一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂及其制备方法

专利名称：一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方缓释制剂的技术领域，尤其涉及非洛地平雷米普利复方缓释制剂及其制备方法。它属于一种降高血压药的复方缓释制剂。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、 肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。 目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9. 72亿人，约占世界成年人口的26.4%。随着钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、 非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用， 各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症，因此，人们对抗高血压药物市场倍加关注。非洛地平(Felodipine)为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压，对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。临床上可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用用于高血压的治疗。雷米普利(Ramipril)是一个前体药物，经胃肠道吸收后在肝脏水解生成雷米普利拉一具有活性的、强效和长效的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性的升高，和血管紧张素II及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素II的减少，ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。 有证据显示，组织ACE，尤其是血管系统一而不是循环中的ACE，是决定血流动力学效应的主要因素。同激肽酶II 一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。有证据显示，雷米普利拉引起的ACE抑制，对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。有人推测这一机制参与了雷米普利的降压和代谢作用。高血压患者服用雷米普利后卧位和立位血压均下降。在服药后的I 2小时内就产生明显的降压效应；峰值效应出现在服药后的3-6小时； 已显示治疗剂量的降压效应至少可以维持24小时。临床上用于原发性高血压和充血性心力衰竭的治疗。非洛地平在水中的溶解度约O. 58 μ g/ml，为低溶解高渗透性(ClassII类)药物， 口服吸收完全并经历广泛首过代谢，生物利用度约为20%。血药浓度达峰时间出现在服药后2. 5 5小时，血浆蛋白结合率大于99%，半数有效浓度为4 6nmol/L，少量清淡饮食不影响本品的药动学特征。在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的60%。临床上常用治疗剂量为2. 5mg IOmg/日。雷米普利在水中的溶解度约10mg/ml，为高溶解高渗透性(Classl类)药物，口服给药后能被迅速地从胃肠道吸收，在I小时之内即可达到血浆峰浓度。其活性代谢产物雷米普利拉的峰值血浆浓度出现在用药后的2 4小时以内，雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降，如雷米普利5 IOmg每日I次给药，经数日后雷米普利拉的有效半衰期是 13 17小时。几乎能被完全地代谢，其代谢产物主要从肾脏排泄，大约60%从尿中排泄， 40%从粪便排泄。临床上常用治疗剂量为I. 5mg IOmg/日。—种雷米普利和二氢吡啶类化合物组合的口服固体药物制剂(专利号 IL115059，阿斯利康公司)，描述的为一种速释的ACE抑制剂雷米普利和缓释的钙拮抗剂二氢吡啶类化合物(如非洛地平、尼群地平、硝苯地平和拉西地平)的药物组合，该药物组合可制成缓释双层片、胶囊剂或其他口服固体制剂，一天一次服药有效治疗高血压。缓释片在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此安全性较差。由Sanofi-Aventis公司生产的非洛地平雷米普利缓释片(商品名Triapin)已于1998年在欧盟批准上市，用于治疗高血压。目前国内已上市的只有非洛地平缓释片、非洛地平缓释胶囊和雷米普利片剂的单方制剂，暂时没有非洛地平雷米普利复方缓释制剂生产上市和注册申报，开发一天一次、12小时释放的非洛地平雷米普利复方缓释制剂具有很好的临床应用优势。

发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高、稳定性更好的非洛地平雷米普利复方缓释制剂。基于此， 本发明还提供一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂的制备方法。微丸是由药物和辅料组成的直径约为Imm的微小球形实体，根据不同治疗剂量和要求，微丸是将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小球形隔室内，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响，大大减少了药物突释的发生。