专利名称：一种非洛地平缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法。
背景技术：
非洛地平是新一代对血管具有高度选择性的DHPs钙离子拮抗剂，通过降低外周血管阻力而降低血压。非洛地平缓释片的半衰期长达25 h，每天用药1次，使用方便，病人依从性好，可作为长期治疗原发性高血压的有效药物，适用于治疗各期高血压。科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的损伤危害尤其严重，非洛地平普通片剂需要一天服用2-3次，这种制剂虽然能够达到降血压目的，但由于血药浓度T/P比值较高，血压波动较大，虽然降低了血压，但对患者的脏器造成了严重的损伤。因此，如何制备每天给药一次的非洛地平长效制剂，已成为临床应用及新药开发的热点。非洛地平为难溶性药物且生物利用度低，该特性一直是影响非洛地平疗效的主要问题。通过增溶方法制备的非洛地平制剂与普通制剂相比生物利用度得到有效的提高，疗效显著增加。外资企业生产的非洛地平制剂均对非洛地平进行增溶，所以疗效要优于国内多数企业未对非洛地平进行增溶生产的制剂。因此，是否进行增溶以及如何增溶已成为设计和制造非洛地平制剂中的首要问题，尤其对具有更好的依从性和更低的副作用的非洛地平缓释制剂则更为重要。制备固体分散体为增加难溶性药物溶解度最有效的方法，固体分散体常用的制备方法有研磨法、熔融法、溶剂法三种。研磨法系将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨法制备固体分散体存在着周期长、固体分散体不易形成、稳定性差的缺点，很少被采用。熔融法系将药物与载体混勻，水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却固化。然而，有些药物和载体不相容，在熔融或冷却过程中容易产生相分离，有时药物与载体材料即使熔融态下混溶，但在冷却过程中又会分离为两相，导致药物结晶。而且不耐热的药物和载体不适宜用此法制备固体分散体。溶剂法，即将药物和载体同时溶于有机溶剂，通常通过真空干燥和喷雾干燥的方法除去有机溶剂后得固体分散体。真空干燥周期长、溶剂不易完全挥干、样品不易从容器中剥离、 难以粉碎、生产成本高、能耗高、大生产不易实现，喷雾干燥工艺繁琐对生产设备要求高、生产成本高、能耗高、大生产不易实现。而非洛地平缓释制剂的制备不但首先要解决非洛地平的难溶性问题，而且还有将经过增溶的非洛地平通过制剂技术制备成缓释制剂，涉及到两大难题。中国专利申请号 87102758公开了一种能延续释放的新药物制剂，其为半固体或者液体的非离子型增溶剂。 为了保证增溶剂有好的溶解性和流动性，制备过程通常需要加热，从而影响药物的稳定性， 致使制备工艺复杂，生产成本增加。另外该方法还需要加入润湿剂才能够粒化，并且由于所用的非离子型增溶剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油)通常为油状导致制备的颗粒硬度不够、稳定性不佳、制备片剂存在困难。美国专利US6555138油性或者粘性药物组合物的聚乙二醇基质小丸，公开了非洛地平和增溶剂混合后制备的聚乙二醇基质小丸及其制备方法。聚乙二醇基质小丸是通过将聚乙二醇加热熔融后加入非洛地平与增溶剂的混合物，混合均勻后滴入到惰性粉末中冷却、固化、筛分得到。该方法能够解决中国专利申请号87102758存在的问题，但工艺复杂、能耗大、设备要求高、产品质量不易控制、工业化大生产不易实现。中国专利申请号99811100. 7公开了一种非洛地平延迟释放的固体制剂，它包括溶于或分散于选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛萨姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯的增溶剂中的非洛地平。中国专利申请号200610036546. 8 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法中所述的非洛地平缓释片是通过将非洛地平和粘合剂溶解于无水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液中，再与骨架缓释材料和填充剂混合，最后用无水乙醇或乙醇的水溶液润湿粒化。上述的粘合剂为聚维酮K30。该方法虽然将粘合剂和主药都加入到溶剂中溶解，后以粘合剂的形式加入到骨架材料和填充剂中，制备颗粒。该方法所用聚维酮K30 用量很少，只为粘合剂，整个过程中未对非洛地平进行增溶，只采用骨架型缓释片的通用制备方法，不能够解决难溶性药物口服吸收不好的问题。欧洲专利EP0274176延迟释放胶囊或片剂的处方，阐述了一种适合一天给药一次延迟释放胶囊或片剂的处方。该处方是通过将二氢吡啶类药物和平均分子量大于55000的聚维酮溶解于溶剂中，加入交联聚维酮吸附蒸发后，与缓释材料填充剂等混合后压片或装胶囊。该方法工艺较复杂，且交联聚维酮使用成本高。交联聚维酮作为超级崩解剂，该方法制备速溶型制剂效果好，但制备缓释制剂导致释放度不易控制、缓释骨架材料用量大、突释现象明显、安全性不易保证。上述现有技术制备方法复杂、工艺繁琐、能耗高、工业化生产十分困难，严重影响了非洛地平缓释制剂的生产和应用。还有一些企业未对非洛地平增溶，而直接制备成了缓释制剂，从而导致部分非洛地平缓释制剂疗效欠佳，影响患者治愈。