专利名称：一种治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物以及该药物组合物的用途和制备方法。
背景技术：
乙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎之一，临床上主要分为急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎以及重型乙型肝炎等，可经血液、母婴、破损皮肤及性接触等方式传播，也是常见的慢性传染病。据世界卫生组织(WHO)报道，慢性乙型肝炎占全球前十位疾病死因中第7 位，其中30%的乙肝患者最终将发展到肝硬化和肝癌，仅中国每年就有30万人死于乙肝病毒感染引起的疾病。目前，多采用核苷类似物及干扰素对乙型肝炎及乙肝病毒携带者进行治疗。其中，较常使用的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦脂、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等，其总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中会发生少见、罕见严重不良反应，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，且一旦停药，大部分患者乙肝病毒DNA聚合酶参数反弹，有的比治疗前更高。在西药对乙肝治疗效果不佳的情况下，人们开始将目光投向中药。目前，以中医理论为基础寻找有效治疗肝脏疾病的新药，成为了当前医药人员研究的新方向。
发明内容
本发明的技术方案在于提供一种有效治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了一种防治乙型病毒性肝炎的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖1-20份、山豆根1-15份、赶黄草I-M份、黄连1_10份。进一步优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖9-15份、山豆根3-6份、赶黄草份、黄连2_5份。更进一步优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖12份、山豆根6份、赶黄草12份、黄连2份。本发明药物组合物是由虎杖、山豆根、赶黄草、黄连的原料药粉或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。其中，所述的制剂为汤剂、散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或滴丸。其中，所述的胶囊剂中，每粒含虎杖以大黄素C15HltlO5计，不得少于4. 50mg。本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤(1)取处方量的原料药，粉碎，药粉备用；或(2)取处方量的原料药，加水或有机溶剂提取，提取所得的活性成分备用；(3)取步骤(1)所得的药粉或步骤( 所得的活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分，制备成药学上常用的制剂。
其中，所述的制剂为胶囊剂，其制备方法为A、取虎杖1-100份和山豆根1-100份，加6-8倍药材重量的60% -80%乙醇，回流提取1-3次，每次60-120min，合并醇提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液备用；B、取赶黄草1-100份，加6-10倍药材重量水，浸泡30-45min，煎煮1_3次，每次 60-90min，合并提取液，减压浓缩后，加乙醇至含醇量达60%，醇沉，滤过，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液备用；C、取黄连1-100份，加6-10倍药材重量水，浸泡30-60min，煎煮1_3次，每次 40-80min,合并黄连提取液，除杂后，浓缩，浓缩液备用；D、合并上述各浓缩液，采用常规的制粒方法制粒后，装胶囊，即得。进一步优选地，所述的胶囊剂的制备方法为A、取虎杖12份和山豆根6份，加8倍药材重量的60%乙醇，回流提取3次，每次 120min,合并醇提取液，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；B、取赶黄草12份，加10倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次90min，合并赶黄草提取液，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度为1. 15-1. 18，加乙醇至含醇量达60%，搅拌，静置Mh，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；C、取黄连2份，加8倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次60分钟，合并黄连提取液，以转速为6000r/min离心，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度1.03 1.05(60°C)的清膏备用；D、合并上述各清膏，于进风温度180 200°C、出风温度为90 100°C条件下喷雾干燥，收集喷干粉，于相对湿度低于60. 5 %，温度18 22°C的条件下干法制粒(主压力 4. 5 5. 5Mpa，侧压力0. 25Mpa)，过筛，收集40 60目筛的颗粒，装胶囊，即得。本发明还提供了该药物组合物在制备预防或治疗乙型病毒性肝炎的药物中的用途。本发明还提供了该药物组合物在制备保肝、增强免疫或利胆的药物中的用途。本发明药物组合物原料中虎杖，为蓼科Polygonaceae植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的干燥根茎和根。微苦，微寒，归肝、胆、肺经。功能清利湿热、利胆退黄、活血化瘀，解毒止痛，现代研究认为，其有效成分主要为蒽醌类和二苯乙烯类化合物，具有抗菌、抗氧化、防治心脏病、抗癌、降血脂、降低胆固醇等多种作用。山豆根，为双子叶植物药豆科植物越南槐Sophorae Tonkinensis Gagnep.的干燥根及根茎，性味苦，寒。 清热解毒，利咽消肿，现代研究认为，山豆根含丰富的黄酮、生物碱及皂甙成份，并含有酚性成分及木脂素类成分，具有抗心律失常、抗肝炎、消炎等生理活性。