可见光源104和NIR光源106使用被设置用来从探测器102的远端面发光的发光二极管(LED)来实现。尽管公开的探测器使用被设置在探测器102的远端面处的LED，但是也会设想到其它配置。例如，在光纤实施例中，光源被远离探测器102设置，并且，光通过光纤光缆被发送到探测器面。[0056]图3示出具有壳体118的在图1中示出的探测器102的实施例，该壳体118被配置为靠着要被检查的用户或组织放置。壳体118可以被构造成坚硬的，或者可以使用户感到舒服。可见光源104包括以可见波长(例如，540-620nm)发光的多个LED120，NIR光源106是以NIR波长(例如，740-790nm)发光的单个LED122。在本实施例中，探测器102包括13个可见光LED120。探测器102被配置为对目标组织进行照明，从而使得可见光照明的强度比NIR照明的强度大约一个量级。
[0057]光检测器108 (例如,传统的CMOS光电检测器124)被置于壳体118内，以检测从目标组织反射的光。优选地，可见光LED120和NIR LED122都沿着以检测器124为中心的圆弧设置，从而使得LED120、122都与检测器124相距相同的距离。根据组织的特性和被收集的光谱信息，从LED120U22到检测器124的距离被选择，以优化光的收集。特别地，LED与检测器之间的距离被选择，以提供穿透到组织中的期望深度。这允许在已知的组织体积中的均匀的采样。
[0058]尽管对本发明来说不是关键的，但是应当认识到，在本实施例中的LED120U22被沿着以检测器124为中心的包含大约90°的弧段的圆弧设置，而不是沿着整个圆设置。该配置有利地允许LED与检测器之间的大的间隔(例如，15-20_)，同时又保持了探测器大小合理。LED与检测器之间的已知的不变的间隔提供了从皮肤表面透入组织中的光的不变的深度。LED120U22和/或检测器124被优选地置于壳体118中，从而使得检测器124与杂散光屏蔽。
[0059]探测器·102还包括第一连接器126和第二连接器128，第一连接器126与计算机系统112接合以控制可见LED120和NIR LED122，第二连接器128接合以将来自检测器124的光信号发送到分光仪110。
[0060]在另一个实施例中，可见光源104和NIR光源106被远离探测器面生成，并且，第一光纤系统被用来将光发送到探测器面，并且，第二光纤系统将来自检测器124的光返回到分光仪110。
[0061]探测器102被配置为非侵入式地收集反射光谱信息。探测器可以被用于收集例如人类或其它哺乳动物的反射光谱，用于医学诊断、运动生理学等。
[0062]在本发明人进行的研究中，发现了 Mox对于休克的早期检测很有效。在最近的研究中，从20个健康的人类被检体的手掌肌肉获取了光谱，以构建局部加权回归(LWR)模型，该局部加权回归模型被用于提供对其它被检体的Mox的实时测量。LWR是一种非参数学习算法，其通过引入加权方案来修改传统的线性或非线性最小二乘回归模型，以对“局部”数据点给予更大的影响，并对更远的数据点给予更小的权重。
[0063]使用下列基本协议来获得来自健康被检体的光谱数据。使用与图1中示出的监测系统100功能类似的系统，用设置在被检体的手掌肌肉群之上的探测器102来监测每个被检体。被检体呼吸室内空气，然后呼吸100%氧气，然后进行由血压袖带的膨胀导致的15分钟时间段的手臂缺血，同时收集光谱数据。
[0064]使用多元曲线分辨(MCR)来分析来自每个被检体的光谱。MCR是本领域中已知的一组光谱技术。在本方法中，MCR被用来从得自被检体的光谱获得对Mox的精确测量。但是，由于其迭代性质，MCR对于实时测量不实用。用于Mox的MCR值和光谱被用于训练LWR模型，并如下面所更详细描述的，产生该模型。[0065]现在将参考图4的流程图来详细描述用于从健康的被检体获得光谱数据的当前优选的协议以及用于生成一组有用的训练数据的优选方法。首先，在200，从健康的被检体获得光谱的数据集。每个健康的被检体都在呼吸空气的同时进行3分钟时段的休息，随后在呼吸100%氧气的同时进行3分钟的休息。然后通过将围绕在被检体上臂的血压袖带膨胀到200mmHg或高于收缩压60mmHg两者中较小的，使得被检体的手臂产生15分钟时段的缺血。随后进行5分钟的恢复期，以确保已经实现了正常的循环。使用与上述系统100功能类似的系统来在整个协议中获取光谱。
