专利名称：含有麦角新碱与缩宫素类似物的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组合物，属于医药技术领域。
背景技术：
缩宫素在临床上主要用于引产、产前子宫收缩无力、产后出血和子宫复旧不全。缩宫素可以间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。还可以刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。缩宫素能神经元在解剖上的特殊结构使得缩宫素具有激素和神经递质的双重作用。缩宫素的主要作用是促进子宫收缩。在子宫收缩中，缩宫素和缩宫素受体的相互关系决定了子宫活动的总体平衡。在维持子宫静息或促使其收缩中，缩宫素受体数目若较少，就需要较多的缩宫素以产生宫缩，妊娠早期即是如此。而妊娠后期则正相反。这就构成了人体子宫在整个妊娠过程中对缩宫素敏感性的基础。缩宫素也可通过与受体关联的钙通道的激活和肌浆网钙的释放来促使子宫收缩。雌激素可增加大鼠子宫和人羊膜、绒毛膜、蜕膜培养物中缩宫素基因的表达。胸腺素对缩宫素也有一定的调节作用，因为缩宫素基因中含有胸腺反应片段，胸腺素可使下丘脑缩宫素的mRNA表达和血、垂体中缩宫素的水平显著增加。许多研究表明，缩宫素通过与缩宫素受体(oxytocinreceptor, 0TR)结合起作用。 当缩宫素与缩宫素受体在体外结合后，刺激G蛋白的异源亚基α将GTP水解成GDP，并释放
亚基刺激磷脂酶C，磷脂酶转化为甘油二酯和肌醇三磷酸(ΙΡ3)。甘油二酯刺激蛋白激酶C活性，进而使其底物磷酸化，引发特定细胞的一些反应。IP3会刺激Ca2+通过钙通道进入胞浆的流量，这些Ca2+主要来自肌质网，但也有一些来自细胞外。增加的钙会与钙调蛋白结合，刺激肌球蛋白轻链激酶(MLCK)产生子宫收缩功能。在蜕膜，增加的Ca2+反应的是前列腺素的合成和释放。缩宫素口服极易被消化液所破坏，肌内注射在3 5分钟起效，作用持续30 60 分钟，静脉滴注立即起效，15 60分钟内子宫收缩的频率与强度逐渐增加，然后稳定，滴注完毕后20分钟，其效应渐减退。半衰期一般为I 6分钟。本品经肝、肾代谢，经肾排泄， 极少量是原形物。卡贝缩宫素为为缩宫素类似物，由加拿大Duratocin,Ferring Inc开发,并已进口中国。半衰期为40min，较缩宫素长4 10倍。国外和我国的多中心随机对照研究均表明， 卡贝缩宫素(IOOyg静脉注射)在控制选择性剖宫产术后出血与缩宫素同样有效，二者安全性相似。它的药理作用与缩宫素相似，卡贝缩宫素与子宫平滑肌上的缩宫素受体结合引起子宫节律性收缩并增强已有的收缩频率，增加子宫张力。静注和肌注卡贝缩宫素起效非常快，2min内即有子宫活性。单次静脉推注卡贝缩宫素可以保持子宫收缩(60±18)min，肌注的维持时间(119±69)min，是肌注催产素维持时间的4倍。麦角新碱为麦角成分中作用最强，毒性反应最小的一种，为子宫收缩药，能明显增加子宫活动，可直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久。大剂量可使子宫肌强直收缩，能使胎盘种植处子宫肌内血管受到压迫而止血，在妊娠后期子宫对缩宫药的敏感性增加。主要用在产后或流产后预防和治疗由于子宫收缩无力或缩复不良所致子宫出血。用于产后子宫复原不全，加速子宫复原。小剂量时其收缩频率或强度增加，然后正常放松；剂量加大则宫缩加强并延长，静止张力提高，甚至形成持续收缩。下段与宫体肌肉同时收缩，不利于胎儿娩出，故只能用于产后。麦角新碱直接作用于子宫平滑肌，增加节律收缩的张力、频率与幅度，故作用迅速、强而持久，可使子宫肌发生强直性收缩，使胎盘附着处肌层内血管受到压迫而止血，缩短第三产程及减少出血。马来酸麦角新碱原料收录于欧洲药典和美国药典，并且在欧洲和美国上市，主要上市剂型为口腔崩解片。目前临床上有麦角新碱注射液及缩宫素注射液分别单独使用。国外有人将麦角新碱缩宫素制成复方注射液，其中含有马来酸麦角新碱和缩宫素两种药物，二者合用明显增加了协同效果，并且更加方便，其常用规格是1ml含麦角新碱500ug，缩宫素5单位(IU)。 商品名为Syntometrine,由诺华公司独家生产和经销，在爱尔兰、澳大利亚、英国、马来西亚、南非和新西兰等国上市。该复方制剂结合了缩宫素起效快和麦角新碱作用时间长的优点，且缩宫素轻微舒张血管的作用缓和了麦角新碱引起的缩血管作用。Cochrane的系统评价认为，与应用传统缩宫素(5IU或10IU)相比，Syntometrine减少了出血在500 IOOOmL 的产后出血的风险，但出血超过IOOOmL的风险在两组的比较差异无统计学意义。Syntometrine结合了催产素的快速促子宫作用，催产素是由脑垂体后叶分泌释放的，并含有持续子宫收缩效应麦角新碱的一种九肽激素。