专利名称：一种液体栓塞剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体来讲涉及一种液体栓塞剂及其用途和制备方法。
背景技术：
介入治疗经过30多年的发展，现在已和外科、内科一道称为三大支柱性学科。其中介入治疗中经常用到的一种医疗器械栓塞剂也得到了广泛应用，目前临床较常用的栓塞剂主要有明胶海绵颗粒栓塞剂、聚乙烯醇颗粒栓塞剂、N-丁基氰基丙烯酸盐、酒精、弹簧栓子。上述栓塞剂均存在粘导管及其进入血管分支引起不同程度的并发症的危险。检索目前的文献及其专利，尚未发现甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物的化合物，及其用于液体栓塞剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术的不足，提供一种液体栓塞剂及其用途和制备方法。本发明是通过以下技术方案实现的将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按10 50% 0.5 10%: 40 80ml 0. 1 10%比例加入三口烧瓶中， 搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈，搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为50 95°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，得到本发明所述的液体栓塞剂。该液体栓塞剂经动物试验证明①本发明产品作为一种非黏附性液体栓塞材料， 具有容易判断栓塞起点和终点，容易通过输送微导管，并可兼容各种市售的微导管；②栓塞材料的最佳注射流速为0. 083ml/min ；③本发明产品黏度低、生物相容性好、无细胞毒性、 可控性好；④16%的乙醇作为本发明产品溶剂是安全的，未引起血管内外破坏等不良反应；⑤本发明产品栓塞效果稳定可靠。临床试验证明本发明产品适用于供良恶性实质脏器肿瘤和出血病变的栓塞治疗。本发明产品可直接注入动脉瘤瘤腔内，完全适应不同形状和大小的动脉瘤腔，使瘤壁与栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性栓塞的目的。本发明中甲基丙烯酸羟乙酯在共聚物中所占比例为50 % 99 %，优选85 95 %。本发明中共聚物在液体栓塞剂中所占的比例为 99%，优选60 80%。本发明所述液体栓塞剂，在常态下为液体，在接触人体血液后为固体。可以应用于治疗各种肿瘤。本发明的优点在于1.本发明所述的液体栓塞剂，在不接触血液前为液体，输送过程中不粘导管。2.本发明所述的液体栓塞剂，在接触血液后迅速固化成固体块，直接栓塞血管，不易进入血管分支，从而避免并发症的发生。3.本发明产品本身具显影功能，因此容易判断栓塞起点和终点，使栓塞部位更精准。4.无需有机溶剂(DMSO)输送。5.本发明产品与各种微导管兼容性良好，为介入治疗手术提供了较大的选择空间。6.本发明产品具有良好的生物相容性，栓塞后不会引起化学或免疫作用，应用安全。
具体实施例方式以下结合具体实施例的具体实施方式
对本发明的上述内容作进一步的详细说明实施例1将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按 50% 50% 40ml 10%比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈， 搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为85 °C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。实施例2将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按 50% 0. 5% 40ml 10%比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈， 搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为95°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。实施例3将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按 50% 0.5% 80ml 0. 1 %比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈，搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为50°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入 IOOml蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。实施例4将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按 10% 0.5% 80ml 0. 1 %比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈，搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为50°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入 IOOml蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。