一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制 剂与应用。
【背景技术】
[0002] 缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一。在中国，因高同型半胱 氨酸血症基因为主，成为了缺血性脑血管疾病的高发区。缺血性脑血管病是由于脑部供血 障碍引起脑组织相应区域缺血、低氧造成脑组织破坏所出现的一系列生化代谢失常、生理 功能丧失、病例形态软化改变等疾病，是一种在脑组织上多层次、多方面损害的疾病。其中 脑组织缺血性引起的脑组织梗塞、血管性痴呆、缺血区血流再通导致的脑再灌注损伤是较 为常见的脑缺血性疾病。
[0003] 美国超过180个用于治疗中风的神经保护药物的临床试验全部失败了。tPA溶栓 治疗仍是目前唯一被FDA批准用于治疗急性缺血性脑中风的药物。1000个新的候选神经 保护药物等待临床试验。脑中风不仅是大脑中枢神经系统疾病，而且也是全身系统性疾病， 脑中风后存在许多动态变化和进展的病理生理机制和相互作用机制；脑中风的病理转归包 括脑组织损伤和相拮抗的内源性的神经保护或者恢复机制，单个化合物的多靶点或者多个 化合物的联合应用是必要的，从而有可能获得最佳疗效，治疗靶点不应仅仅局限于抵抗损 伤的因素，而且更应该着眼于内源性的神经保护机制和长期的恢复过程。
[0004] 神经血管单元（Neurovascular unit，NVU)是美国国立神经病学与卒中研究所 (NINDS)提出的一个中风治疗的概念模型，是神经系统的结构和功能单位，由神经元、血脑 屏障（Blood Brain Barrier，BBB)、小胶质细胞（microglia)以及维持脑组织完整性的细 胞外基质构成，BBB的组分包括星形胶质细胞、血管内皮细胞、周围细胞（pericyte)和基底 膜。脑缺血损伤与神经元、小胶质细胞和微血管关系密切。
[0005] 灯蓋花[j￡ri供AreKiscajOiAs·(Vawi.」Hand.-Mazz.]药材首载于《漬南本草》， 目前已收载在《中国药典》2015年版，云南民间常用于治疗跌打损伤、风湿疼痛、牙痛、胃痛、 感冒等。二十世纪70年代经临床验证治疗脑血栓形成、脑栓塞、多发性神经炎，慢性蛛网膜 炎等脑血管意外所致瘫痪症具有较好疗效。经过长期的临床研究，确定了治疗心脑血管疾 病的主要活性成分为灯盏花素（Breviscapine)。1980年云南省药物研究所张人伟和上海 医药工业研究院段士道认为，灯盏花素主要含灯盏花甲素（Apigenin-7-O-glucuronside) 和灯盏花乙素（Scutellarin，又名野黄芩苷，分子式C21H1S012，分子量：462. 37)，以灯盏花乙 素为主。目前，《中国药典》2015年版规定供口服灯盏花素中灯盏花乙素含量不得低于90. 0% (HPLC测定)，供注射用的灯盏花素中灯盏花乙素含量不得低于98. 0%( HPLC测定)。灯盏花乙 素在神经保护方面的机制为能改善能量代谢，清楚自由基，抑制细胞内Ca2+超载、兴奋性 氨基酸毒性、炎症反应、调节脑内血管活性物质的产生，抑制神经元凋亡等(颜娟、郑茂东， 灯盏花素神经保护作用及其机制研究进展，神经药理学报，2014,4 (3):31-38)。灯盏花乙 素在血管内的作用表现在抗凝血作用，特别是通过影响PF3和凝血因子V而实现，并能显著 提高纤溶活性(王影、杨祥良、刘宏等，灯盏花素抗凝血作用研究，中药材，26 (9) 656-658)。
