专利名称：糖皮质激素的热力灭菌法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不稳定的糖皮质激素混悬液的热力灭菌方法，无菌的药物组合物，以及使用它治疗过敏性和/或炎性疾病的方法。
背景技术：
无菌药物产品在医学和经济上具有很多益处。医学上显然需要无菌药物制剂，这是由于非无菌制剂的使用将使患者承受不必要的继发性感染的风险，这类感染是由污染的至少对这种药物制剂具有抗性的微生物引起的。此外，即使污染物无害，但其生长物仍会导致活性药物本身的损失，并可能伴随产生有毒的副产品。经济上，受污染药品的保存期将缩短，这需要增加生产成本以更频繁地取代受污染的产品。需要一种制备供患者使用的无菌产品的方法。然而，与许多灭菌方法相关的问题是这些方法经常导致药品性质的不利变化。药物性质的这些变化可包括活性的损失、所获产品的降解增加，或者已灭菌化合物可能的化学或物理性质变化。当糖皮质激素灭菌时这些问题尤为显著。物质的灭菌取决于输入足够的能量，这些能量能致死任何潜在的微生物污染。包括加热、辐射和化学试剂的许多方法已被建议用于糖皮质激素灭菌。然而迄今为止，这些方法常常会导致过度的降解产物或者被灭菌的糖皮质激素的活性丧失。此外，对用于计量吸入器的糖皮质激素混悬液制剂而言，通常使用的灭菌方法经常导致药物粒径难以接受的改变。多数情况下，化学灭菌法是通过接触毒性化合物，例如环氧乙烷。然而，现已发现当其用于糖皮质激素灭菌时，药物制剂中将存在残余量的环氧乙烷。环氧乙烷是有毒的，其残留水平通常超过了多数管理机构制定的药学上可接受的限度。辐射灭菌法是已知的，并且它被推荐用于糖皮质激素(参见Illum和Moeller， Arch. Pharm. Chemi. Sci. ,Ed. 2,1974,第167-174页)。然而当福射灭菌法用于微粒化的糖皮质激素灭菌时，已报道会出现显著的降解。据称，Breath Limited的WO 02/41925公开了一种快速的组合物灭菌方法,其类似于巴斯德灭菌法。该方法包括以下必需步骤将需要灭菌的组合物抽吸穿过不锈钢管， 迅速提高组合物的温度至130-145°C约2-20秒钟，随后在数秒的时间内将其迅速冷却至室温。O' Neil的美国专利第3，962，430公开了一种制备药物的无菌等渗溶液的方法。 该方法包括将药物加入饱和的100°c的氯化钠水溶液中。然后将药物/饱和氯化钠溶液加热至100-13(TC。该方法据报导是基于如下原理氯化钠离子阻碍游离水，从而避免了水解降解。然而该方法不适合用于吸入剂的糖皮质激素微粒的混悬液，这是由于该方法引起粒径的不利变化。此外，该方法会导致药物颗粒之间形成桥连，从而产生大的凝聚物，给药时这些凝聚物不会解散。Bernini等的美国专利第6，464，958公开了多数药物混悬液制剂的热力灭菌法会引起药物性质的不利变化，这些变化包括例如药物颗粒的聚集。一些不利变化是能够被校正的。例如热力灭菌期间形成的聚集物能够进行再处理，从而将凝聚物分解成适合于鼻内给药的粒径较小的颗粒。然而，一些不利变化是不能校正的，二丙酸倍氯米松的情况正是如此。例如Bernini报道了倍氯米松混悬液通过一种湿蒸汽方法灭菌，该方法类似于上文中美国专利第3，962，430中报道的方法，灭菌后该混悬液的活性成分含量出现了显著的降低 (约8-9% )，同时伴随有降解产物的增加(约10-11% )。Karlsson等在美国专利第6，392，036中公开了一种粉末状糖皮质激素的干燥热力灭菌法，这种粉末状糖皮质激素随后将用于药物制剂。