赶黄草，为景天科扯根菜属植物赶黄草Penthorum chinense Pursh的全草，味甘，性微温，功能主治利水除湿，祛瘀止痛，用于黄疸，水肿，外用治跌打损伤，现代研究认为，其主要有效成分为槲皮素和没食子类。黄连，为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.三角叶黄连Coptis deltoidea C. Y. Chenget Hsiao或云连Coptis teeta Wall.的干燥根茎，味苦，性寒，清热燥湿，泻火解毒，用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤， 牙痛，消渴，痈肿疔疮，外治湿疹，湿疮，耳道流脓，主要含原小檗碱型生物碱，具有广谱抗生素的作用。本发明原料组方中以虎杖清热解毒利湿化瘀为君，辅以山豆根清热解毒、赶黄草利湿退黄、化瘀解毒，佐以黄连清热燥湿，泻火解毒。全方清利湿热，解毒止痛，散瘀保肝，可以增加细胞内OAS JKR的mRNA水平，增强OAS JKR蛋白水平，具有较好的抗HBV作用。本发明药物组合物还可以改善肝损伤，具有明显的保肝作用；提高胆汁分泌量，具有一定的利胆作用；对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力有显著提高，对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率、吞噬指数较对照组有显著提高；对环磷酰胺致小鼠溶血素抗体生成低下有明显的提高作用。
图1 本发明药物组合物对HBeAg(OD)影响(其中，DMSO代表0. 的二甲基亚砜， LAM代表拉米夫定，HH代表本发明药物胶囊剂)图2 本发明药物组合物对HBsAg (OD)影响图3 本发明药物组合物对细胞外HBVDNA影响图4 本发明药物组合物对细胞内HBVDNA影响图5 本发明药物组合物对细胞内OAS、PKRmRNA影响图6 本发明药物组合物对细胞内OAS、PKR蛋白影响图 7 OAS, PKR Western blot 图
具体实施例方式实施例1本发明药物组合物的制备A、取虎杖1333. 3g和山豆根666. 7g，加8倍药材重量的60%乙醇，回流提取3次， 每次120min，合并醇提取液，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；B、取赶黄草1333. 3g，加10倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次90min，合并赶黄草提取液，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度为1. 15-1. 18，力口乙醇至含醇量达60%，搅拌，静置Mh，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；C、取黄连222. 2g，加8倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次60分钟，合并黄连提取液，以转速为6000r/min离心，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；D、合并上述各清膏，于进风温度180 200°C、出风温度为90 100°C条件下喷雾干燥，收集喷干粉，于相对湿度低于60. 5 %，温度18 22°C的条件下干法制粒(主压力 4. 5 5. 5Mpa,侧压力0. 25Mpa)，过筛，收集40 60目筛的颗粒，装胶囊，即得1000粒本发明药物组合物胶囊剂。实施例2本发明药物组合物的制备取实施例1中A、B、C步骤所得的清膏，合并后，浓缩至相对密度1. 1-1. 30 (60°C )， 加入适量的糊精或淀粉制备成颗粒剂；将制备得到的颗粒剂装胶囊后，即得胶囊剂。实施例3本发明药物组合物的制备
取虎杖12g，山豆根6g，赶黄草12g，黄连2g，加水煎煮3次，每次30分钟，合并水煎液，滤过，浓缩至相对密度1. 1-1. 30 (600C )，加入适量的可溶性淀粉制备成颗粒剂；将制备得到的颗粒剂，再加入适量的硬脂酸镁，压片，即得片剂。实施例4本发明药物组合物的制备取虎杖lg，山豆根lg，赶黄草lg，黄连100g，加水煎煮1次，60分钟，水煎液滤过， 浓缩，加入适量乙醇或壳聚糖除杂后，离心除去沉淀，上清液适当浓缩后，加入适量防腐剂及矫味剂，灌装，制备得到本发明口服液。实施例5本发明药物组合物的制备取虎杖20g，山豆根lg，赶黄草lg，黄连lg，粉碎后，加入适当辅料，泛制丸剂。实施例6本发明药物组合物的制备取虎杖lg，山豆根15g，赶黄草20g，黄连10g，加水煎煮后，除杂，即得本发明药物组合物汤剂。实施例1-5对本发明药物组合物的制备方法，不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。实施例7实施例1胶囊剂的质量标准1、含量测定虎杖为本方的君药，主含游离蒽醌衍生物大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，为抗菌成分。尚含芪三酚、虎杖苷、鞣质和槲皮素等黄酮类化合物，现代药理研究表明，大黄素等蒽醌类物质具有抗病毒作用，可抑制乙型肝炎抗原阳性。故选择大黄素作为控制本品的指标成分。大黄素的含量测定方法，已报道的多为高效液相色谱法，本标准参考有关文献，建立了高效液相色谱法测定本品中大黄素的含量。对大黄素峰的检测主要为紫外检测法，其波长为 254nm，试验中选择 Agilent Eclipse XDB-Cw柱(5 μ m，150mmX 4. 6mm)进行方法学考查， 以甲醇-0. 磷酸溶液(80 20)和甲醇-0. 磷酸溶液(85 15)等流动相对样品的分离，结果以流动相比例为甲醇-0.1%磷酸溶液(80 20)时，大黄素峰与邻峰的分离良好，大黄素峰的理论塔板数较高。(1)仪器与试药仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪，美国Agilent公司；Agilent色谱工作站；VWD紫外检测器，美国Agilent公司；Sartorius BP211D电子天平(0. Olmg)，德国；超声波提取器，中船七院七二六所。试剂高效液相用甲醇为色谱纯(美国Fisher公司出品)，水为超纯水(自制)， 其它试剂均为分析纯。对照品大黄素对照品由中国药品生物制品检定所提供(批号110756-200110，供含量测定用)样品实施例1 制得(批号060801、060802、060803)。(2)色谱条件色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18 (5 μ m，150mmX 4. 6mm)；保护柱Agilent ZORBAX XDB-C18(5ym,4mmX4mm)；流动相甲醇-0. 1 %磷酸溶液(80 20)；流速1. Oml/ min ；柱温30°C ；检测波长254nm。
