专利名称：一种非洛地平缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种非洛地平缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
非洛地平缓释片主要用于各类型高血压、心绞痛的 治疗。非洛地平制成缓释制剂后，可使药物缓慢释放，降低血药浓度波动幅度，使血压维持在较为平稳的状态，减少不良反应的发生。中国专利申请“一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法”(申请号200610036546. 8，公开号CNlOl 103964A，
公开日期2008年I月16日)、“一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法”(申请号CN200910147870. 0，公开号CN101574324A，
公开日2009年11月11日)、“非洛地平缓释片的制备方法”(申请号201010193842. 5，公开号CN101843598A，
公开日期2010年9月29日)以及“非洛地平缓释片的制备方法”(申请号CN200810116750. X，公开号CN101627976A，
公开日期2010年I月20日)公开的方法中，均直接将非洛地平溶于一定浓度的乙醇溶液中，再与骨架材料、填充剂等混合制粒，或者非洛地平直接与骨架材料混合制粒等方法制备非洛地平缓释制剂，但采用这种方法制得的制齐U，其活性成分非洛地平的利用率很低，这是因为非洛地平在水中溶解度极低，在有限的胃肠道环境中常常溶解不完全而成为影响吸收的障碍。制成同规格的缓释制剂，为保证药物的吸收完全，保持有效的血药浓度，研究者采用各种方法增加非洛地平在胃肠液中的溶解。中国专利申请“一种非洛地平缓释片及其制备方法”(申请号201010291477. 1，公开号CN101953837A，
公开日期2011年I月26日)采用了环糊精包合的方法将活性成分非洛地平溶于环糊精的大分子间隙中，由于环糊精亲水性好，因而制剂释放平稳，但采用该方法制备非洛地平环糊精系包合物时需要较长的时间，工艺繁琐且不易控制。另有研究者采用加入增溶剂的方法来增加非洛地平在胃肠液中的溶解，例如中国专利申请“一种非洛地平缓释片处方及制备方法”(申请号200810243940. 8，公开号CN101744786A，
公开日期2010年6月23日)采用了表面活性剂聚山梨酯80 (吐温80)增加非洛地平的溶解，但缓释片的生物利用度不高。PCT专利申请“新的药用制剂”(申请号99811100. 7，公开号CN1319004A)采用了表面活性剂多乙氧基醚、甘油酯等增加非洛地平的溶解，但可能由于制法不当而担心过多的表面活性剂对压片性能的影响，技术方案中表面活性剂用量不大，虽然也制得了非洛地平缓释片，可以达到提高药物释放的目的，但释放时出现后期释放不完全的缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种原辅料相容性好、安全性高、释放平稳的非洛地平缓释制剂。本发明的另一个目的是提供上述非洛地平缓释制剂的制备方法，制备工艺简单，易于工业化生产。为达到以上目的，本发明采用的技术方案是一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性剂和骨架材料的药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂醇富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0. I 10%的抗氧剂。进一步，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为3:1 7:1。进一步，表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍 生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯类。进一步，抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚和二叔丁基对甲苯酚中的一种或多种。再进一步，抗氧剂选自硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。进一步，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、粘度为1500 3000mpas或4000 6500mpas的羟丙基纤维素(即高粘度羟丙基纤维素，本文以HPC表示)以及聚氧乙烯中的一种或多种，所述骨架材料的用量为药片骨架重量的20 70%。药片骨架是指不含非洛地平、抗氧剂和表面活性剂的固体辅料。进一步，所述药用辅料还包含占药片骨架重量30 80 %的填充剂以及包衣材料；所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、糊精、山梨醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种。本发明提供的上述非洛地平缓释制剂的制备方法，包括以下步骤(I)将活性成分非洛地平和抗氧剂加入到表面活性剂中，加热溶解，必要时加入乙醇溶液稀释，得到原料药溶液；(2)将除润滑剂和包衣材料以外的其他固体辅料混合均匀，并与步骤(I)的原料药溶液混合，搅拌均勻；(3)取步骤(2)得到的混合物进行湿法制粒，干燥；(4)对干燥后的颗粒压片，必要时加入适量的润滑剂；(5)采用包衣材料对片剂进行包衣，即得产品。进一步，步骤(3)中，湿法制粒时，预先向步骤(2)得到的混合物中加入粘合剂，粘合剂选自水、乙醇溶液、PVP溶液、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种。粘合剂的用量确保制得合适的湿颗粒。进一步，步骤(4)中，压片前向干燥后的颗粒中加入润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、硅酸镁铝、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种。通常，润滑剂的重量占药片骨架重量的0 2%。进一步，包衣时控制包衣锅内温度为25 60°C，包衣增重2 4%。本发明选用了比较适于制备非洛地平缓释制剂的表面活性剂种类，并且表面活性剂的用量较大，同时在制备时通过将活性成分非洛地平加入到表面活性剂中加热溶解，从而能制得含非洛地平、表面活性剂的共溶液，显著改善非洛地平的分散效果，提高难溶性药物非洛地平在水中的溶解性能，改善在胃肠道环境中的吸收。同时，由于油类的表面活性剂属于易酸败物质，而且在本制剂制备过程中需要制备非洛地平、表面活性剂的共溶液，也有可能导致非洛地平氧化物的增加，因此，本发明中通过加入抗氧剂，很好的解决了这一问题，有效保证了制剂在制备及贮存过程的稳定。本发明制备制剂的体外释放曲线与现有非洛地平缓释片波依定(商品名)的释放曲线相似，释放平稳；试验表明，本发明提供的非洛地平缓释制剂与波依定生物等效，并且具有较好的安全性。