微丸口服后与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小，同时，微丸与片剂不同，前者基本上不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点，特别是微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓控释制剂、工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能会引起药物空释、脉冲的风险。由不同药物的微丸组成的复方缓释制剂，可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等优点。本发明具体的技术解决方案是非洛地平雷米普利复方缓释制剂由非洛地平缓释微丸和雷米普利速释微丸组成。所述的非洛地平缓释微丸由含药丸芯和缓释包衣层两部分组成，雷米普利速释微丸由含药丸芯和胃溶型薄膜包衣层两部分组成。所述的非洛地平缓释微丸的组成和重量百分比如下含药丸芯包括非洛地平I 10%，赋型剂或空白丸芯75 95. 5%、粘合剂3 10%、增溶剂O. 5 5%。以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。缓释包衣层包括缓释材料3 25%、抗粘剂15 80%、增塑剂10 30%、致孔剂3 30%和遮光剂O. 5 5%。以上各组分中，缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，抗粘剂、增塑剂、致孔剂和遮光剂的重量百分比以缓释材料的总重量计算。所述的雷米普利速释微丸的组成和重量百分比如下含药丸芯包括雷米普利I 10%，赋型剂或空白丸芯80 96%、粘合剂3 10%。以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。胃溶型薄膜包衣层包括包衣材料3 15 %、增塑剂5 25%和遮光剂O. 5 5%。以上各组分中，包衣材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，增塑剂和遮光剂的重量百分比以包衣材料的总重量计算。优选地，所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素。优选地，甲基丙烯酸树脂聚合物为 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL 中的一种或两种以上的混合物，乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。所述包衣材料为纤维素醚类或聚乙烯类。优选地，纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，聚乙烯类为聚乙烯吡咯烷酮。优选地，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述遮光剂为二氧化钛、色淀、氧化铁中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述的含药丸芯采用挤出滚圆法或上药法制备。将上述非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸按规定剂量比例混合后，采用药学上惯用的方法直接装入硬胶囊中，也可以添加其他药用辅料压制成片剂。上述优选配方中两种药物微丸制剂的体外释放度和溶出度约为非诺地平缓释微丸的释放度2小时10 30%，6小时40 70%，10小时> 75%。雷米普利速释微丸的溶出度30分钟> 80%。非诺地平雷米普利复方缓释制剂的制备方法，包括如下步骤(I)将非诺地平和赋型剂混合均匀，加入粘合剂和增溶剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材，或将非诺地平、粘合剂和增溶剂溶解于纯化水(或乙醇)中制成含药溶液，然后采用挤出滚圆法或离心造丸法或流化床制丸法或空白丸芯上药法制成20 40目的含药丸芯，备用。配制缓释层包衣液并喷到含药丸芯上，制得非诺地平缓释微丸；
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(2)将雷米普利和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材，或将雷米普利和粘合剂溶解于纯化水(或乙醇)中制成含药溶液，然后采用挤出滚圆法或离心造丸法或流化床制丸法或空白丸芯上药法制成20 40目的含药丸芯，备用。配制薄膜层包衣液并喷到含药丸芯上，制得雷米普利速释微丸；(3)将上述(I)步骤和(2)步骤制得的非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸，按规定剂量比例混合均匀，即制得非诺地平雷米普利复方缓释制剂。本发明制得的复方缓释制剂由非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸按规定剂量比例混合制成。非诺地平缓释微丸能够12小时持续释药，每天服用一次，保持持久降压作用，而雷米普利速释微丸能够快速吸收达到降压作用，两者联合应用使降压效果大大加强，可降低药物的毒副作用，减少服药次数，在体内达到持续稳定的降压效果，提高了患者的依从性，同时复方缓释制剂由千百粒粒径均匀的微丸组成，个别微丸的破损不会导致整个制剂的突释，比缓释片更安全、对胃肠道的刺激性更小、血药浓度更加平稳，有效提高了临床疗效。


图I 图8 :为本发明实施例一 实施例四制得的非诺地平缓释微丸在体外多种释放介质中2、4、6、8、10、12小时的释放曲线图和雷米普利速释微丸在体外多种释放介质中5、10、15、20、30、45分钟的溶出曲线图。