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的不足，提供一种配方合理、性能稳定、使用方便，制备工艺简单、生产设备要求低、质量易控制、适合工业化生产、疗效好的非洛地平缓释制剂及其制备方法。本发明解决上述技术问题采用的技术方案是一种非洛地平缓释片，其特征是 其原料包括非洛地平、聚维酮K30或聚维酮K25、乙醇、缓释材料，其中聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为3 12:1 ；所述非洛地平缓释片由以下方法制得先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为 0. 1 2.5:1 ；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。本发明所述缓释材料为聚合物纤维素醚类衍生物、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物的一种或几种。所述聚合物纤维素醚类衍生物为羟丙基甲基纤维素 K100、K4M、K15M。所述丙烯酸树脂为优特奇RSPO、RLPO0所述聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物为 Kollidon SR。
本发明非洛地平缓释片的制备方法，其包括以下步骤首先，将聚维酮K30或者聚维酮K25加入乙醇中溶解，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1 ；第二，将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，完全溶解后得混合溶液；第三，将制得的混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；第四，再将颗粒经过常压下干燥，得到含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。上述第三步骤中混合溶液也可加入缓释材料和赋形剂的混合物中。本发明非洛地平缓释片的制备方法也可以通过将聚维酮和非洛地溶解制得的混合溶液直接加入一种速释吸附剂或者几种速释吸附剂混合物中，或者混合溶液加入速释吸附剂和赋形剂的混合物，制得素片后再用缓释包衣材料包衣制得膜控型缓释片。还可以通过将聚维酮和非洛地平溶解制得的混合溶液直接加入缓释吸附剂或者缓释吸附剂和赋形剂等的混合物中，制得素片后再用缓释包衣材料包衣制得膜控骨架结合型缓释片。本发明所述的聚维酮K30或者聚维酮K25既为增溶剂又为粘合剂。缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，其既为缓释材料又为吸附剂。本发明素片和包衣片中至少有一种润滑剂或者助流剂。润滑剂或者助流剂可以为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化蓖麻油中的一种或几种。本发明聚维酮和非洛地平共同的良溶剂，可以为乙醇，也可以为丙酮、甲醇、异丙醇等。本发明缓释片所述赋形剂其选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、和 LudipressLCE中的一种或几种。包衣层选自薄膜包衣层和缓释包衣层。薄膜包衣材料，包括羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。缓释包衣材料，包括聚醋酸乙烯酯水分散体(商品名KollicoatSR 30 D)、乙基纤维素水分散体、乙基纤维素、丙烯酸树脂水分散体、丙烯酸树脂。本发明采用上述技术方案，选用既作为非洛地平的增溶剂又作为粘合剂的聚维酮 K30或者K25，其与非洛地平的比例为3 12:1。选用良溶剂乙醇溶解非洛地平和聚维酮 K30或者K25，不需要加热以及加入润湿剂，直接加入缓释材料制粒，在常压下干燥，得含有增溶非洛地平的缓释干颗粒。对照现有技术，本发明既对非洛地平进行了增溶，提高了疗效，又解决了传统的难溶性药物缓释片制备工艺繁琐、生产难度大、能耗高、质量不易控制等问题。整个过程简便、实用，非常适合工业化生产，并且非洛地平得到了有效增溶，治疗效果更佳。本发明配方合理、性能稳定、使用方便，制备工艺简单、生产设备要求低、质量易控制、是一种理想的非洛地平缓释制剂及其制备方法。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的描述。一种非洛地平缓释片，其原料包括非洛地平、聚维酮K30或聚维酮K25、乙醇、缓释材料，其中聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为3 12:1 ；所述非洛地平缓释片由以下方法制得先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。本发明所述聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比优选为4 5:1。所述乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比优选为4 5:1。