一种治疗强直性脊柱炎的中药及其制备方法

专利名称：一种治疗强直性脊柱炎的中药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗强直性脊柱炎的中药及其制备方法。
背景技术：
强直性脊柱炎是一种古老的疾病，早在古埃及即有关于本病的描述。1691年有了关于强直性脊柱炎的正式病历记录，但它一直被认为是类风湿关节炎的变异而被称为“类风湿关节炎，中枢型”或“类风湿脊柱炎”。直到1973年人们发现了强直性脊柱炎与HLA-B27 相关，之后随着对强直性脊柱炎认识的不断加深，使得强直性脊柱炎从类风湿关节炎中分离出来，称为脊柱关节炎的范畴。目前一般认为女性强直性脊柱炎发病率较男性低，男女之比为(2 3): 1，女性外周关节受累、颈椎和上背部疼痛更为多见，临床症状较轻，预后良好。 脊柱关节炎(Spondyloarthritis)是一组有着共同临床特征的疾病，既往称为脊柱关节病或血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病性关节炎、幼年脊柱关节病以及未分化型脊柱关节病，该组疾病HLA-B27基因阳性率高，有家族聚集现象，累及中轴及以下肢为主的关节，有肌腱端炎及一些特征性的关节外表现。这一组疾病都可能逐渐发展为强直性脊柱炎。现有技术强直性脊柱炎的治疗手段主要为药物治疗和手术治疗。
一、药物治疗包括一般药物和生物制剂
(一)一般药物
I.非留体抗炎药这一类药物可迅速改善患者腰髋背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，非留体抗炎药种类繁多，但对强直性脊柱炎的疗效大致相当。可选用的药物有吲哚美辛、阿西美辛、塞来昔布、美洛昔康等等。此类药物的不良反应中最常见的是胃肠不适，少数可引起溃疡，其他较少见的有头痛、头晕，肝、肾损伤，血细胞减少，水肿，高血压及过敏反应等。同时使用2种或2种以上的抗炎药不仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果。抗炎药物通常需要使用2个月左右，待症状完全控制后减少剂量，以最小有效量巩固一段时间，再考虑停药，过快停药容易引起症状反复，如一种药物治疗2 4周疗效不明显，应改用其他不同类别的抗炎药，在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整。2.柳氮磺吡啶该药可改善强直性脊柱炎的关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标，特别适用于改善强直性脊柱炎患者的外周关节炎， 并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。至今，该药对强直性脊柱炎的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。本品起效较慢，通常在用药后4 6周起效，根据病情或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，维持I 3年。为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的非留体抗炎药与其并用。本品的不良反应包括消化系症状、皮疫、血细胞减少、头痛、头晕以及男性精子减少及形态异常(停药可恢复)。磺胺过敏者禁用。
3.甲氨蝶呤活动性强直性脊柱炎患者经柳氮磺吡啶和非留类抗炎药治疗无效时，可采用甲氨蝶呤。但经对比观察发现，本品仅对外周关节炎、腰背痛、发僵及虹膜炎等表现，以及ESR和CRP水平有改善作用，而对中轴关节的放射线病变无改善证据。同时，可并用 I种非甾类抗炎药。尽管小剂量甲氨蝶呤有不良反应较少的优点，但其不良反应仍是治疗中必须注意的问题。这些包括胃肠不适、肝损伤、肺间质炎症和纤维化，血细胞减少、脱发、头痛及头晕等，故在用药前后应定期复查血常规、肝功能及其他有关项目。4.来氟米特本药对强直性脊柱炎的外周关节炎疗效较佳，有个别报道亦能减轻骶髂关节炎症的进展，该药在临床上主要用于强直性脊柱炎的脊柱外表现的治疗。该药的最常见副作用是肝功能损害，建议应用该药期间同时并用护肝药物，且用药初期应每2 4 周查肝功能，以后每3 6个月复查I次。