具体实施例方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例一I、非诺地平缓释微丸的制备处方非诺地平15g、微晶纤维素180g、乳糖150g、十二烧基硫酸钠6g、乙基纤维素水分散体(苏丽丝)140. 4g、二氧化钛2g。制备工艺将非诺地平与微晶纤维素和乳糖采用等量递增的方法混合均匀，混粉备用。将十二烷基硫酸钠溶解于35%乙醇溶液中，加入上述混粉中制成软材，采用挤出滚圆法制含药丸芯，干燥，过筛选取20 30目含药丸芯，包衣用。将处方量的苏丽丝和二氧化钛用纯化水配制成固含量为15%的缓释包衣溶液，溶解、搅拌45min，使其充分分散。将 300g的含药丸芯置于流化床中，调整工艺参数，保证流化状态，将缓释包衣液喷于含药丸芯表面，使包衣增重至10%，停止喷液，取出微丸置50°C烘箱中熟化12小时。即制得非诺地平缓释微丸。2、雷米普利速释微丸的制备处方雷米普利15g、微晶纤维素180g、乳糖150g、欧巴代17. 25g。制备工艺将雷米普利与微晶纤维素和乳糖采用等量递增的方法混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆法制含药丸芯，干燥，过筛选取20 30目含药丸芯，包衣用。 将处方量的欧巴代用纯化水配制成固含量为15%的薄膜包衣溶液，溶解、搅拌45min，使其充分分散。将300g的含药丸芯置于流化床中，调整工艺参数，保证流化状态，将薄膜包衣液喷于含药丸芯表面，使包衣增重至5%，停止喷液，继续流化干燥15分钟。即制得雷米普利速释微丸。3、按规定剂量比例，称取非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸混合均匀，灌装于空白胶囊中，即得非诺地平雷米普利缓释胶囊。4、体外释放度(溶出度)测定非诺地平缓释微丸分别采用pHl. 2盐酸溶液、pH4. 5磷酸盐缓冲液、pH6. 8磷酸盐缓冲液、PH7. 2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时取样，用UV法在238nm波长处测定吸收度，计算
累积释放度。结果如下
权利要求
1.一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂，其特征在于，它由非洛地平缓释微丸和雷米普利速释微丸组成，其中非洛地平缓释微丸的组成和重量百分比如下含药丸芯包括非洛地平I 10 %，赋型剂或空白丸芯75 95. 5 %、粘合剂3 10 %、 增溶剂O. 5 5%，以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。缓释包衣层包括缓释材料3 25%、抗粘剂15 80%、增塑剂10 30%、致孔剂 3 30%和遮光剂0.5 5%，以上各组分中，缓释材料的百分比以含药丸芯的总重量计算， 抗粘剂、增塑剂、致孔剂和遮光剂的重量百分比以缓释材料的总重量计算。雷米普利速释微丸的组成和重量百分比如下含药丸芯包括雷米普利I 10%，赋型剂或空白丸芯80 96%、粘合剂3 10%。 以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。胃溶型薄膜包衣层包括包衣材料3 15%、增塑剂5 25%和遮光剂O. 5 5%。以上各组分中，包衣材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，增塑剂和遮光剂的重量百分比以包衣材料的总重量计算。
2.根据权利要求I所述的非洛地平雷米普利复方缓释制剂，其特征在于，所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素的一种或两种以上的混合物。 所述薄膜包衣材料为纤维素醚类或聚乙烯类的一种或两种以上的混合物。所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。 所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。所述遮光剂为二氧化钛、色淀、氧化铁中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求I所述的非洛地平雷米普利复方缓释制剂，其特征在于，由非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸按规定剂量比例混合后，采用药学上惯用的方法直接装入硬胶囊中，也可以添加其他药用辅料压制成片剂。
4.根据权利要求I所述的非洛地平雷米普利复方缓释制剂，其特征在于，优选配方中两种药物微丸制剂的体外释放度和溶出度约为非诺地平缓释微丸的释放度2小时10 30%，6小时40 70%，10小时> 75%。 雷米普利速释微丸的溶出度30分钟> 80%。
5.根据权利要求I所述的非洛地平雷米普利复方缓释制剂的制备方法，包括如下步骤(I)将非诺地平和赋型剂混合均匀，加入粘合剂和增溶剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材，采用挤出滚圆法或离心造丸法或流化床制丸法或空白丸芯上药法制成20 40目的含药丸芯，备用。配制缓释层包衣液并喷到含药丸芯上，制得非诺地平缓释微丸；(2)将雷米普利和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材，采用挤出滚圆法或离心造丸法或流化床制丸法或空白丸芯上药法制成20 40目的含药丸芯，备用。配制薄膜层包衣液并喷到含药丸芯上，制得雷米普利速释微丸；(3)将上述(I)步骤和(2)步骤制得的非诺地平缓释微丸和雷米普利速释微丸，按规定剂量比例混合均匀，即制得非诺地平雷米普利复方缓释制剂。
全文摘要
本发明公开一种含有非洛地平和雷米普利的复方缓释制剂及其制备方法，由非洛地平缓释微丸和雷米普利速释微丸按规定剂量比例经混合而制成。非诺地平缓释微丸能够12小时持续释药，每天服用1次，保持持久降压作用，雷米普利速释微丸能够快速吸收达到降压治疗血药浓度，两者联合应用使降压效果大大加强，可降低药物的毒副作用，减少服药次数，在体内达到持续稳定的降压效果，提高了患者的依从性，同时复方缓释制剂由千百粒粒径均匀的微丸组成，个别微丸的破损不会导致整个制剂的突释，比缓释片更安全、对胃肠道的刺激性更小、血药浓度更加平稳，有效提高了临床疗效。
文档编号A61K9/22GK102600451SQ201210020969
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者黎炜烘 申请人:广州科的信医药技术有限公司