根据肌内注射的情况，使用 Syntometrine (大约21/2分钟)的子宫收缩发生的潜伏期要远小于单独使用麦角新碱(大约7分钟)。而与单独使用催产素仅能持续1/2-1小时相比，Syntometrine能够维持数小时的子宫收缩效应。Syntometrine的这种性能使得它适合用于分娩第三阶段的活性管理,并且能够预防或治疗产后出血，尤其是在由于任何因素导致无法静脉注射的情况下。其用于预防及治疗产后出血的用法为胎盘排出后，或当发生出血时肌内注射Iml Syntometrine。如果必要的话，Iml的注射可能须在不少于2小时的间隔内重复注射。在24小时候内的累计剂量须不超过3ml。可以实施静脉注射Syntometrine (慢注射O. 5-lml),但不推荐这样使用。建议在实施静脉注射时进行监控血压。国内目前市场上应用最多的是单方催产素注射液，价格较低，使用很广泛。麦角新碱由于原料只有河北张药集团一家企业在生产，国内使用并不多。缩宫素与麦角新碱的复方制剂在肌注2 3分钟后，宫缩即开始生效，作用持续3 小时，静注立即见效，作用45分钟，节律性的收缩可持续达3小时。因此二者复方有结合了缩宫素起效快及麦角新碱的维持期长的特点，同时缩宫素由于有一定的舒张血管作用， 加大了产后出血的机率，联用麦角新碱后，麦角新碱有收缩血管活性，可以大大减小产后出血及子宫机能恢复的作用，临床上具有比麦角新碱单独使用无可比拟的优势。如上所述，目前中国还没有复方缩宫素与麦角新碱的水针剂上市。国外虽然有 Syntometrine上市,但是该水针剂存在较严重的缺陷
水针剂的制备过程中需要进行消毒灭菌等工序。我国现行药品注册法规及技术审评指导原则对小容量注射剂的最终灭菌的技术要求是Ftl > 8。要达到这样的要求，必须进行100°C以上温度要求的灭菌处理，而在此高温状态下，缩宫素由于为特殊的多肽结构，结构为含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链H-Cys-Tyr-IIe-Glu (NH2)-Asp (NH2)-Cys-Pro-L eu-Gly-NH2，很容易被破坏产生杂质，主要的杂质为有关物质及相关肽以及聚合物等，从而降低药效或产生严重不良反应，这些不良反应主要表现为严重的过敏反应、恶心、呕吐及皮肤骚痒等。所以，本品不可以高温灭菌，国外采用的是无菌过滤除菌工艺。如采取无菌过滤法除菌，对生产条件的要求极为苛刻，环境净化级别及生产线自动化程度要求高，设备投入巨大，车间处于严格无菌的隔离状态，我国目前还没有一家通过 FDA或欧盟认证标准的无菌过滤水针生产线。按该工艺生产成本高，临床很难接受。另外，复方缩宫素与麦角新碱水针剂十分不稳定，其对保存条件要求较高即使是采用过滤除菌工艺生产出来的产品，也要避光，2 8°C保存和运输，这给临床使用带来巨大不便，生产和运输成本限限制了本品水针剂的临床应用。为克服以上缺陷，我们在大量研究的基础上研制出了一种稳定的含有麦角新碱及缩宫素类似物的药物组合物，该种药物组合物性质稳定，可以室温贮存和运输，该组合物可以制备成注射用冻干制剂或无菌分装制剂。研究表明，缩宫素在高温、光照状态下对氧敏感，因此，组合物中加入一定量的复合抗氧成份有助于增加稳定性。冻干制剂工艺过程中不需要高温状态，采用微孔滤膜过滤工艺，生产车间只需局部区域净化即可，避免了高温破坏所引入的杂质，使得产品有效物质的纯度更高，药物以固体形态存放和运输，较溶液状态稳定得多，在此基础上，组合物中所加入的抗氧剂成份，使得产品在长期留样过程中更加稳定，并且方便储存(常温)，运输和使用更方便。临床上具有无可比拟的优势。
发明内容
本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种可有效预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组合物，与现有技术相比，药物的稳定性、有效性、安全性、使用方便性明显改善。本发明的药物组合物，其特征在于由缩宫素类似物和麦角新碱或其药学上可接受的盐及制剂过程中可接受的载体或赋形剂、复合抗氧剂(抗氧剂和协同抗氧剂组成)、PH调节剂、增溶剂等辅料组成。研究表明，缩宫素在高温状态下对氧敏感，因此，组合物中加入一定量的复合抗氧成份有助于增加稳定性，可以耐受室温保存。本发明的药物组合物，在加入了一定量的抗氧剂及协同抗氧剂成份的基础上，采用冻干制剂工艺，可大大减少有关物质产生，增加稳定性。冻干工艺流程第一步配辅料溶液称取处方量的辅料，置于灭菌过的容器中，加入适量注射用水，搅拌并溶解后，加入针用活性炭，搅拌，用经灭菌的滤膜脱炭；第二步加入抗氧剂称量处方量的复合抗氧剂，加入上述脱炭后的滤液，并使之