需要一种能够用于混悬液形式的糖皮质激素药物组合物的灭菌方法。该灭菌方法应当使药物粒径不发生药学上不可接受的变化，同时使降解产物生成和药物活性损失最小化。理想地，对无菌药物产品而言，产品生产的最后阶段应当是灭菌操作，从而使生产期间的潜在污染最小化。发明概述本发明提供了一种糖皮质激素的灭菌方法，包括加热糖皮质激素含水混悬液的步骤，其中糖皮质激素的水溶性足够低并且是足量的，以使至少50%的糖皮质激素在加热期间是混悬液形式的。本发明的一个方面是公开了一种用于灭菌不稳定的糖皮质激素的方法，包含如下步骤使不稳定糖皮质激素的混悬液暴露于湿热下一段灭菌有效时间。本发明的另一个方面是公开了一种根据上述方法制备的组合物，其包含不稳定的无菌糖皮质激素混悬液。附图
的简要说明图I :该图显示了灭菌后浓缩的布地奈德样品中布地奈德含量。横坐标表示进行试验的浓缩物，而纵坐标表示存在的布地奈德的含量(以百分比表示)。图2:该图显示了灭菌后浓缩样品中布地奈德的总杂质(已知的和未知的)。横坐标表示进行试验的浓缩物，而纵坐标表示加热后存在的杂质的百分比。图3 :该图显示了灭菌后稀释样品中布地奈德的降解物。横坐标表示进行试验的布地奈德浓度(mg/ml)，而纵坐标表示加热后存在的杂质浓度。图4 :该图显示了灭菌后稀释样品中布地奈德最大粒径分布。横坐标表示进行试验的布地奈德浓度(mg/ml)，而纵坐标表示混悬液制剂加热后粒径的上限阈值。发明详述本发明提供了一种糖皮质激素的灭菌方法，包括加热糖皮质激素含水混悬液的步骤，其中糖皮质激素的水溶性足够低并且是足量的，以使至少50%的糖皮质激素在加热期间是混悬液的形式。本发明的方法和组合物是一种有效的治疗手段，以预防、逆转和/或降低哺乳动物患者中过敏性和/或炎性疾病的症状。本发明还提供了一种方法和使用该方法的组合物，可对它进行操作调整以适应所需治疗的疾病，并且产生更低的副作用。糖皮质激素优选是“不稳定的”，即施加于化合物或组合物的外力会造成化学或物理状态的不稳定。非限制性的实例是当其分别与特定的酸接触或处于特殊的温度条件下时，对酸不稳定或对温度不稳定将表示化合物发生了不可接受的降解(例如药学上的或物理化学上的)。此处所用的“糖皮质类固醇”或“糖皮质激素”指的是任何一种由肾上腺皮质产生的类固醇激素(包括衍生物、合成类似物以及前药)，例如可的松。这些化合物包括碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢物。此外，糖皮质激素还可具有抗炎性质。本发明使用的糖皮质激素优选抗炎的糖皮质激素。本发明可使用的糖皮质激素的非限制性实例包括倍氯米松、布地奈德、环索奈德、可的伐唑、地夫可特、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、氟替卡松、莫米他松、罗氟奈德、替泼尼旦和曲安西龙。优选使用的是布地奈德、 倍氯米松(例如二丙酸盐)、环索奈德、氟替卡松、莫米他松和曲安西龙。最优选使用的是布地奈德和倍氯米松。除非另有定义，本文所使用的科技术语具有本发明所属领域技术人员所用术语进行常规理解的含义。本文引用了为本领域技术人员所熟知的各种方法和原料。阐明药理学基本原理的标准参考文献包括 Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ED, McGraw Hill Companies Inc. , New York(2001) 本领域技术人员已知的任何适合的原料和/或方法均可用于实施本发明。