实施例5将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按 50% 1% 80ml 比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0.02g引发剂偶氮二异丁腈，搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为50°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。实施例6选用健康家猪6头，体重25 30kg，雌雄不限。术前1 禁食，术前30min肌注阿托品lmg，应用盐酸氯胺酮结合咪唑安定将家猪全麻至满意状态。之后分离出股部隐动脉， 切开，置入5F导管鞘，应用5F造影导管行颈总动脉插管，注射对比剂行颈总动脉造影。之后在roadmap指引下经导引导管将微导管超选送入咽升动脉，微导管头端放置在咽升动脉咽支的远端，行微导管造影。经微导管用Iml注射器在透视监视下注入本发明产品，栓塞至颈总动脉造影复查栓塞侧RMB不再显影为止。按预定分组时间随访观察，随访观察时间分别为栓塞后即刻、1周、4周、8周、12周、M周，随访观察内容为动物生存情况(饮食、神经系统)、复查造影，观察有无血管再通现象；最后处死动物，开颅完整取出双侧RMB和脑进行组织学病理学检查，观察RMB血管内及其周围的变化，组织学病理学检查分三组急性期(栓塞后即刻、栓塞后1周)2头、亚急性期(栓塞后4周)1头、慢性期(栓塞后8周、12周、24 周)3头.实验中对6头家猪的6个单侧奇网进行了成功栓塞，栓塞及随访观察过程中没有遇到技术性困难，6头猪的栓塞效果较为满意，栓塞过程没有发生堵管现象，拔管顺利。并且再次证实共聚物对不同类型微导管兼容性好。栓塞后随访观察实验动物均存活良好，饮食及神经、运动状况均没有异常，也无畸形发生。栓塞后即刻造影并在计划随访观察期内造影复查，显示所有家猪栓塞侧的咽升动脉/奇网均未见显影，其中3头猪的奇网通过颈外动脉 Wttl'n^ (ramu sgmgistomoticus) RA 禾口_☆云;ijJ^C (arterial anastomotica) AA Mi^7 ？^ 与栓塞前血管造影相比，RA和AA有不同程度的增粗。动物处死后解剖，大体标本观察，脑组织未见异常变化，RMB血管内可见不同程度栓塞，所栓塞的RMB较对侧质实。组织学观察未见明显异常，病理光镜所见急性期、亚急性期、慢性期均未见明显炎症反应，未见血管壁破坏及异常形态学改变。实施例7选择患者20例，男性8例，女性12例，其中原发性肝癌(HCC) 10例，子宫肌瘤9例， 宫颈癌1例。均经选择性动脉照影证实肿瘤染色，肿瘤血管后经动脉注入本发明产品，直至血流停滞。观察临床术后症状所有患者表现不同程度的栓塞后综合表现，基本为疼痛，1例表现体温略有升高(38°C )，3天后恢复正常。术后一月影像学检查原发性肝癌患者中PR8例，NC2例，总有效率达100% ；子宫肌瘤患者全部获得不同程度症状缓解，总有效率为100% ；临床实验证明本发明产品对于良恶性肿瘤介入栓塞疗效确切，使用安全可靠。
权利要求
1.一种液体栓塞剂，其特征在于所述液体栓塞剂中含甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。
2.根据权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于甲基丙烯酸羟乙酯在共聚物中所占比例为50% 99%。
3.根据权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于共聚物在液体栓塞剂中所占的比例为 99%。
4.根据权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于共聚物在常温下为液体，在人体温度下为固体。
5.权利要求1所述的液体栓塞剂在治疗各种肿瘤的应用。
6.一种液体栓塞剂的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤如下将甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，无水乙醇，苯甲醇按10 50% 0.5 10% 40 80ml 0. 1 10%比例加入三口烧瓶中，搅拌，加入0. 02g引发剂偶氮二异丁腈，搅拌均勻后加热进行聚合反应，反应温度为50 95°C，反应完成后，移去热源，室温冷却。将冷却后的共聚物倒入IOOml蒸馏水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml蒸馏水使之再次析出，如此反复几次，最后将沉淀物干燥。将共聚物、水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合，搅拌溶解，即得。
全文摘要
本发明公开一种液体栓塞剂及其用途和制备方法。该液体栓塞剂由甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物水、无水乙醇、显影剂溶液一定比例混合而成，在临床上主要应用于各种肿瘤疾病的治疗。其主要通过聚合、提纯、干燥、加辅助溶剂制备而成。
文档编号A61K9/00GK102552108SQ201210028150
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者汤小国 申请人:汤小国