本发明非洛地平缓释片的制备方法，其包括以下步骤首先，将聚维酮K30或者聚维酮K25加入乙醇中溶解，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1 ；第二，将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，完全溶解后得混合溶液；第三，将制得的混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；第四，再将颗粒经过常压下干燥，得到含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。所述缓释材料中还加有赋形剂。所述赋形剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、和LudipressLCE中的一种或几种。实施例1 一种非洛地平缓释片，其原料组成为
非洛地平2. 5mg
聚维酮K3030mg
羟丙基甲基纤维素K4M20mg
羟丙基甲基纤维素KlOO25mg
乳糖6. 5mg
微晶纤维素15mg
乙醇90mg
硬脂富马酸钠Img
将处方量的羟丙甲基纤维素K4M、K100、乳糖、微晶纤维素混合均勻，制得辅料混合物； 将聚维酮K30加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片即得。
实施例2 —种非洛地平缓释片，其原料组成为
非洛地平2. 5mg
聚维酮K307. 5mg
羟丙基甲基纤维素KlOO50mg
乳糖24mg
微晶纤维素15mg
乙醇75mg
硬脂富马酸钠Img
将处方量的羟丙甲基纤维素K100、乳糖和微晶纤维素混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮K30加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。 实施例3 —种非洛地平缓释片，其原料组成为
非洛地平 5mg
聚维酮K30 25mg
羟丙基甲基纤维素K15M 15mg
乳糖 123mg
微晶纤维素30mg
乙醇100mg
硬脂富马酸钠 2mg
将处方量的羟丙甲基纤维素K15M、乳糖和微晶纤维素混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮K30加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。实施例4 一种非洛地平缓释片，其原料组成为 非洛地平2. 5mg 聚维酮K25 1Omg 羟丙基甲基纤维素KlOO 125mg 乳糖 10. 5mg 乙醇 50mg 氢化蓖麻油 2mg
将处方量的羟丙甲基纤维素KlOO和乳糖混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入氢化蓖麻油混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。实施例5 —种非洛地平缓释片，其原料组成为 非洛地平2. 5mg 聚维酮K25 30mg Kollidon SR 225mg
乳糖138. 5mg
乙醇90mg
硬脂富马酸钠4mg
将处方量的Kol 1 idon SR和乳糖混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片即得。实施例6 —种非洛地平缓释片，其原料组成为
非洛地平2. 5mg聚维酮K25 Kollidon SR
7. 5mg 7. 5mg 32mg 75mg 0. 5mg
乳糖乙醇
硬脂富马酸钠
将处方量的Ko 11 idon SR和乳糖混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。实施例7 —种非洛地平缓释片，其原料组成为 非洛地平5mg
聚维酮K2535mg
Kollidon SR59mg
乙醇120mg
硬脂富马酸钠Img
将聚维酮K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入Kollidon SR中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。实施例8 —种非洛地平缓释片，其原料组成为 非洛地平2. 5mg 聚维酮K25 30mg
优特奇RL PO225mg
乳糖98. 5mg
微晶纤维素40mg
乙醇90mg
氢化蓖麻油4mg
将处方量的、优特奇RL P0、乳糖和微晶纤维素混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮 K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入氢化蓖麻油混勻，压片即得。实施例9 一种非洛地平缓释片，其原料组成为 非洛地平2. 5mg 聚维酮K25 7. 5mg 优特奇RS PO 7. 5mg
乳糖25mg
微晶纤维素7mg
乙醇75mg
硬脂富马酸钠0. 5mg将处方量的、优特奇RS P0、乳糖和微晶纤维素混合均勻，制得辅料混合物；将聚维酮 K25加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片即得。
实施例10 —种非洛地平缓释片，其原料组成为
非洛地平5mg
聚维酮K3025mg