本文所引用的专利和科技文献建立了本领域技术人员的知识范畴，其全部内容在此引入作为参考的程度如同将上述的每一参考文献均具体和单独地引作参考。当本文所引用的任何参考文献与本说明书中的具体教导相冲突时，以后者为准。同样地，当某术语或短语的领域通用含义与本说明书中所具体教导该术语或短语的含义发生冲突时，以后者为准。在说明书和所附权利要求书中，除非申请文本中另有明确指示，单数形式“一个”、 “一种”或者“该”具体地也包括其所指术语的复数形式。此外，除非另有明确指示，术语“或” 具有“和/或”的“包含”含义，而不是“不是/就是”的“排除”含义。本说明书中使用的无论是在过渡性短语还是在权利要求内容中的术语“包含”和 “含有”应被理解为具有开放式的含义。也就是说，该术语应该被解释为与短语“至少含有” 或“至少包括”相同的含义。当其用于方法的上下文中，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但是还可包括其他的步骤。当其用于化合物或组合物的上下文中，术语“包含” 指的是该化合物或组合物至少包含所述的特征或组分，但是还可包含其他的特征或组分。在下文中详细地参考了本发明的具体实施方案。尽管将结合这些具体实施方案对本发明进行描述，但是应当理解并不是将本发明限制于这些具体的实施方案。相反，本发明涵盖那些包括在如权利要求书所限定的本发明精神和范围之内的替代、修饰以及等价方式。为了能够充分理解本发明，下文的描述中阐述了很多具体的细节。然而缺少某些或者所有的这些具体细节，本发明同样可以实施。在其他实例中，为了使本发明不至于隐晦不清， 对于某些熟知的方法操作并没有进行详细描述。本发明的一个方面是提供一种不稳定的糖皮质激素的热力灭菌方法。该方法包括如下步骤将不稳定糖皮质激素的混悬液暴露于湿热中一段灭菌有效时间。申请人现已发现通过仔细限制灭菌参数和糖皮质激素的性质，可以避免糖皮质激素粒径出现不希望的增加以及不必要的副产物的形成。糖皮质激素在混悬溶剂中必须具有足够低的水溶性，并以足够高的浓度应用，使得只有一小部分糖皮质激素溶解于混悬溶剂中。通过这种方式，糖皮质激素的降解只会产生最小限量的副产物，同时还可避免冷却过程中的糖皮质激素的重结晶，这种重结晶会引起粒径出现不希望的增加。在糖皮质激素的溶解度和每单位溶剂中糖皮质激素的用量之间需要找到一个平衡点，使得至少50%的糖皮质激素混悬于溶剂中。例如对布地奈德而言，在此处所使用的灭菌温度下，其水溶解度约7mg/ml。因此，每Img水使用15mg布地奈德将提供53 %的布地奈德混悬液。优选至少60%的糖皮质激素混悬于溶剂中，然而该值可以为至少70%或至少 80%。以这种方式，不必加入其他组分以调节糖皮质激素的水溶性，例如足量的氯化钠， 该量足以形成US 3，962，430中所述的饱和氯化钠溶液(如上所述)。优选地，本发明的方法在实质上不存在溶解度调节剂，即没有对糖皮质激素水溶性有显著影响的组分的情况下进行。糖皮质激素的最大用量不重要，只要其仍然能够形成混悬液即可。否则，过量的糖皮质激素将形成难以处理的糊状物。在一个实施例中，优选的布地奈德最大用量约为 150mg/ml。在这些条件下加热混悬液可避免杂质出现不希望的增加，在以下的实施例中可发现这点。例如，对布地奈德而言，降解产物1，2_ 二氢布地奈德的浓度优选低于混悬液中布地奈德重量的O. 2%。可通过标准方法测量降解产物，这些方法例如以下实施例中所述的 HPLC。在一个实施方案中，不稳定的糖皮质激素是布地奈德，加热步骤是通过约121°C下高压灭菌约20-30分钟，或者约110°C下高压灭菌约115-150分钟。