[0066]在202，求每个光谱的相对于波长的二阶导数。使用光谱的二阶导数，使得氧化的光谱与脱氧的光谱之间的区别更大，并且去除了散射的某些影响。
[0067]在当前实施例中，在分析中仅使用对应于关注的光谱的部分的收集到的光谱的那些部分。如上面所讨论的，氧化血红蛋白、脱氧血红蛋白、氧化肌红蛋白和脱氧肌红蛋白的吸收光谱的关注的峰值通常在580nm周围的可见区域(例如，570_588nm)中或者在760nm周围的近红外区域(例如，740-777nm)中。在204，选择的每个收集到的光谱的关注部分被提取并联接，以产生仅包括可见光谱和NIR光谱的最相关的部分的用于分析的光谱。在分析中仅包括光谱的相关部分使得噪声被滤掉，并且使得分析对Mox更敏感。
[0068]更通常，在生物组织或样本中，可能出现许多光学活性的物种。为了改进多波长光谱分析，通过对期望的光谱区域的选择，光谱信息的各方面可以在背景光谱信息(或噪声)之上放大。当这些选择的光谱区域被联接成一个新的光谱阵列时，通过例如MCR的传统分析方法可以分析该信息，并且，结果是对关注的分析物浓度的改进的测量。
[0069]在当前特定例子中，对氧化血红蛋白、脱氧血红蛋白、氧化肌红蛋白和脱氧肌红蛋白的已知峰值周围的光谱数据的联接部分的分析增强了使用诸如MCR的光谱方法的分析。对在580nm周围的可见区域中的反射光的测量获得了关于氧化肌红蛋白和氧化血红蛋白的浓度的信息，这是由于这些发色团在该区域中吸收。通过加入对脱氧肌红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度的测量，肌红蛋白饱和度和血红蛋白饱和度的绝对量化成为可能。这些发色团在760nm周围的NIR区 域中吸收。
[0070]仅仅保持和分析在肌红蛋白和血红蛋白的氧化和脱氧形式吸收的波长区域的周围的波长区域已经证明是有效的。MCR是一种迭代算法，其使用最小二乘法拟合来确定存在于样品中的每个发色团光谱的形状。发明人认为MCR给出了通过去除或忽略光谱的不大关注的部分(包括噪声和存在于组织中的其它发色团的吸收)来集中到发色团的正确的的吸收特性上的更好的机会。在光谱分析前的对不连续的波长区域的选择和联接将对其它类型的光谱数据的分析有益。例如，在另一个应用中，设想在细胞色素氧化酶或细胞色素c吸收周围的光谱区域可以被选择，以改进对细胞色素氧化酶或细胞色素C浓度或氧化的测量。
[0071]每个被联接的光谱的NIR部分相对于光谱206的可见部分放大(scale up)。NIR吸收率的大小比可见吸收率的大小小得多。尽管缩放步骤对本发明来说不是关键的，但是如果不缩放的话，归一化会将MCR向着错误氧化的Mox值偏置。
[0072]然后，在208，例如，被联接的光谱被缩放(归一化)，从而使得每条曲线下方的面积都等于一。归一化作为MCR的准备步骤是必须的。然后，在210，均值中心化(meancentering)被应用于所有光谱。
[0073]必须从训练集合中的每个光谱来确定Mox。在当前优选的方法中，在212，MCR被用于获得关于数据集中的每个光谱的Mox值。MCR是迭代光谱分析方法，其可以确定在复杂光谱内的吸收物种的各个浓度。在一个实施例中，在每个迭代步骤中，MCR同时量化每个光谱中的两种成分的浓度，oxyMbHb和deoxyMbHb,其定义为:
[0074][oxyMbHb] = [oxymyoglobin] + [oxyhemoglobin],
[0075]以及
[0076][deoxyMbHb] = [deoxymyoglobin] + [deoxyhemoglobin].[0077]在每个迭代步骤中，MCR还使用成分浓度的当前评估，以确定纯成分光谱的形状。当MCR已经集中于oxyMbHb和deoxyMbHb的纯成分光谱的形状以及它们在数据集中的每个光谱的相对浓度时，根据被检体的数据集中的每个光谱计算得到的Mox为:
[0078]Mox={[oxyMbHb]/([oxyMbHb]+[deoxyMbHb])}*100 (I)。
[0079]肌红蛋白饱和度(Mb sat)也可以通过[oxyMb]和[deoxyMb]的MCR确定来计算:
[0080]Mb sat={[oxyMb]/([oxyMb]+[deoxyMb])} * 100。
[0081][oxyMb]和[deoxyMb]的浓度也可以通过MCR来确定,在血红蛋白饱和度(Hb sat)的计算中得到:
[0082]Hb sat={[oxyHb]/([oxyHb]+[deoxyHb])} * 100。
[0083][oxyMb]、[deoxyMb]、[oxyHb]和[deoxyHb]的浓度可以使用 MCR 同时确定。血红蛋白饱和度可以使用其中不存在肌红蛋白的组织中的MCR来确定。
[0084]在214，如果包括另外的健康的被检体，那么继续对另外的被检体进行数据收集。来自大量被检体的光谱以及通过MCR确定的每个光谱的相关Mox、Mb sat或Hb sat值包含训练集合。然后，在216，根据测试被检体计算得到的训练数据的集合可以被用于构建LWR模型。
[0085]LffR模型提供用于对患者或其他被检体的实时监测或测试。如图5所示，当从患者220收集光谱时，该光谱以与LWR训练集合光谱被处理的方式相同的方式被预处理，其包括:在222求二阶导数、在224联接选择的部分、在226缩放NIR部分、在228归一化、以及在230均值中心化。
[0086]在现有工作中，本发明人已经使用了部分最小二乘法(PLS)来有效地测量在骨骼肌和心肌中的肌红蛋白饱和度。不幸的是，使用在活体内收集的光谱训练的全局PLS方法不允许对Mox的实时测量。因此，当前的优选方法使用具有PLS的局部加权回归(LWR)来实时地根据光谱计算Mox。特别地,对于从患者获取的每个新的光谱，LWR根据与新的光谱最类似的活体内训练集合232中的光谱来构建局部PLS模型。例如，LffR方法不允许来自新的光谱的具有极大不同的黑色素和脂质特性的训练集合光谱对其Mox测量有贡献。这实质上产生了针对反映黑色素和脂质内容并与Mox无关的光谱特性的有效的过滤。Mox是通过应用本地PLS模型234从每个测试集合光谱来计算得到的。
[0087]当在LWR训练集合中的光谱包含在患者身上发现的宽范围的身体特性时，通过确保恰当的训练集合光谱可用，使得Mox测量的鲁棒性被改进。已经使用具有相对较小的训练集合的LWR来演示了对人类被检体的良好的精确性。
[0088]可以构建其它类型的LWR模型来测量组织氧化。Mb sat可以根据训练集合中的光谱来测量，并且其可以被用于构建根据患者光谱来测量Mb sat的LWR模型。类似地，可以根据含有或不含有肌红蛋白的组织收集的训练集合光谱来测量sat。这些Hb sat值可以与训练集合光谱一起使用来构建根据患者光谱来测量sat的LWR模型。
[0089]例子
[0090]肌肉氧化是休克的早期指示，并且，其可以将健康状态与轻度、中度和重度休克进行区分。在研究中，在57个外伤患者急诊入院的15分钟后，尽可能早地测量Mox。使用基于在光谱获取开始后的第一个小时期间记录的最大动脉乳酸或碱缺失、最大心率以及最小收缩压的评分系统来确定每个患者的休克严重程度,在轻度、中度和重度休克期间的Mox显著地不同于健康控制(P〈0.01)。
[0091 ] 新西兰白兔被通过三次增量地抽血进行了失血性休克。关键结果是Mox可以检测休克的发作。在兔子从100%的O2过渡到空气后，Mox从第一次抽血后的基线值急剧地降低。在同一时间点，乳酸仍然正常。在中度和重度休克期间，Mox逐渐降低，然后随着复原而提高。Mox紧密地跟随通过放置在颈动脉中的导管测量到的平均动脉血压(MAP)的趋势。乳酸水平在休克期间升高并随着复原而降低，但是其在时间上滞后于MAP和Mox的变化。通过脉搏血氧仪测量的动脉血饱和对休克不敏感。该研究演示了 Mox对于早期地检测休克并在复原期间连续地监测患者情况是有潜力的。
[0092]对于通过分三次相等的增量抽取总的血液体积的大约40%而进行失血性休克的兔子，需要连续地获取光谱。四成分多元曲线分辨(MCR)分析被用于同时测量氧化肌红蛋白、脱氧肌红蛋白、氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度。随后进行根据每个光谱的Mb饱和度和Hb饱和度的计算。在MCR之前，使用二阶导数、允许保留可见波长区域和NIR波长区域的特定部分的联接、可见/NIR缩放、归一化以及均值中心化来对所有光谱进行预处理。