图I为受试者单次口服本发明实施例3制剂和上市制剂波依定后平均血药浓度(mean 土 sd)-时间曲线对比图，其中曲线a代表受试者单次口服本发明实施例3制剂后平均血药浓度(mean土sd)-时间曲线图，曲线b代表受试者单次口服上市制剂波依定后平均血药浓度(mean土sd)_时间曲线图。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步描述。实施例和稳定性试验中所使用的试剂均可自市场购得。实施例中，%表示重量百分比(特别标明的除外)。实施例I实施例I采用的原辅料及用量如表I所示。表I
权利要求
1.一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性剂和骨架材料的药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为1:1 10:1，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂醇富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0. I 10%的抗氧剂。
2.根据权利要求I所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为3:1 7:1。
3.根据权利要求I或2所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯类。
4.根据权利要求I所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、 抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚和二叔丁基对甲苯酚中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，抗氧剂选自硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。
6.根据权利要求I所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、粘度为1500 3000mpas或4000 6500mpas的羟丙基纤维素(HPC)以及聚氧乙烯中的一种或多种，所述骨架材料的用量为药片骨架重量的20 70%。
7.根据权利要求I或2所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，所述药用辅料还包含占药片骨架重量30 80%的填充剂以及包衣材料；所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、糊精、山梨醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种。
8.权利要求7所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，包括以下步骤 (1)将活性成分非洛地平和所需用量的抗氧剂加入到所需用量的表面活性剂中，加热溶解，必要时加入乙醇溶液稀释，得到原料药溶液； (2)将除润滑剂和包衣材料以外的其他固体辅料混合均匀，并与步骤(I)的原料药溶液混合，搅拌均匀； (3)取步骤(2)得到的混合物进行湿法制粒，干燥； (4)对干燥后的颗粒压片，必要时加入适量的润滑剂； (5)采用包衣材料对片剂进行包衣，即得产品。
9.根据权利要求8所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，湿法制粒时，预先向步骤(2)得到的混合物中加入粘合剂，粘合剂选自水、乙醇溶液、PVP溶液、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，压片前向干燥后的颗粒中加入润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂 酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、硅酸镁铝、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于含表面活性剂药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为1:1～10:1，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂醇富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0.1～10%的抗氧剂。本发明还提供上述非洛地平缓释制剂的制备方法。本发明提供的非洛地平缓释制剂，其原辅料相容性好，体外释放平稳，与广泛应用的同类制剂波依定生物等效，安全性好，并且制备工艺简单，易于工业化生产。
文档编号A61K9/28GK102784128SQ20121027016
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月31日 优先权日2012年7月31日
发明者吕亚光, 吕昭云, 张颖, 王晓梅, 董爽 申请人:北京协和药厂