专利名称：治疗肿瘤疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肿瘤疾病的药物组合物，特别是含有N-[4-(l-氰基环戊基)苯基]-2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和厄洛替尼或其药学上可接受的盐或含有N-[4-(l-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和吉非替尼或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物， 制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术：
癌症是严重危害人类健康的常见病、多发病。一直以来，临床上常用的癌症化疗药物主要是细胞毒性药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。近年来，随着对肿瘤生物学特性的进一步认识，发现了几种新的抗肿瘤靶点，其中酪氨酸激酶已经成为目前开发新一代抗肿瘤药物的重要靶点。酪氨酸激酶是细胞信号传导通路的关键蛋白质，蛋白酪氨酸激酶可分为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶都是由含有配体结合位点的细胞外结合域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域这三部分组成。当配体与细胞外结合域结合后，将生长因子信号从细胞外传入细胞内，这一过程控制着细胞的许多生理功能如细胞生长、血管生成以及凋亡抑制等。在恶性肿瘤中， 该信号通路与肿瘤的生长及转移关系密切。血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶就是受体酪氨酸激酶中的一种，其在人肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌中，表达出高水平，在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要的促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式存在， 它们的命名根据氨基酸基团的数字来决定VEGF 121, VEGF 165和VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长因素(PIGF)仅与VEGF-R 1/FI t_l
彡口口 VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)和细胞素、生长因素多样性引起的，例如白细胞介素-1，白细胞介素_6，表皮生长因素和变态生长因素α、变态生长因素β。VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面，并控制了细胞内酪氨酸激酶辖区， 这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF 二聚体是由两个受体分子聚合而成， 它引起了受体细胞内部分自身磷酸化以及随之的SH2抑制性蛋白质的连接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化已被证明。
表皮生长因子受体(EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿(kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因 erbBErbB或erbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了 EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即 EGFR、HER-2/neu (erbB2)、HER_3 (erbB3)和 HER-4 (erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关(L. Harris 等，1999, Int. J. Biol. Markers, 14 :8-15 和 J. Mendelsohn 和 J.Baselga,2000, Oncogene,19 :6550-6565)。EGF或TGF- α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已经确定EGFR 在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M. -J. Oh等，2000，Clin. Cancer Res.，6 :4760-4763)。目前已陆续研发出了一些酪氨酸激酶抑制剂，其中VEGFR的小分子抑制剂包括近年来最令人瞩目的诺华(Novart i s)/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂 Vatalanib (PTK787)及2006年上市的辉瑞公司的治疗胃肠间质肿瘤和晚期肾细胞癌的多革巴点抑制剂Sunitinib Malate (SUl 1248)。其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括由OSI制药、 Genentech和罗氏三公司共同开发的抗肿瘤祀向药物厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva ,特罗凯，埃罗替尼)和由AstraZeneca开发并上市的吉非替尼(Gefitinib, Iressa ,易瑞沙)。厄洛替尼通过抑制EGFR-I的酪氨酸激酶活性而阻止该受体介导的细胞内信号传导途径，由此阻止肿瘤细胞生长并最终呈现抗肿瘤作用。吉非替尼通过竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域Mg-ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传导至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如P13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下调，从而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。具有以下结构式的N-[4-(l-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺是化合物A，它是一种VEGFR抑制剂，该化合物及其各种盐的有关信息公开于中国专利申请号 02138671. 4 及 200810146951. I 中。
权利要求
1.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效量的吉非替尼或其药学上可接受的盐和化合物A或其药学上可接受的盐，其中吉非替尼或其药学上可接受的盐与化合物A或其药学上可接受的盐的重量比为I : 1-1 20，其中化合物A 为N-[4-(I-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，结构式如下
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述化合物A或其药学上可接受的盐的人日用量为100-1000mg。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述吉非替尼或其药学上可接受的盐的人日用量为62. 5-750mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂或缓释微丸。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是以一日一次、一日两次或一日三次给药的药用组合物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或苹果酸盐。
7.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制备方法，其中所述方法为湿法粒化法和干法粒化法。
8.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗人肿瘤疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的肿瘤为肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、卵巢癌、胆囊癌、皮肤癌、表皮样癌或结肠癌。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其是含有N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和厄洛替尼或其药学上可接受的盐或含有N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和吉非替尼或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK102579454SQ20121002803
公开日2012年7月18日 申请日期2009年10月28日 优先权日2009年10月28日
发明者孙飘扬, 袁开红 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司