另一个实施方案中，设想不稳定的糖皮质激素是二丙酸倍氯米松，加热步骤是通过约121°C下高压灭菌约20-30 分钟，或者约110°C下高压灭菌约115-150分钟。然而在其他实施方案中，不稳定的糖皮质激素的浓度为约15mg/ml-约150mg/ml。此处使用的“湿热”指的是一种向组合物施加热以使待处理的组合物有效灭菌的方法，它通过向水传递热量，导致当加热至100°c以上时，水的部分汽化形成蒸汽来完成。 应用湿热可将化合物或组合物加热至约101-约145°C，优选约110-约138°C，最优选约 121-约138°C。优选地，加热是通过高压灭菌完成。术语“无菌的”指的是产品或组合物符合美国药典27/NF22，2004或其他地区药典的无菌标准，并且提供了治疗上可接受的糖皮质激素和/或药物制剂。术语“灭菌有效时间”指的是在指定的特殊条件下，有效灭菌所需使用的最短时间。优选地，该灭菌有效时间为约2分钟至约180分钟。在另一个实施方案中，糖皮质激素混悬液还包含本领域公知的药学上可接受的表面活性剂，例如聚山梨酯(例如聚山梨酯80)。当其存在时，表面活性剂的优选浓度为约
O.2mg/ml-约 60mg/ml。本发明这方面的其他实施方案还包括如下步骤使用药学上可接受的赋形剂、稀释剂等将混悬液稀释至药学上合适的浓度。本文所使用的术语“约”表示近似、在该范围内、大略或者左右。当该术语“约”与数字范围连用时，可以通过将边界值向所限定数值之上或之下扩展而调节其范围。一般而言，本文所使用的术语“约”可以将某数值向限定值之上和之下调节20 %的变量。如本文所使用的，所述的变量的数值范围意在表明，使用与该范围内的任何值相等的变量，可以实现本发明。因而，对于本质上离散的变量，该变量可以等于该数值范围内的任何整数值，包括该范围的端值。类似地，对于本质上连续的变量，该变量可以等于该数值范围内的任何实数值，包括该范围的端值。作为一个实例，被描述成具有0-2之间的值的变量，对于本质上离散的变量，可以是O、I或2，对于本质上连续的变量，则可以是O. 0、0. I、
O.01,0. 001或任何其它实数值。本发明的方法和组合物将用于可从本发明的方法中受益的任何哺乳动物。此类哺乳动物中优选的是人类，虽然本发明并非限制于此，并且它适合于兽用。因此，本发明中的 “哺乳动物”或“有需要的哺乳动物”包括人类和非人类的哺乳动物，特别是家畜，其包括但不限于猫、狗和马。本发明的另一个方面是提供一种无菌的不稳定糖皮质激素的混悬液组合物，它是根据上述的本发明第一个方面的方法制备的。在一些实施方案中，该组合物是一种用于治疗或缓解哺乳动物患者中过敏性和/或炎性疾病的药物组合物。在这些实施方案中，该组合物包含一种在药学上可接受的载体中的治疗有效量的无菌的、不稳定的糖皮质激素。一些实施方案中的糖皮质激素是布地奈德，然而在另一些实施方案中使用的是倍氯米松。术语“治疗有效量”指的是有效实现预期治疗效果的治疗剂量。此外，本领域技术人员应当理解，通过微调和/或施用一种以上的本发明化合物，或通过将本发明化合物与其它化合物联合用药，可以降低或增加本发明化合物的治疗有效量。本发明因此提供一种方法，可定制地对特异于既定哺乳动物的特定紧急事件的给药/治疗。其他实施方案涉及存在不稳定的糖皮质激素与第二活性成分相结合的组合物。在一些实施方案中，第二活性成分可选自沙丁胺醇、异丙托溴铵和色甘酸钠。然而在此方面的其他实施方案中，本发明组合物可制备成适合于口服给药、吸入给药、直肠给药、眼部给药(包括玻璃体内给药或眼房内给药)、经鼻给药、局部给药(包括颊部和舌下)、阴道给药或肠胃外给药(包括皮下给药、肌内给药、静脉给药、皮内给药和气管内给药)。