食欲减退、瘙痒性皮疹(常于用药较长一段时间出现)、体重下降等亦可在该药治疗过程中出现。5.糖皮质激素临床上常简称为“激素”。少数病例即使用大剂量抗炎药也不能控制症状时，使用甲泼尼龙冲击治疗，连续3天，可暂时缓解疼痛。对其他治疗不能控制的下背痛，在CT指导下行糖皮质激素骶髂关节注射，部分患者可改善症状，疗效可持续3个月左右。本病伴发的长期单关节积液，可行长效皮质激素关节腔注射。重复注射应间隔3 4周，一般不超过2 3次。糖皮质激素口服治疗不仅不能阻止本病的发展，还会因长期治疗带来不良反应。6.沙利度胺(thalidomide，反应停)一些难治性强直性脊柱炎患者应用后，临床症状、ESR及CRP均明显改善。在发现该药的抗风湿作用后，解放军总医院风湿科黄烽教授等率先对其进行了较为深入的临床和实验研究，并通过大量的临床实践证实该药对强直性脊柱炎疗效确切，对一部分患者疗效尤佳。但本品的不良反应相对偏多，常见的有嗜睡、头晕、口渴、便秘、头皮屑增多，少见的不良反应有白细胞下降、肝酶升高、镜下血尿及指端麻刺感等，对选用此种治疗者应做严密观察，在用药初期应每2 4周查血和尿常规、肝肾功能。对长期用药者应定期做神经系统检查，以便及时发现可能出现的外周神经炎。妊娠期女性服用该药可导致胎儿呈短肢畸形(海豹胎)，因此对于妊娠期女性以及近期拟生育的患者(包括男性)应禁用本药。7.中医中药中国传统的针灸疗法及中药对强直性脊柱炎有一定治疗作用。由解放军总医院风湿科黄烽教授主持研制的中成药制剂“脊痛宁胶囊”经过临床试验及大量临床实践证实疗效较佳，且副作用较小，尤其对于本病的慢性患者具有很好的治疗作用。(二)生物制剂
所谓生物制剂即选择性地以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物。生物制剂针对风湿病的发病机制，比传统免疫抑制治疗更具特异性，从理论上讲，有可能从根本上控制疾病的进展，而不对正常的抗感染免疫产生影响。越来越多的证据以及临床实践证实抗肿瘤坏死因子(TNF)-Ci类生物制剂对强直性脊柱炎以及脊柱关节炎具有很好的疗效，且发现该类药物对强直性脊柱炎及脊柱关节炎的疗效要优于对类风湿关节炎的疗效。目前，国内已经上市了三种类型的抗TNF-α生物制剂。I.依那西普(Etanerc印t):是将编码人TNF ρ75受体可溶性部分的DNA与编码人 IgGlFc段分子的DNA连接后在哺乳动物细胞系表达的融合蛋白，它能可逆性地与TNF- α结合，竞争性抑制TNF- α与TNF受体位点的结合。关节腔内注射25mg可有效缓解强直性脊柱炎和类风湿关节炎等疾病的外周关节炎症状，起效迅速，疗效持续时间较长，且无明显局部不良反应。2.英夫利西单抗(Infliximab):是人/鼠嵌合的抗TNF-α特异性IgGl单克隆抗体。 3.阿达木单抗(Adalimumab):是一个全人源化的抗TNF-α特异性IgGl单克隆抗体。 上述三种抗TNF-α生物制剂均有起效快(几小时到24小时)，疗效好的特点。大多数
患者的病情可迅速获得显著改善，如晨僵、腰背痛、外周关节炎、肌腱末端炎、扩胸度、ESR和 CRP等，应用一段时间后，患者的身体功能及健康相关生活质量明显提高，特别是可使一些新近出现的脊柱活动功能障碍得到恢复。抗TNF-a生物制剂自从20世纪末开始应用于治疗强直性脊柱炎以来，其疗效获得广泛认可。特别是对于主要以中轴受累的活动性强直性脊柱炎患者，一般药物往往治疗效果不佳，本类药物更是治疗的较好选择。前述药物的推荐用法都是强直性脊柱炎病情活动期的足量用法，在足量使用该类制剂2 3个月病情得到控制后，可以逐渐拉长用药间隔时间，同时并用其他类型药物，很多患者的病情不会出现明显复发。本类药物价格偏高，目前在国内绝大部分地区尚未进入医疗保险报销范围，限制了其在国内的广泛应用。抗TNF-a生物制剂共同的一个主要缺点是可降低人体对结核菌的抵抗力，因此在准备使用前必须对患者进行有关结核感染的筛查，包括询问是否有结核病史、肺部影像学检查和结核菌素纯蛋白衍化物试验(pro试验)，有条件者可进行TB-ELISP0T检查。对于有结核病史、肺部发现结核陈旧灶的患者应禁用抗TNF- α类生物制剂；对于单纯pro试验反应为强阳性的患者应暂时避免使用，可经抗结核药物治疗一段时间使对pro试验反应减弱后，与抗结核药物合并使用；对于单纯pro试验反应为(++)的患者应慎重使用本类药物， 必要时并用抗结核药物。在使用本类药物治疗期间应避免和活动性结核病患者密切接触。该类制剂尚可能导致其他一些类型的不良反应，包括注射部位皮肤反应、增加细菌感染风险、使活动性乙型病毒性肝炎加重、使原有充血性心力衰竭加重以及个别患者出现神经脱髓鞘病变等，另外，少数患者对英夫利西单抗可能出现输液反应。二、外科治疗方法