[0093]Hb饱和度和Mb饱和度被在活体内分开测量。与Mb饱和度相比，Hb饱和度示出随着抽血(前三条虚线)以及再次输血而出现的更大的波动。由于血红蛋白浓度随着快速的抽血和输血而出现很大的临时改变，因此这一点是可以预料到的。
[0094]动脉(脉动和非脉动)血和静脉血都对Hb饱和度测量有贡献。如脉搏血氧仪中一样，Hb饱和度的测量并不需要脉动的血流。Mb饱和度是对结合有氧的肌红蛋白的一部分的测量。肌红蛋白被包含在肌肉细胞内，并且，Mb饱和度是对氧化的细胞内测量。
[0095]尽管上述的示例性实施例涉及其中肌肉的氧化被计算的当前优选的实施例，但是对本领域技术人员很显然的是，该方法可以根据本申请中的教导来扩展，以计算诸如大脑的其中没有肌红蛋白的其它组织的氧化。在这样的应用中，不使用检测到的肌肉的吸收光谱，通常可以使用适当地塑造的光源、联接的光谱片段、开发训练数据的光谱方法、以及确定不是脉动的动脉血的组织的氧化的LWR方法中的一个或所有的来分析动脉、毛细血管和静脉血红蛋白的混合物的光谱。如脉搏血氧仪一样，使用本发明进行的血红蛋白饱和度的测量将不依赖于脉动信号的存在。
[0096]虽然已经图示和描述了示意性实施例，但是应当认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种改变。
【权利要求】
1.一种用于生成训练数据集合的方法，该训练数据集合对确定活体内的组织氧化有用，该方法包括: Ca)提供第一探测器，该第一探测器具有: (i)具有第一辐射通量的能够操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源， (ii)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的能够操作用来发射可见光谱中的光的第二光源，以及 (iii)光检测器； (b)针对被检体放置探测器，从而使得光检测器检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱，检测到的吸收光谱得自于由第一和第二光源发射的光； (c)使用检测到的吸收光谱来计算组织中的氧化肌红蛋白的浓度以及氧化血红蛋白的浓度之和[oxyMbHb]； (d)使用检测到的吸收光谱来计算组织中的脱氧肌红蛋白的浓度以及脱氧血红蛋白的浓度之和[deoxyMbHb]； (e)根据[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]来计算组织的氧化； Cf)在计算机可读介质上存储: (i)根据检测到的吸收光谱计算得到的数据，以及 (ii)计算得到的组织氧化；以及` (g)针对多个被检体重复步骤(b) - Cf),以生成训练数据集合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，探测器具有远端面，并且，第一和第二光源从该远端面发射光。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，第二光源包括协作产生第二辐射通量的多个发光元件。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述多个发光元件包括发光二极管。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，第一和第二光源中的每一个都从沿着圆弧设置的探测器的远端面上的位置发射光。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，发光二极管还包括磷光体涂层，该磷光体涂层使得发光二极管发射具有峰值强度波长的光，该峰值强度波长在由肌红蛋白的峰值吸收波长与血红蛋白的峰值吸收波长限定的范围中。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，第一光源发射近红外光，该近红外光的波长在由肌红蛋白的峰值吸收波长与血红蛋白的峰值吸收波长限定的范围中。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括提取检测到的吸收光谱的第一连续部分和检测到的吸收光谱的第二连续部分的步骤，并且，使用检测到的吸收光谱来计算[oxyMbHb]的步骤只使用第一连续部分和第二连续部分。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，第一连续部分包括可见波长580nm，第二连续部分包括近红外波长760nm。