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本色谱条件对大黄素的测定阴性无干扰，其保留时间为6. 5分钟左右，大黄素峰与相邻峰的分离良好(Rs >1.5),按大黄素峰计算，理论板数为9000以上，为使定量分析更准确，故在系统适用性试验中规定理论板数不低于6000。(3)线性关系的考查精密称取大黄素对照品5. 46mg，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，得每 Iml含大黄素0. 1092mg的对照品溶液。分别精密吸取上述溶液2、4、6、8、10 μ 1，注入液相色谱仪测定，结果见表1。表1大黄素对照品线性关系考查测定结果
权利要求
1.一种防治乙型病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖1-20份、山豆根1-15份、赶黄草I-M份、黄连1-10份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖9-15份、山豆根3-6份、赶黄草9- 份、黄连2-5份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖12份、山豆根6份、赶黄草12份、黄连2份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于它是由虎杖、山豆根、赶黄草、黄连的原料药粉或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂为汤剂、散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或滴丸。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的胶囊剂中，每粒含虎杖以大黄素C15HltlO5计，不得少于4. 50mg。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤(1)取处方量的原料药，粉碎，药粉备用；或(2)取处方量的原料药，加水或有机溶剂提取，提取所得的活性成分备用；(3)取步骤(1)所得的药粉或步骤( 所得的活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分，制备成药学上常用的制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制剂为胶囊剂，其制备方法为A、取虎杖1-100份和山豆根1-100份，加6-8倍药材重量的60%-80%乙醇，回流提取1-3次，每次60-120min，合并醇提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液备用；B、取赶黄草1-100份，加6-10倍药材重量水，浸泡30-45min，煎煮1_3次，每次60-90min，合并提取液，减压浓缩后，加乙醇至含醇量达60%，醇沉，滤过，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液备用；C、取黄连1-100份，加6-10倍药材重量水，浸泡30-60min，煎煮1_3次，每次40_80min，合并黄连提取液，除杂后，浓缩，浓缩液备用；D、合并上述各浓缩液，采用常规的制粒方法制粒，装胶囊，即得。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的胶囊剂的制备方法为A、取虎杖12份和山豆根6份，加8倍药材重量的60%乙醇，回流提取3次，每次120min,合并醇提取液，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；B、取赶黄草12份，加10倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次90min，合并赶黄草提取液，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度为1. 15-1. 18，加乙醇至含醇量达60%，搅拌，静置Mh，滤过，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下回收乙醇，浓缩至相对密度1. 03 1. 05 (600C )的清膏备用；C、取黄连2份，加8倍药材重量水，浸泡45min，煎煮3次，每次60分钟，合并黄连提取液，以转速为6000r/min离心，在温度80°C、真空度-0. 08 -0. IMpa下浓缩至相对密度1.03 1.05(60°C )的清膏备用；D、合并上述各清膏，于进风温度180 200°C、出风温度为90 100°C条件下喷雾干燥，收集喷干粉，于相对湿度低于60. 5%，温度18 22°C的条件下干法制粒，主压力4. 5 5. 5Mpa，侧压力0. 25Mpa，过筛，收集40 60目筛的颗粒，装胶囊，即得。
10.权利要求1-8任意一项所述的药物组合物在制备保肝、增强免疫或利胆、预防或治疗乙型病毒性肝炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种防治乙型病毒性肝炎的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂虎杖1-20份、山豆根1-15份、赶黄草1-24份、黄连1-10份。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法及用途。本发明药物组合物可以增加细胞内OAS、PKR的mRNA水平，增强OAS、PKR蛋白水平，具有较好的抗HBV作用；还可以改善肝损伤，具有明显的保肝作用；提高胆汁分泌量，具有一定的利胆作用；对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力有显著提高，对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率、吞噬指数较对照组有显著提高；对环磷酰胺致小鼠溶血素抗体生成低下有明显的改善作用。
文档编号A61P31/20GK102552452SQ20121003070
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月10日 优先权日2011年2月15日
发明者冯建安, 周丽娟, 廖志航, 张嵩, 曹定知, 李希, 杨炀, 谢守德, 陈东辉, 陈开国, 黄嫣 申请人:四川省中医药科学院