5完全溶解；第三步配制主药称取处方量的主药成份加入其中，充分搅拌使溶解，加注射用水至刻度；第四步除菌冻干微孔滤膜过滤除菌，按装量要求分装于西林瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖，贴标签即得。需要说明的是抗氧剂的加入一定要在第一步辅料溶液脱炭之后，否则活性炭会大量吸附抗氧剂或协同抗氧剂成份，从而造成抗氧化效力下降，进而造成稳定性下降。抗氧剂的加入一定要在主药溶解之前，以确保主药在溶解过程中即受保护。本发明的药物组合物，缩宫素类似物可选自缩宫素Oxytocin、卡贝缩宫素 Carbetocin、那卡缩宫素Nacartocin、卡古缩宫素Cargutocin等。本发明的药物组合物，麦角新碱药学上可接受的盐选自麦角新碱马来酸盐、麦角新碱苯磺酸盐、麦角新碱精氨酸盐、麦角新碱甲磺酸盐、甲麦角新碱苹果酸盐等药学上可以接受的盐。本发明的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中缩宫素的含量为I 20单位 (IU)。本发明的药物组合物，其中以缩宫素含量优选为5 10单位(IU)。本发明的药物组合物，以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含量为 O. IOmg 5. OOmg0本发明的药物组合物，其中以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含量优选为 O. 25mg I. OOmg0本发明的药物组合物，必须含有由抗氧剂及协同剂组成的复合抗氧剂成份才能达到对热和氧的稳定状态，其含有的特定的抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠或氨基酸类、维生素C、二丁基苯酚、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。虽然复方含有缩宫素类似物与麦角新碱的药物组合物的水针制剂国外已有上市，但是其并不能承受超过2 8°C范围外的贮存条件保存和运输，而本发明的药物组合物可耐受室温保存， 稳定性可达2年以上。2 8°C需要冷链运输，也加重了流通成本。本发明的药物组合物,其抗氧剂含量为O. Olmg O. 50mg。本发明的药物组合物，其所含有的复合抗氧剂所选用的的协同抗氧剂包括枸橼酸、柠檬酸、酒石酸、半胱氨酸等的一种或几种。本发明的药物组合物，其协同抗氧剂含量为O. Olmg O. 50mg。本发明的药物组合物，其特征在于，剂型可制成注射用冻干制剂(或无菌分装)， 药物以固体状态贮存和运输，使用时可用生理盐水或葡萄糖注射液配成需要浓度静脉或肌注给药。本发明的药物组合物，其可接受的载体或赋形剂等药用辅料选自甘露醇、乳糖、 肌醇、葡聚糖、甘氨酸、右旋糖酐、山梨醇、L半胱氨酸等，PH调节剂枸橼酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种。本发明涉及的任意一种药用组合物，可以用来预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组合物，并且根据病情选择不同单位剂量的药用组合物。
本发明所涉及的药物组合物可用于人或动物个体。
无
具体实施例方式实施例I :注射用复方缩宫素及其类似物与麦角新碱药学上可接受的盐的药物组合物与麦角新碱缩宫素注射液有关物质含量及稳定性的对比供试品及对照品国外对照品Syntometrine注射液(麦角新碱缩宫素注射液)，10IU/ml/瓶， Zuellig Pharma公司提供，Novartis公司生产；供试品A :麦角新碱缩宫素注射液,模拟国外Syntometrine注射液处方,不含抗氧剂，采用无菌过滤工艺生产，未经高温灭菌处理，南京先宇科技有限公司自制；供试品B :麦角新碱缩宫素注射液,模拟国外Syntometrine注射液处方,不含抗氧剂，采用高温灭菌处理，南京先宇科技有限公司提供；供试品C :注射用麦角新碱缩宫素，不含抗氧剂，经无菌过滤后，采用冻干生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；供试品D :注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂，经无菌过滤后，采用冻干生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；供试品E :注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂及协同抗氧剂，经无菌过滤后，采用冻干生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；缩宫素含量及有关物质测定方法生物检定法测定灵敏度较低，操作繁索，本发明采用HPLC法含量测定照高效液相色谱法(药典附录VD)测定。