组合物优选制备成吸入制剂，在这种情况下，糖皮质激素的粒径优选DvlOO低于20 μ m,Dv90优选低于10 μ m,Dv50优选低于5 μ m,此处Dvn表示百分之η粒子的体积直径。粒径是本领域的已知术语，它指的是当其具有颗粒体积时该球状物应当具有的直径。粒径可通过标准方法进行测量，这些方法例如以下实施例中所述的激光衍射法。使用本文描述的热力灭菌方法可以得到这样大小的粒径。本发明组合物的制剂可方便地表现为单位剂型形式，并且可以通过常规的药学技术进行制备。这类技术包括使本发明化合物与药学上可接受的载体相结合的步骤，载体例如稀释剂或赋形剂。一般而言，组合物是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或这两者均匀、紧密地结合，然后，如果需要的话，使产物成型。使用任何众所周知的药学上可接受的载体，根据本发明制备的无菌的、不稳定的糖皮质激素制剂任选在药学上可接受的载体料中进行制备，这类载体包括稀释剂和赋形剂 (# JAL ReminRton ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , Gennaro, Mack Publishing Co. ， Easton， PA 1990and Remington The Science and Practice of Pharmacy， Lippincott, Williams&Wilkins，1995)。用于产生本发明这一方面的组合物中的药学上可接受的载体/辅料的类型将取决于组合物对哺乳动物的给药模式。一般而言，药学上可接受的载体是生理学上惰性的和无毒性的。本发明组合物的制剂可包含一种类型以上的药理活性成分，这些活性成分可用于治疗所需治疗的症状/疾病。在另一个方面，本发明提供了使用本发明组合物治疗或缓解哺乳动物患者中过敏性和/或炎性疾病的方法。此类方法包括施用治疗有效量的不稳定糖皮质激素，所述的激素在药学上可接受的载体中。这个方面的大量实施方案中，单独或者与第二活性药物一起的治疗有效量的糖皮质激素的给药可通过口服给药、吸入给药、直肠给药、眼部给药、阴道给药或肠胃外给药完成。在一些实施方案中，糖皮质激素是布地奈德，而在另一些实施方案中，糖皮质激素是倍氯米松。本发明还提供了一种用于治疗过敏性和/或炎性疾病的无菌的糖皮质激素，优选抗炎性的糖皮质激素。所需治疗的过敏性和/或炎性疾病不必局限于某一解剖部位，例如鼻子和肺部；并且本发明组合物的制剂被配制成适当地给药至治疗部位。过敏性和/或炎性疾病包括但不限于接触性皮炎、哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病。本发明还提供了无菌的糖皮质激素组合物在制备用于治疗过敏性和/或炎性疾病的药物(优选无菌药物)中的用途。以下实施例旨在进一步解释本发明的某些实施方案，而不是限制性的。仅仅使用常规实验，本领域技术人员将会认识或者能够决定本文所述的具体物质和方法的大量等同方案。
