一种温敏型互穿网络水凝胶材料及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于温敏型互穿网络水凝胶材料应用领域以及新型医疗材料技术领域，具体涉及一种具有温度敏感性质的无机有机杂化的三维互穿网络水凝胶材料及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]在血管介入治疗中，通过折射栓塞剂栓塞目标血管的微创手术，因其安全高效获得了广泛应用，比如止血、血管损伤修复、肿瘤治疗、器官切除、血液重分布等。
[0003]目前临床上已有的栓塞剂种类主要分为固体栓塞剂和液体栓塞剂两类。
[0004]固体栓塞剂一般在体外加工成型，通过介入手术放置进入目标血管，进行栓塞，主要包括明胶海绵、微纤维胶原、医用丝缝线、可拆卸的球囊及线圈等。此类栓塞剂机械性能稳定，但难以达成完全栓塞的效果，容易形成再通。
[0005]相对的，液体栓塞剂一般在体内反应成型，通过介入手术注射进入目标血管进行栓塞，主要包括丙烯酸树脂基粘结剂、乙烯乙烯醇共聚物、乙醇、雌性激素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素聚合物、聚乙烯醇等。目前已有的液体栓塞剂主要存在两类问题，一类是机械强度不足以对抗血流冲击，易再通;另一类是需要有机溶剂预先溶解，在体内通过溶剂置换达到溶质析出栓塞的效果，反应耗时较长，易发生粘管，且常常伴随强烈的副作用(感染、痉挛)或并发症(猝死、动脉破裂或栓塞再通)，容易造成二次伤害。
[0006]因此，水凝胶材料由于使用水作为溶剂，首先解决了有机溶剂的生物毒性问题，如果在反应过程和机械强度方面有所提升，可以作为理想的液体栓塞剂材料候选。
[0007]作为增强水凝胶机械性能的常用手段之一，设计互穿网络结构的水凝胶材料获得了广泛的关注。互穿网络是由两种或多种网络在分子尺寸上通过非共价键结合至少部分交织形成的网络，这种网络在不破坏化学键的前提下无法分离。
[0008]石墨烯及其衍生物作为可能的临床应用材料，在药物释放、生物检测、组织工程、诊断等方面都具有十分重要的研究意义。氧化石墨烯，因为其出众的电学、热力学、机械和光学性能，得到了广泛的关注。同时，氧化石墨烯和粘土、纤维素碳纳米管等一样，也是一种可以有效增强水凝胶机械性能的添加剂。
[0009]目前，已有利用原位聚合反应进程控制，实现具有可注射性的互穿网络水凝胶，用作液体栓塞剂材料。但如果能够利用环境变化产生的外界刺激，实现溶胶-凝胶之间的转变，将具有更大的应用前景。目前，用于智能水凝胶材料对了溶胶-凝胶状态的刺激手段主要有光、超声、磁场、离子、温度等。其中，对于生命科学领域而言，最有应用前景的刺激手段是温度刺激响应方式。
【发明内容】
[0010]本发明的目的是提供一种具有温敏性质的无机有机杂化的互穿网络水凝胶材料及其制备方法和应用，所述的水凝胶材料具有良好的机械性能、温度响应性质、生物相容性以及可注射能力。
[0011]本发明所述温敏型互穿网络水凝胶具有良好的负载能力，可以负载液体显影剂或小分子药物。
[0012]本发明所述温敏型互穿网络水凝胶包括无机材料增强的第一重高分子网络和原位聚合的第二重高分子网络。
[0013]其中制备第一重高分子网络，所使用的无机材料为氧化石墨烯、氧化碳纳米管、氧化碳纳米带等中的一种或几种;所使用的高分子材料为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物F-127。
[0014]其中制备第二重高分子网络，所使用的原位聚合的单体为N-异丙基丙烯酰胺，所使用的交联剂为N，N’_亚甲基双丙烯酰胺、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三聚氰酸三烯丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、羟丙甲丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯等中的一种或几种;所使用的催化剂为过硫酸铵、过硫酸钾等中的一种或几种。
