专利名称：九里香酮的新合成方法及其新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及九里香酮的一种新的合成方法及其在制备防治骨关节炎药物方面的新用途。
背景技术：
九里香酮(murrayone)的化学名为7_甲氧基_8-(3_甲基_3_烯基_2_氧丁基)
苯并吡喃，是一种简单香豆素类化合物，其结构如下所示九里香酮是一种天然香豆素类化合物，系传统中药材九里香、千里香的主要成分之一。九里香酮也是中药九里香在三九胃泰方剂中的主要药效物质之一。九里香酮在抗肿瘤方面也表现出显著的活性，专利“香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用”(CN101474173A.)公开了九里香酮在治疗白血病、肝癌、结肠癌及宫颈癌等方面的作用。 九里香中的香豆素类化合物具有明显的抗炎镇痛作用活性，但关于九里香酮在防治骨关节炎方面未见有报道。九里香酮在医药方面具有重要的应用价值，目前，它的制备多是从天然植物如九里香或千里香中提取得到，或采用香豆素类合化物半合成制得(中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典I部.2005:9.)。然而，从天然植物中分离九里香酮不仅原药材有限，而且工艺复杂，成本很高。采用药典法半合成制备九里香酮，条件比较苛刻，操作也相对困难，并且产率比较低。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种原料简单易得、反应条件较为温和、实施操作相对简单的合成九里香酮的新方法。本发明所述九里香酮的新合成方法是将2，6-二甲氧基苯乙酸与三溴化硼反应制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；再与丙炔酸乙酯反应制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先与固体光气反应制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应制得九里香酮。本
发明所提供九里香酮的合成路线为
权利要求
1.一种九里香酮的合成方法，其特征在于所述合成方法依次包括如下步骤A :将2，6- 二甲氧基苯乙酸溶于无水CH2Cl2中，在低温(_78°C -OV )搅拌下逐滴加入 BBr3,反应结束后加入冰水淬灭，制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；B :将所得的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入无水Lewis酸， 反应温度为60°C _140°C，反应时间为0-3h，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；C :将所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有固体光气的无水CH2Cl2,反应时间为0-24h，反应结束后逐滴加入含有二甲胺的无水CH2Cl2，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；D :将所得的7-甲氧基-8-(N，N- 二甲基乙酰氨基)香豆素溶于无水乙醚中，搅拌下加入格氏试剂异丙烯基溴化镁，反应温度为0°C至室温，加入冰水淬灭，制得九里香酮。
2.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤A中，2，6_二甲氧基苯乙酸BBr3的摩尔比例为I : 1-1 I. 5，在滴加BBr3时的温度等于或低于-30°C，滴加结束后，反应温度为0°C至25°C,反应时间为6-14h。
3.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤B中，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸丙炔酸乙酯的摩尔比例为I : 2-1 3.5，Lewis酸选择无水三氯化铝、氯化锌、 溴化锌、四氯化锡的一种或几种，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸无水氯化锌的摩尔比例为 1:1-1: I. 2，反应温度为90-100°C，反应时间为I. 5-2h。
4.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素三乙胺固体光气的摩尔比例为I : I : 1-1 : 1.5 : I. 5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素二甲胺的摩尔比例为I : 1-1 2。
5.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤D中，7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素异丙烯基溴化镁的摩尔比例为I : 1-1 1.5。
6.如权利要求1-2所述的合成方法，其特征在于所述步骤B中，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸丙炔酸乙酯的摩尔比例为I : 2-1 3.5，Lewis酸选择无水三氯化铝、氯化锌、 溴化锌、四氯化锡的一种或几种，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸无水氯化锌的摩尔比例为 1:1-1: I. 2，反应温度为90-100°C，反应时间为I. 5-2h ;所述步骤C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素三乙胺固体光气的摩尔比例为I : I : 1-1 : 1.5 : 1.5，7_甲氧基-8-乙酸基香豆素二甲胺的摩尔比例为I : 1-1 2;所述步骤D中，7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素异丙烯基溴化镁的摩尔比例为I : 1-1 1.5。
7.根据权利要求1-5所述合成方法制得的九里香酮的一种新用途，其特征在于所述九里香酮可用于制备防治骨关节炎药物。
全文摘要
本发明涉医药技术领域，具体涉及九里香酮的一种新合成方法及其在制备防治骨关节炎药物方面的新用途。本发明所述九里香酮的合成方法是将2，6-二甲氧基苯乙酸与三溴化硼反应制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸，再与丙炔酸乙酯反应制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素，所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先与固体光气反应制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素，所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应制得九里香酮。与现有技术相比，本发明所需原料易得，反应条件较为温和，实施操作相对简单。
文档编号A61P19/02GK102603694SQ20121002822
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者吴龙火, 张剑, 曾靖 申请人:赣南医学院