髋关节受累引起的关节间隙狭窄、强直和畸形是本病致残的主要原因。对于髋关节间隙出现明显狭窄或股骨头坏死变形的患者，为了改善患者的关节功能和生活质量，可考虑行人工全髋关节置换术。置换术后绝大多数患者的关节痛得到控制，部分患者的功能恢复正常或接近正常，置入关节的寿命90%达10年以上。对于脊柱前屈或侧弯畸形较为严重导致明显生活障碍，如行走时无法看到前方几米外的路，此类患者可考虑脊柱椎体截骨纠正畸形，但该类手术风险较大，可能使脊髓受损而导致下肢截瘫，因此对于脊柱畸形并不非常严重者不建议手术矫正，应在内科积极治疗下进行体疗康复锻炼，亦可一定程度地减缓或抑制畸形的发展。现有技术中，尽管生物制剂的出现令本病的预后已经有了较大改观，但是用药还存在很多许多的不良反应，而且用药成本很高，限制了药物的推广应用；手术治疗的风险非常高，能使脊髓受损而导致下肢截瘫。本病仍是一种慢性进展性疾病，难于彻底根治，需要寻找到一种效果更好，副作用小，成本低廉的治疗手段。

发明内容
本发明的目的是提供一种治疗强直性脊柱炎的中药及其制备方法，该中药治疗强直性脊柱炎效果极佳，无毒副作用，成本低廉。本发明所述的治疗强直性脊柱炎的中药是由包括如下重量份的原料制备而成的
番红花10 40 苏木10 40 岩黄连10 40。本发明所述的治疗强直性脊柱炎的中药的优选方案是由包括如下重量份的原料制备而成的
番红花20 30 苏木20 30 岩黄连20 30。本发明所述的治疗强直性脊柱炎的中药其活性成分是由如下的方法制备而成的
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入相当于药材重量份3 8倍的重量百分比为40 95%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至药材重量的O. 6
I.5倍，浓缩液静置3 10天，滤过，滤液灭菌，即得。本发明所述的治疗强直性脊柱炎的中药是由如下的优选方法制备而成的
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入相当于药材重量份4 6倍的重量百分比为60 80%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至药材重量的O. 8
I.2倍，浓缩液于I 4°C下静置6 10天，滤过，滤液灭菌，灭菌后滤液加入纯净水至总量相当于药材重量份的I. 5 3倍，混合均匀，然后加入渗透压调节剂，使溶液渗透压与血浆一致，调节好渗透压的溶液于I 4°C下静置6 20天，滤过，灌装，灭菌，即得。所述的滤液灭菌方法为酸碱灭菌、微波灭菌或低温间歇灭菌。灭菌时温度过高，会对药物有效成分产生不利影响，因此，采用灭菌工艺时，考虑对有效成分影响较小的方法。所述的酸碱灭菌的方法可以按以下步骤操作先加入盐酸调节PH至3. 5^4. 0，静置I天，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH至8. O。所述的渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种。本发明所述的治疗强直性脊柱炎的中药，可以与医药学上可接受的载体配合，制成各种制剂。本发明中中药详细情况如下
番红花
番红花Crocus sativus,又称藏红花、西红花,是一种鳶尾科番红花属的多年生花丼， 也是一种常见的香料。是西南亚原生种，最早由希腊人人工栽培。主要分布在欧洲、地中海及中亚等地，明朝时传入中国，《本草纲目》将它列入药物之类，中国浙江等地有种植。是一种名贵的中药材，具有强大的生理活性，其柱头在亚洲和欧洲作为药用，有镇静、祛痰、解痉作用，用于胃病、调经、麻疹、发热、黄胆、肝脾肿大等的治疗。其干燥柱头味甘性平，能活血化瘀，散郁开结，止痛。用于治疗忧思郁结，胸膈痞闷，吐血，伤寒发狂，惊怖恍惚，妇女经闭，血滞月经不调，产后恶露不尽，瘀血作痛，麻疹，跌打损伤等。国外用作镇静、驱风剂。活血化瘀，凉血解毒，解郁安神。温毒发斑、忧郁痞闷、 惊悸发狂。
