专利名称：一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的简便高效合成方法
技术领域：
本发明涉及4-氯-2-三氟こ酰基苯胺(式I)及其类似物的新的简便高效的合成方法，其中4-氯-2-三氟こ酰基苯胺可作为合成HIV逆转录酶抑制剂依法韦仑(式II)的关键中间体。以4-氯-2-三氟こ酰基苯胺为例，该方法主要通过廉价的苯胺与三氟丙酮酸的甲酯或こ酯高效环合生成3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，再与N-氯代丁ニ酰亚胺反应选择性氯代得到5-氯-3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，最后在碱性条件下氧化开环高收率的得到4-氯-2- ニ氟こ酰基苯胺。
背景技术：
逆转录作用是逆转录病毒复制所特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是ー个临床相关靶 点。许多化合物在治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，该病毒可引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂，例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过针对HIV逆转录酶的抑制剂是已知有效的治疗方法，目前已经发现苯并恶嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶抑制剂。另外，人体免疫缺陷病毒(HIV)易突变，这会导致抗药性，由杜邦公司研发的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有高活性的HIV非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，但由于其易于产生耐药性，同时也考虑到逆转录酶抑制剂类化合物的重要的医学价值和社会意义，急需开发用于制备Efavirenz (式II)的经济而高效的不对称合成エ艺。
权利要求
1.ー种4-氯-2-三氟こ酰基苯胺及其类似物的合成方法，所述的4-氯-2-三氟こ酰基苯胺及其类似物的结构通式如下所示
2.如权利要求I所述的方法，其特征是所述的Y和Y2均为Cl，Y1为H，所述卤化试剂为N-氯代丁ニ酰亚胺，式III化合物为4-氯-2-三氟こ酰基苯胺，结构为
3.如权利要求I所述的方法，其特征是所述步骤(a)中有机溶剂为苯、甲苯、氯苯、1，2_ ニ氯苯或I，4-ニ氧六环；所述步骤(b)和(c)的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4- ニ氧六环、叔丁基甲基醚、ニこニ醇ニ甲醚、こ腈、こ酸こ酷、こ酸正丁酷、N, N- ニ甲基甲酰胺或N，N-ニ甲基こ酰胺。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述步骤(a)中有机溶剂为甲苯、氯苯或1，2_ ニ氯苯；所述步骤(b)和(c)的有机溶剂为四氢呋喃、1，4_ ニ氧六环、N，N-ニ甲基甲酰胺、叔丁基甲基醚或こ臆。
5.如权利要求I所述的方法，其特征是步骤(a)中所述的苯胺与三氟丙酮酸的甲酯或こ酯的摩尔比为I : (1-5);所述步骤(c)的式VI或式VII化合物与碱以及氧化剂的比例为 I : (1-5) (1-3)。
6.如权利要求I所述的方法，其特征是所述步骤(c)的有机溶剂与水的体积比例为(1-5) I。
7.如权利要求I所述的方法，其特征是步骤(c)中所述的碱为KOH;所述的氧化剂为K3 [Fe (CN) 6]。
全文摘要
本发明涉及4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的新合成方法。4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可作为合成抗艾滋药物依法韦仑的关键中间体。
文档编号C07C211/52GK102675125SQ20111006101
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者姜标, 张琛, 曹星欣, 董佳家, 陈华 申请人:中国科学院上海有机化学研究所