色谱条件用十八烧基键合娃胶(25cmX0. 46cm, 5 μ m)为填充剂；以0. lmol/L磷酸二氢钠为流动相A，水-乙腈(I I)为流动相B，依法进行梯度洗脱，取本品适量加入流动相A制成一定浓度的溶液，取100 μ I进样，检测波长为220nm，记录色谱图，另取本品的标准品，同法测定，按外标法以峰面积计含量，即得。有关物质测定方法取供试品适量，加流动相A制成每Iml中含有一定单位浓度的溶液，照含量测定方法，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除溶剂峰外，按面积归一化法计算最大单一杂质和总杂质。10天光照稳定性考察将上述各供试品置(4500±500Lx)的强光下放置10天，分别测定0、5、10天缩宫素含量和有关物质，并与O天结果比较考察其在光照条件下的稳定性。表I几种不同处方的注射用麦角新碱缩宫素的药物组合物与其注射液影响因素 (强光4500±500Lx)试验结果
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于由缩宫素类似物和麦角新碱或其药学上可接受的盐及制剂过程中可接受的载体或赋形剂、抗氧剂及协同抗氧剂、PH调节剂、增溶剂组成。
2.根据权利要求书I所述的药物组合物，缩宫素类似物可选自缩宫素、卡贝缩宫素或那卡缩宫素、卡古缩宫素等。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，麦角新碱药学上可接受的盐选自麦角新碱马来酸盐、麦角新碱苯磺酸盐、麦角新碱精氨酸盐、麦角新碱甲磺酸盐、甲麦角新碱苹果酸盐。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中缩宫素的含量为 I 20单位(IU)。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中缩宫素含量优选为5 10单位(IU)。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含量为O. IOmg 5. OOmg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含量优选为O. 25mg I. OOmg。
8.根据权利要求I所述的药物组合物，必须含有由抗氧剂及协同剂组成的复合抗氧剂成份才能达到对热和氧的稳定状态，其含有的特定的抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或氨基酸类、维生素C、二丁基苯酚、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其抗氧剂含量为O.Olmg O. 50mg。
10.根据权利要求I所述的药物组合物，其所含有的复合抗氧剂所选用的的协同抗氧剂包括枸橼酸、柠檬酸、酒石酸等的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其协同抗氧剂含量为O.Olmg O. 50mg。
12.根据权利要求I所述的药物制剂，其可接受的载体或赋形剂选自甘露醇、乳糖、 肌醇、葡聚糖、甘氨酸、右旋糖酐、山梨醇、L半胱氨酸，PH调节剂选自枸橼酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
13.据权利要求I 12所述的药物组合物，其特征在于，在加入了一定量的抗氧剂及协同抗氧剂成份的基础上，采用冻干或无菌分装制剂工艺，可大大减少有关物质产生，增加稳定性。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物。其特征在于由缩宫素类似物和麦角新碱或其药学上可接受的盐及制剂过程中可接受的载体或赋形剂、抗氧剂、pH调节剂、增溶剂等辅料组成。用来预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复。二者合用增加疗效，降低不良反应。剂型为冻干制剂或无菌分装，制剂过程中避免了高温灭菌，药物以固体状态贮存，加入了联合抗氧剂，降低了杂质产生，更加稳定，方便室温储运。
文档编号A61P15/04GK102580057SQ201210066098
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月14日 优先权日2012年3月14日
发明者吴琦, 李明 申请人:南京先宇科技有限公司