苏木
苏木为豆科植物苏木(Caesalpinia sappan L.)的干燥心材。主产于广西、广东、云南、 台湾等地，以广西的产品为佳。野生或栽培，全年均可采伐，取树干，除去枝皮及边材，留取中心部分，锯段，晒干。炮制时，将其刨成薄片或砍成小块，或经蒸软切片用。临床常用的中药，甘、咸、辛，平。归心、肝经。功能活血祛瘀，消肿止痛。用于跌打损伤，骨折筋伤.瘀滞肿痛，经闭痛经，产后瘀阻，胸腹刺痛，痈疽肿痛。临床常用于治妇人血气心腹痛，经闭，产后瘀血胀痛喘急，痢疾，破伤风，痈肿，扑损瘀滞作痛等等。岩黄连
岩黄连(学名Corydalis saxicola Bunting)属S粟目S粟科,多年生草本植物。高 15-40cm。主根发达。生于山地林缘岩石隙缝中，在我国南方多有分布。功能清热解毒；利湿；止痛止血；主治肝炎；口舌糜烂；火眼；目翳；痢疾；腹泻；腹痛；痔疮出血。医学上发现它对肝脏病症有特殊疗效，被广泛应用于肝炎、肝硬化、肝癌的治疗，并取得意想不到的奇效。岩黄连对肝脏炎症有特效，同时具有抗乙肝病毒和保肝的多重功效，所以应用于肝炎肝硬化均得心应手，应用于肝癌，亦取得改善生存质量，延长寿命的效果。经长期服用未发现毒副作用。本发明的药物中，番红花活血化瘀，散郁开结，止痛，为方中君药；苏木活血祛瘀， 消肿止痛，岩黄连清热解毒，止痛止血，增进君药的活血化瘀和止痛作用，共为方中的臣药。 本发明诸味中药搭配科学合理，符合中医理论体系，相互协同，使得本发明的中药具有消炎止痛、疏通筋络、活血化瘀、祛风去湿、调节内分泌及调节造血功能的作用。本发明的中药可以制成注射剂，以穴位注射的方式施治，也可以制备成各种口服制剂或其它适合的剂型使用。本发明的中药注射剂，以穴位注射的方式施治，具有非常好的效果，具体使用方法为于脊柱椎间旁或患部穴注，每穴O. 2 O. 5ml,日用量I 6ml，隔日I次。注射后其部微红肿属正常现象，无不良反应。患者经过注射后，恢复快速，I 12年的病症一般不超过 60天即可治愈，随访跟踪8年无复发现象。本发明疗效确切，用药成本低，副作用小，在治疗强直性脊柱炎领域取得了重大的进展，相对于现有技术取得了重大突破，具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施例方式实施例I
番红花IOOg 苏木IOOg 岩黄连IOOg
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入900g重量百分比40%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至180g，浓缩液静置3天，滤过，滤液先加入盐酸调节 PH至3. 5^4. 0，静置I天，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH至8. 0，即得本发明活性成分。实施例2
番红花300g 苏木300g 岩黄连200g
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入4800g重量百分比90%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至1200g，浓缩液静置10天，滤过，滤液用70°C加热I 小时，然后室温放置I天，然后再70°C加热I小时，如此重复三次，滤过，加入纯净水至总量为1800g，然后加入16. 2g氯化钠调节渗透压，使溶液渗透压与血浆一致，调节好渗透压的溶液于1°C下静置6天，滤过，灌装，灭菌，即得本发明注射液。实施例3
番红花IOOg 苏木400g 岩黄连200g
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入5600g重量百分比60%的乙醇渗漉提取,滤过,滤液回收乙醇,并浓缩液体至560g，浓缩液静置6天，滤过，滤液先加入盐酸调节 PH至3. 5^4. 0，静置I天，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH至8. 0，加入纯净水、适量蔗糖、 防腐剂至总量为lOOOg，即得本发明口服液。实施例4