灯盏花乙素结构式 银杏叶（知·〇 L.)药材标准收载在《中国药典》2015年版。银杏内酯B为 天然的最强血小板活化因子（PAF)受体拮抗剂，是从银杏叶中提取的一种二萜内酯。动物 实验表明，在脑缺血再灌注0. 5、1. 0、2. Ohr后均可显著减少脑水肿与梗死体积，增加脑血 流，改善神经功能评分，其机制可能是通过抑制细胞内钙超载，下调iNOS，细胞间粘附分子 (ICAM-1)及间质金属蛋白酶（MMP-9)的表达，保护血脑屏障，通过增强组织中自由基清除能 力，抑制脂质过氧化反应，增加 Na+-K+-ATP酶的释放，从而减轻脑损伤，最佳治疗时间窗可 持续到缺血4hr以后，有益于临床应用（林红军、方伟蓉、李运曼，缺血脑卒中治疗时间窗的 创新药物研究进展，药学与临床研究，2014,22 (2):134-139)。
[0007] 银杏内酯B结构式 三七（jOaftax (Burk. F. H. Chen))药材标准收载在《中国药典》2015年版。 现在药理学研究显示，三七具有延缓衰老与抗氧化、改善脑循环和对抗脑缺血的作用，其主 要有效成分为三七总皂苷。三七总皂苷中以人参皂苷Rgl和人参皂苷Rbl含量最高。人参 皂苷Rbl可显著降低乳酸脱氢酶含量，清除氧自由基；人参皂苷Rgl可阻碍脂质过氧化反 应，抑制过氧化物产生，从而抑制炎症反应。人参皂苷Rgl和Rbl具有不用的作用靶点，在 缺血性脑卒中药物中发挥协同神经保护作用（宋志斌、张丹参，人参皂苷和三七皂苷五种成 分神经保护作用的均匀设计一一高通量筛选研究，神经药理学报，2011，1 (3) :7-15)。
现有技术公开了灯盏花20~50%、满山香25~50%、银杏叶25~55%、三七提取物5~ 30%的复方中药口服制剂。
[0009] 上述现有技术存在以下缺点：①灯盏花乙素、银杏内酯B和人参皂苷Rgl、人参皂 苷Rbl单独使用，不能有效对抗缺血脑血管这类复杂多机制多靶点的疾病，所以疗效不佳； ②药品成分纯度不高，不能制成化学成分明确的制剂，特别是无法制成化学成分明确且纯 度很高的注射剂，产品质量和安全性均无法保障；③虽然有含有上述成分的复方制剂，但为 口服，而灯盏花乙素、银杏内酯B和人参皂苷Rgl、人参皂苷Rbl 口服生物利用度均很低，不 能快速充分发挥药效。因此，开发一种能解决上述技术问题的药物是非常必要的。
【发明内容】
[0010] 发明的目的在于提供一种灯银脑通药物组合物；第二目的在于提供所述的灯银脑 通药物组合物的制备方法；第三目的在于提供所述的灯银脑通药物组合物的制剂；第四目 的在于提供所述的灯银脑通药物组合物的应用。
[0011] 本发明的第一目的是这样实现的，所述的灯银脑通药物组合物由质量份的灯盏花 乙素2~60份、银杏内酯B 1~20份、人参皂苷Rgl 5~80份、人参皂苷Rbl 5~80份组成。
[0012] 本发明的第二目的是这样实现的，包括前处理、配制、后处理步骤，具体包括： A、 前处理： 1) 将配方配比的银杏内酯B中加入质量体积比1 :10~100的助溶剂溶解得到溶液a ; 2) 将配方配比的银杏内酯B重量比1 :30~200的增溶剂中加入增溶剂质量体积比1 : 2~5的水溶解得到溶液b ; 3) 将溶液a滴加到溶液b中，并于20~80°C下恒温搅拌l~6h至无助溶剂残留得到溶液 c ； 4) 将配方配比的灯盏花乙素摩尔比1 :0. 95~1. 05的碱中加入碱质量体积比1:50~500 的水溶解得到溶液d，再将配方配比的灯盏花乙素加入到溶液d中，调整pH值为6. 5~7. 2得 到溶液e ; B、 配制：将溶液c和溶液e混合得到溶液f，再将配方配比的人参皂苷Rgl和人参皂苷 Rbl加入到溶液f中，加入质量体积百分比的0. 00~0. 05%的稳定剂搅拌溶解得到目标物溶 液g ; C、 后处理：将目标物溶液g中和0. 01~0. 05%的活性炭，经搅拌、过滤、灌装、冷冻干燥得 到目标物。
[0013] 本发明的第三目的是这样实现的，所述的灯银脑通药物组合物中加入药学上可接 受的辅料制备得到的冻干粉针剂。
[0014] 本发明的第四目的是这样实现的，所述的灯银脑通药物组合物在制备预防/治疗 缺血性心脑血管疾病药物中的应用。
[0015] 本发明优点和有益效果：①药效强，可有效减轻缺血性脑血管疾病的病理变化和 行为障碍，药效明显好于临床用药；②起效快，由于制备成注射剂，活性物质能有