专利名称：以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磁共振成像造影剂，具体涉及以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂。
背景技术：
近年来,磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)已经成为医疗诊断中一种广泛应用的诊断方法，随着新型磁成像技术，比如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的开发和临床应用，以及高磁场强度仪器的投入使用，对具有高弛豫效率，高水溶性，低渗透压，低毒性的优良造影剂的需求变得日益重要。造影剂在磁共振成像中的作用是改变顺磁离子周围组织的质子的弛豫时间，增大被检测的目标部位与周边背景组织的磁信号差异，提高所获图像的对比度和清晰度，以利于对疾病和损伤组织的的准确判断。目前用于临床的造影剂主要为含钆离子的小分子顺磁性螯合物，按照其结构特点可分为两类链状类(DTPA类似物)，大环类(D0TA类似物)。其中大环类由于其自身所具有的高的热力学和动力学稳定性，低毒性而备受关注，例如，Gd-DOTA(Dotarem，多它灵)，Gd-HP-D03A (ProHance，普络显思)，而Gd-DOTA稳定常数比链状Gd-DTPA高105，其弛豫效率(单位浓度的造影剂对水分子中氢原子的弛豫时间的改变)约为3. 6±0. 28-^1 ；其中非离子型造影剂更受人们青睐，因其较低的渗透压，不会对血管造成额外损伤，例如Gd-HP-D03A (ProHance，普络显思)(630m0sm/kg)比 Gd-DOTA (Dotarem，多它灵)(1350m0sm/kg)的渗透压低一倍多。影响造影剂弛豫效率的其它主要因素包括与顺磁离子配位的内配层水分子数目(q)、配位水分子与溶剂水分子的交换速率(kex)、分子的旋转速率(旋转相关时间)(T K)等；配位水数目的提高往往导致造影剂稳定常数(Ka)的下降，致使钆离子在体内环境中从配合物分子中解离出来，对人体产生毒性，这将严重限制造影剂的应用，所以，为提高造影剂的弛豫效率，更具操作性的方法是增加造影剂分子的旋转相关时间。为达此目的，小分子造影剂通常被以共价或非共价形式连接到不同种类的大分子物质上，如脂质体、链状高分子聚合物、树枝形分子、纳米颗粒、蛋白质等，试图利用这些大分子较长的旋转相关时间来降低顺磁基团的旋转速度，研究表明，被连接成的大分子造影剂的弛豫效率并没有预测值高，发现小分子造影剂与大分子中间链接部分的柔性是导致整个大分子弛豫效率降低的主要原因，为此开发了多种方法来降低中间连接体的柔性，其中构建多核的造影剂分子，即将多个小分子造影剂连接为一个分子量较大的分子。随着整个分子的旋转相关时间的延长，多核造影剂的弛豫效率较单核小分子造影剂有所提高，但与理论预测的结果仍然有差距。与大分子造影剂类似，决定造影剂效率的实际上是顺磁离子的旋转速率(T 1(K;al_r)而非整个分子总体的旋转速率(T globe_r)，当连接基团为柔性较强的烷烃链时，无论是小分子造影剂与大分子进行连接还是小分子造影剂相互连接为多核分子，其顺磁离子自身的旋转均与分子整体的旋转有较大差异，例如，Andre E. Merbach小组合成的[B0{Gd(D03A) (H2O)I2]造影剂(Water Exchange and Rotational Dynamics of the Dimeric Gadolinium(III)Complex [BO {Gd (D03A) (H2O)} 2] AVariabIe-Temperature and-Pressure 17O NMR StudyInorg. Chem. 1996，35，3375-3379)，两个螯合配体D03A之间用柔性很强的烷基醚链
= 2,4)链接，结果表明总的旋转速率(T globe_r)虽比单核造影剂明显增大，但是顺磁离子的旋转速率(TltxalJ仍是限制弛豫效率增高的主要原因。
同时，很多构建二核或多核造影剂的设计和合成过程涉及到羧酸与胺基的缩合反应，此类缩合反应导致与顺磁离子螯合的配位基团由羧基变成酰胺(GadoliniumComplexation by a New DTPA-Amide Ligand. Amide Oxygen Coordination Inorg.Chem. 1990，29，1488-1491)，这就造成造影剂分子中顺磁离子的配位能力降低，致使分子的热力学稳定性，并且配位水分子与溶剂水分子的交换速率(kex)随之下降。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中的造影剂采用柔性链的连接基团而导致弛豫效率低和热力学稳定性差的缺陷，而提供以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂。以二乙酰基苯为连接体的二核非离子型磁共振成像造影剂，该造影剂是在二乙酰基苯对位上同时共价连接两个D03A(2，2'，2" -(1，4，7，10_四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸)基团，每个D03A基团再分别与一个顺磁离子Gd3+形成配合物，具有如下结构
权利要求
1.以二乙酰基苯为连接体的二核非离子型磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂是在二乙酰基苯对位上同时共价连接两个D03A基团，每个D03A基团再分别与一个顺磁离子Gd3+形成配合物，具有如下结构
2.以三乙酰基苯为连接体的三核非离子型磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂是在三乙酰基苯上同时共价连接三个D03A基团，每个D03A再分别与一个顺磁离子Gd3+形成配合物，具有如下结构
全文摘要
以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂，涉及磁共振成像造影剂领域。解决现有技术中的造影剂采用柔性链连接基团而导致弛豫效率低和热力学稳定性差的问题。该造影剂是在是在刚性连接基团二乙酰基苯或三乙酰基苯上同时分别共价连接两个或三个DO3A基团，再与顺磁性金属离子Gd3+配合而得到的。本发明的两种造影剂与现在临床应用的大环类造影剂Gd-DOTA、Gd-HP-DO3A相比，提高了40％以上，(Gd-DO3A)2-DAB的弛豫效率达到5.4mM-1s-1，(Gd-DO3A)3-TAB的弛豫效率达到6.1mM-1s-1，且具有良好的稳定性，毒性小。
文档编号A61K49/10GK102614531SQ20121009964
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月6日 优先权日2012年4月6日
发明者徐经伟, 杨卫, 赵桂燕 申请人:中国科学院长春应用化学研究所