番红花200 苏木200 岩黄连200
取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入3000g重量百分比70%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至800g，浓缩液静置10天，滤过，滤液经微波灭菌，进一步浓缩至合适比重，加入适量淀粉和糊精制粒，干燥，压片，即得本发明的片剂。实施例5
本发明实施例2所制备的中药注射液，以穴位注射的方式施治，临床数据表如下
权利要求
1.一种治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于它是由包括如下重量份的原料制备而成的番红花10 40 苏木10 40 岩黄连10 40。
2.如权利要求I所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于它是由包括如下重量份的原料制备而成的番红花20 30 苏木20 30 岩黄连20 30。
3.如权利要求I所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于其活性成分是由如下的方法制备而成的取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入相当于药材重量份3 8倍的重量百分比为40 95%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至药材重量的0. 6 I. 5倍，浓缩液静置3 10天，滤过，滤液灭菌，即得。
4.如权利要求I所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于是由如下的方法制备而成的取番红花、苏木、岩黄连药材，粉碎成粗粉，加入相当于药材重量份4 6倍的重量百分比为60 80%的乙醇渗漉提取，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩液体至药材重量的0. 8 I.2倍，浓缩液于I 4°C下静置6 10天，滤过，滤液灭菌，灭菌后滤液加入纯净水至总量相当于药材重量份的I. 5 3倍，混合均匀，然后加入渗透压调节剂，使溶液渗透压与血浆一致，调节好渗透压的溶液于I 4°C下静置6 20天，滤过，灌装，灭菌，即得。
5.如权利要求3或权利要求4所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于所述的滤液灭菌方法为酸碱灭菌、微波灭菌或低温间歇灭菌。
6.如权利要求5所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于所述的酸碱灭菌方法为先加入盐酸调节pH至3. 5 4. 0,静置I天,滤过,滤液用氢氧化钠溶液调节pH至8. O。
7.如权利要求4所述的治疗强直性脊柱炎的中药，其特征在于所述的渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种。
8.一种治疗强直性脊柱炎的中药制剂，包括权利要求I 3中任一项的治疗强直性脊柱炎的中药与医药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一种治疗强直性脊柱炎的中药及其制备方法。本发明以番红花、苏木、岩黄连为主要成分，经中药传统工艺制备而成，工艺科学合理，操作简单，具有消炎止痛、疏通筋络、活血化瘀、祛风去湿、调节内分泌及调节造血功能的作用。本发明克服了现有技术治疗效果不够确定，副作用大，难以根治的缺陷，具有疗效确切，用药成本低，副作用小等特点，在治疗强直性脊柱炎领域取得了重大的进展。
文档编号A61K36/88GK102579710SQ20121008774
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者黄荣 申请人:广西柳州今传古草生物科技有限公司, 黄荣