具体实施例方式实施例I :布地奈德的热力灭菌法通过以下步骤制备浓缩的布地奈德样品使用高切应力搅拌器匀化分散固体原料，将其置于密封容器中，然后使其经受表I中所示的加热时间和温度。样品被加热指定的时间和温度。然后使用具有UV/vis检测器的HPLC分析法对加热的浓缩样品进行分析，从而测定布地奈德的含量和杂质浓度(包括已知的和未知的)，其结果列于表2-5中。此外还通过激光衍射法对浓缩的布地奈德样品进行粒径分析，其分布结果列于表 6中。图I和2分别图示了布地奈德的含量和热应激的浓缩物的总杂质。通过使用条状孢子生物指示剂确认灭菌，其中该指示剂是和浓缩样品一起进行处理的。结果表明较高浓度的受试物(浓缩物B、C和D)的处理(121°C下20分钟)趋向于显示最低量的加热诱导的降解(与未处理的对照组相比分别具有O. 004，0和O. 003%的差异，表3-5)。浓缩物A的加热诱导的降解是最高的(37.5mg/ml)，而这是可接受的。表6 中显示的粒径分析也观察到了类似的结果。表I :布地奈德浓缩物和布地奈德含水混悬液终产品的配方
权利要求
1.一种用于灭菌不稳定的糖皮质激素的方法，包括应用湿热至不稳定的糖皮质激素混悬液一段灭菌有效时间的步骤。
2.一种用于灭菌糖皮质激素的方法，包括加热糖皮质激素含水混悬液的步骤，其中糖皮质激素的水溶解度足够低并且以使至少50%的糖皮质激素在加热期间是混悬液形式的足量使用。
3.权利要求2所述的方法，其中至少60%的糖皮质激素在加热期间是混悬液形式。
4.以上任意一项权利要求所述的方法，其中加热的温度为约101°C-约145°C。
5.以上任意一项权利要求所述的方法，其中加热是通过高压灭菌法进行的。
6.以上任意一项权利要求所述的方法，其中加热进行了约2-约180分钟。
7.以上任意一项权利要求所述的方法，其中混悬液还包含一种表面活性剂。
8.权利要求7所述的方法，其中表面活性剂以约O.75mg/ml-约60mg/ml的浓度存在。
9.以上任意一项权利要求所述的方法，其中糖皮质激素是布地奈德或二丙酸倍氯米松。
10.权利要求9所述的方法，其中糖皮质激素是布地奈德，并且加热是在121°C下进行约20-30分钟或在110°C下进行约120分钟。
11.权利要求9所述的方法，其中糖皮质激素是二丙酸倍氯米松，并且加热是在121°C 下进行约20-30分钟或在110°C下进行约120分钟。
12.以上任意一项权利要求所述的方法，其中糖皮质激素的浓度为约15mg/ml-约 150mg/ml。
13.一种用于灭菌布地奈德的方法，包括如下步骤在约lore -约145°C下加热布地奈德的含水混悬液约2-约180分钟，其中布地奈德的浓度为约15mg/ml-约150mg/ml。
14.以上任意一项权利要求所述的方法，进一步包括将混悬液稀释至药学上合适浓度的步骤。
15.通过以上任意一项权利要求所述的方法得到的组合物。
16.一种无菌含水混悬液，包含通过权利要求1-14任意一项中的方法得到的糖皮质激素，其中糖皮质激素的粒径是DvlOO低于20 μ m, Dv90低于10 μ m, Dv50低于5 μ m。
17.通过权利要求1-14任意一项中的方法得到的布地奈德无菌含水混悬液，其中混悬液包含低于基于布地奈德重量的O. 2%的1,2- 二氢布地奈德。
全文摘要
本发明提供一种用于不稳定的糖皮质激素的灭菌方法，该方法包括通过湿热对不稳定的糖皮质激素热处理灭菌有效时间，其中糖皮质激素是混悬液的形式。本发明的方法和组合物可用作预防、逆转和/或降低哺乳动物患者中过敏性和/或炎性疾病症状的治疗手段。本发明还提供了方法和组合物，它可以通过操作和精细调整以适应所需治疗的疾病，同时产生的副作用较低。
文档编号A61K31/56GK102600491SQ20121006842
公开日2012年7月25日 申请日期2005年5月17日 优先权日2004年5月17日
发明者A·阿施勒, D·麦克唐纳, J·米勒, M·J·奥利弗, M·泊拉德, P·兰姆 申请人:诺顿·希尔思凯尔有限公司