优特奇RS PO30mg
优特奇RL PO40mg
LudipressLCE98mg
乙醇150mg
硬脂富马酸钠2mg
将处方量的优特奇RS P0、优特奇RL P0, Ludipress LCE混合均勻，制得辅料混合物； 将聚维酮K30加入乙醇中使完全溶解后，再加入非洛地平使完全溶解并混合均勻，直接加入制得的辅料混合物中，搅拌均勻后过20目筛制粒，50°C烘箱常压干燥2h，得含有增溶非洛地平的缓释颗粒，整粒，再加入硬脂富马酸钠混勻，压片，再将制得的素片进行薄膜包衣即得。 本发明上述各实施例制备的缓释片测定DSC曲线，结果显示非洛地平146. 6°C特征峰消失，表明非洛地平存在形式为无定形或者分子态。上述各实施例按照中国药典2010 版附录的释放度测定方法，采用浆法50rmp，以pH6. 5的0. 4%十六烷基三甲基溴化铵水溶液为释放介质测定释放度，结果列入下表中。从表中可以看出，各实施例制备的非洛地平片剂均有明显的缓释效果。
权利要求
1.一种非洛地平缓释片，其特征是其原料包括非洛地平、聚维酮K30或聚维酮K25、乙醇、缓释材料，其中聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为3 12:1 ；所述非洛地平缓释片由以下方法制得先将聚维酮K30或聚维酮K25溶解于乙醇中，其中乙醇与聚维酮 K30或聚维酮K25的重量比为3 10 1，而后将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25 的乙醇溶剂中，完全溶解后得混合溶液；混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒， 缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；再将颗粒在常压下干燥，得含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。
2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述缓释材料为聚合物纤维素醚类衍生物、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯_聚维酮混合物的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所述聚合物纤维素醚类衍生物为羟丙基甲基纤维素K100、K4M、K15M的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所述丙烯酸树脂为优特奇RSP0、 RLPO的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征是所述聚醋酸乙烯酯_聚维酮混合物为 Kollidon SR。
6.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述聚维酮K30或聚维酮K25与非洛地平的重量比为4 5:1。
7.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述乙醇与聚维酮K30或聚维酮 K25的重量比为4 5:1。
8.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述缓释材料中还加有赋形剂。
9.一种权利要求1所述非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于其包括以下步骤首先，将聚维酮K30或者聚维酮K25加入乙醇中溶解，其中乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1 ；第二，将非洛地平加入溶有聚维酮K30或聚维酮K25的乙醇溶剂中，乙醇与聚维酮K30或聚维酮K25的重量比为3 10:1，完全溶解后得混合溶液；第三，将制得的混合溶液加入缓释材料直接进行吸附、混合、制粒，缓释材料与乙醇的重量比为0. 1 2. 5:1 ；第四，再将颗粒经过常压下干燥，得到含有非洛地平聚维酮固体分散体的干颗粒，再经过整粒、压片制得素片或者将素片再进行包衣制得包衣片。
10.根据权利要求9所述非洛地平缓释片的制备方法，其特征是所述第三步骤中混合溶液加入缓释材料和赋形剂的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法。该缓释片含有有效量的非洛地平、与非洛地平的比例为3～12∶1的聚维酮K30或者K25、缓释材料等。本发明通过将增溶剂加入非洛地平的有机良溶剂中溶解后，加入非洛地平使完全溶解；将制得的溶液加入吸附剂混合物中，过筛制粒，在常压下干燥，得含有增溶非洛地平的缓释干颗粒，再经过整粒、压片、包衣制得。本发明既对非洛地平进行了增溶，提高了疗效，又解决了传统的难溶性药物缓释片制备工艺繁琐、生产难度大、能耗高、质量不易控制等问题，实现了非洛地平缓释片的简便、低能、高效的产业化生产。
文档编号A61K31/4422GK102188401SQ20111011883
公开日2011年9月21日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者左永昌, 张辉, 毕建伟, 王俊锋, 王翠娜 申请人:山东威高药业有限公司