11.根据权利要求10所述的方法,其中，在计算[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]之前,第一连续部分和第二连续部分被联接。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]被同时计算。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，第一光源和第二光源周期性地同步发射光。
14.一种用于确定活体内的组织氧化的方法，包括: Ca)提供第一探测器，该第一探测器具有: (i)具有第一辐射通量的能够操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源， (ii)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的能够操作用来发射可见光谱中的光的第二光源，以及 (iii)光检测器； (b)针对被检体放置第一探测器，从而使得光检测器能够操作用来检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱，检测到的吸收光谱得自于由第一和第二光源发射的光； (c)使用检测到的吸收光谱来计算组织中的氧化肌红蛋白的浓度以及氧化血红蛋白的浓度之和[oxyMbHb]； (d)使用检测到的吸收光谱来计算组织中的脱氧肌红蛋白的浓度以及脱氧血红蛋白的浓度之和[deoxyMbHb]； (e)根据[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]来计算被检体的组织氧化； Cf)针对多个被检体重复步骤(b) - Ce),以生成训练数据集合； (g)提供第二探测器，该第二探测器能够与第一探测器类似地操作，并具有类似的第一和第二光源以及类似的光检测器，并且，放置该探测器，从而使得类似的光检测器能够操作用来检测由类似的第一 和第二光源发射的的从患者的组织反射或透射过该组织的光的吸收光谱；以及 (h)根据训练数据集合和由第二探测器检测到的吸收光谱来计算患者的组织氧化。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，每个被检体组织都是肌肉，并且患者组织是肌肉。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，第二光源包括协作产生第二辐射通量的多个发光兀件。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述多个发光元件包括发光二极管。
19.根据权利要求14所述的方法，其中，训练数据集合被用于构建局部加权回归模型，并且，通过将局部加权回归模型应用到由第二探测器检测到的数据来计算患者的组织氧化。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，发光二极管还包括磷光体涂层，该磷光体涂层使得发光二极管发射具有峰值强度波长的光，该峰值强度波长在由肌红蛋白的峰值吸收波长与血红蛋白的峰值吸收波长限定的范围中。
21.根据权利要求14所述的方法,其中,第一光源发射近红外光,该近红外光的波长在由肌红蛋白的峰值吸收波长与血红蛋白的峰值吸收波长限定的范围中。