[0015]所述温敏型互穿网络水凝胶由于在无机材料与F-127形成的第一重网络中由高分子单体经过原位聚合形成了第二重的高分子水凝胶网络而成，使其具有较高的机械性能。
[0016]所述温敏型互穿网络水凝胶由于第二重高分子水凝胶网络具有良好的温度敏感性质，在室温下为溶胶，温度上升至体温后会从亲水结构变为疏水结构，实现从溶胶向凝胶的转变，使其具有较好的温度敏感性质和注射性能。
[0017]所述温敏型互穿网络水凝胶由于多孔状的微观结构，使其具有良好的吸附能力或负载能力，可以负载X光显影剂或小分子药物。
[0018]所述的温敏型互穿网络水凝胶制备方法步骤如下:
(1)配制无机材料水溶液:
将市售或自制的氧化石墨烯、氧化碳纳米管或氧化碳纳米带加入适量蒸馏水，超声均勾，配制成浓度为0.5 mg/mL至20 mg/mL的无机材料水溶液。
[0019](2)配制温敏型互穿网络水凝胶:
在第(1)步制备的无机材料水溶液中加入聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物F-127，N-异丙基丙烯酰胺单体，以及N，N’_亚甲基双丙烯酰胺溶液，在犯保护下室温搅拌半小时，混合均匀。再加入过硫酸铵，升温至70°C反应过夜，看到明显糊状沉淀生成。冷却至室温，转移至离心管，在40°C下离心，立即倒去上层清液。低温下用蒸馏水溶解离心管中沉积物，用截留分子量为7000的透析袋透析，得到互穿网络水凝胶。
[°02°]其中，以50 mL水溶液体系计算投料，其中氧化石墨稀的浓度为0.5 mg/mL到20mg/mL，聚氧乙稀聚氧丙稀醚嵌段聚合物F-127的质量范围为0.5 g到5 g，N_异丙基丙稀酰胺单体的质量范围为2.5 g到10 g，浓度为5 mg/mL的N，N’_亚甲基双丙烯酰胺溶液的体积范围为0 yL到200 yL，过硫酸铵的质量范围为0.25 g到1 g。
[0021](3)配制临床可用的温敏型互穿网络水凝胶:
将第(2)步所获得的温敏型互穿网络水凝胶转移至离心管，在40°C下离心，立即倒去上层清液，低温避光条件下用含有X光吸收剂碘海醇的水溶液溶解，得到临床可用的温敏型互穿网络水凝胶。
[0022]本发明所述温敏型互穿网络水凝胶经导管注射的方式到达病灶，相对于现有固体栓塞剂能够进行100%栓塞，可作为栓塞剂直接应用于:
①治疗血管性病变，如动脉瘤、动静脉瘘、静脉曲张等疾病。
[0023]②用于止血，如外伤、术后、肿瘤所致的颂面部、呼吸道、消化道、泌尿道、腹盆脏器等部位的大出血的紧急处理以及支气管扩张所致的咯血。
[0024]③用于治疗血供部分肿瘤，如在肝癌、肾癌与化疗药物合用进行灌注栓塞治疗;在脑膜瘤、鼻咽血管纤维瘤术前作栓塞准备，减少出血;在肝海绵状血管瘤、皮肤血管瘤、子宫肌瘤的主要供血血管栓塞，以稳定缩小肿瘤。
[0025]④用于治疗功能几进器官，如脾功能几进、甲状腺功能几进等。
[0026]所述发明由于其无机有机互穿网络的微观结构，具有良好的机械性能，相对于现有的机械性能较差的液体栓塞剂，不易破裂导致二次伤害，也不易再通。
[0027]所述发明所使用的溶剂为水，相比现有液体栓塞剂所使用的有机溶剂，毒副作用小，生物相容性高。
[0028]所述发明由于无机有机互穿网络形成的多孔状的微观结构，可以负载合适尺寸的分子。相对于临床常用的栓塞剂，可以通过负载水溶性的造影剂进行X光造影手术，造影剂可代谢，生物相容性高；同时也可以负载一些小分子药物，减轻副作用。
【附图说明】
[0029]图1为发明所述的温敏型互穿网络水凝胶的结构示意图。
[0030]图2为发明所述的温敏型互穿网络水凝胶的流变性质图。
[0031]图3为发明所述的温敏型互穿网络水凝胶进行新西兰兔腋下动脉栓塞的手术视频截图。
[0032]图4为发明所述的温敏型互穿网络水凝胶进行家猪颈部动脉丛栓塞的手术视频截图。
【具体实施方式】
[0033]实施例1
通过以下的配方