22.根据权利要求14所述的方法，还包括提取由第二探测器检测到的吸收光谱的第一连续部分和由第二探测器检测到的吸收光谱的第二连续部分的步骤，并且，其中，根据训练数据集合和由第二探测器检测到的吸收光谱来计算患者的组织氧化的步骤只使用由第二探测器检测到的吸收光谱的第一和第二连续部分。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，第一连续部分包括可见波长580nm，第二连续部分包括近红外波长760nm。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，在计算组织氧化之前，将第一连续部分和第二连续部分联接。
25.根据权利要求14所述的方法，其中，第二探测器能够操作用来监测患者，以便检测循环性休克。
26.根据权利要求14所述的方法，其中，第一光源和第二光源周期性地同步发射光。
27.一种用于生成训练数据集合的方法，该训练数据集合对确定活体内的组织氧化有用，该方法包括: (a)提供第一探测器，该第一探测器具有: (i)具有第一辐射通量的能够操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源， (ii)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的能够操作用来发射可见光谱中的光的第二光源，以及 (iii)光检测器； (b)针对被检体放置第一探测器，从而使得光检测器检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱，该吸收光谱得自于由第一和第二光源发射的光； (c)使用检测到的吸收光谱来计算并不仅仅是脉动的动脉血的组织的一部分的氧化； Cd)在计算机可读介质上存储: (i)根据检测到的吸收光谱计算得到的数据，以及 (ii)计算得到的组织氧化；以及 Ce)针对多个被检体重复步骤(b) - Cd),以生成训练数据集合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，使用检测到的吸收光谱来计算并不仅仅是脉动的动脉血的组织的一部分的氧化的步骤包括使用检测到的吸收光谱来:(i)计算组织中的氧化肌红蛋白的浓度以及脱氧肌红蛋白的浓度，以确定肌红蛋白饱和度；(ii)计算组织中的氧化血红蛋白的浓度以及脱氧血红蛋白的浓度，以确定血红蛋白饱和度；或者(iii)计算表示氧化肌红蛋白的浓度与氧化血红蛋白的浓度之和的值[oxyMbHb]，并计算表示脱氧肌红蛋白与脱氧血红蛋白之和的值[deoxoyMbHb],以及使用计算得到的[oxyMbHb]和[deoxoyMbHb]来确定组织的氧化。
30.根据权利要求27所述的方法，其中，被检体是哺乳动物。
31.一种用于检测被检体中的活体内组织氧化的探测器，包括: (a)具有第一辐射通量的能够操作用来发射近红外光谱中的光的第一光源， (b)具有大于第一辐射通量的第二辐射通量的能够操作用来同时发射可见光谱中的光的第二光源，以及 (C)能够操作用来检测从被检体的组织反射或透射通过该组织的光的吸收光谱的光检测器，该吸收光谱得自于由第一和第二光源发射的光。
32.根据权利要求31所述的探测器，其中，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。
33.根据权利要求31所述的探测器，其中，第二光源包括多个发光元件，其中所述多个发光元件协作产生第二辐射通量。
34.根据权利要求33所述的探测器，其中，第一光源包括单个发光元件，第二光源包括至少十个发光元件，并且，第二辐射通量至少比第一辐射通量大一个量级。
35.根据权利要求34所述的探测器，其中，所述单个发光元件和所述至少十个发光元件都被设置为距离光检测器相等的距离。
36.根据权利要求31所述的探测器，其中，第一光源包括至少一个NIR波长发光元件，第二光源包括至少十个可见波长发光元件，并且，所述至少十个可见波长发光元件被沿着以光检测器为中心的圆弧设置。
37.根据权利要求36所述的探测器，其中，由所述至少十个可见波长发光元件限定的圆弧以不大于90°延伸。·
【文档编号】A61B5/1477GK103429153SQ201180062764
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年11月3日 优先权日:2010年11月3日
【发明者】K·斯肯克曼, L·阿拉卡奇, W·西斯埃尔斯奇, J·沙沃 申请人:华盛顿大学商业中心