专利名称：17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及结构式(I)的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(非那甾胺)的新颖多晶型物 本发明也涉及结构式(I)的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮新颖多晶型物的制备方法。
17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(5-α还原酶抑制剂)的多晶型物用于治疗痤疮、女性多毛症以及特别是良性前列腺增生。
背景技术：
同质多晶可以定义为相同化学品物质显示不同结晶结构的能力。不同结构称为多晶型物，多晶型变体或多晶型。
已知17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮以两种多晶型、即形式-I和形式II存在，它们由Merck&Co.Inc.专利保护(US专利是5,652,365和5,886,184)。
多晶型I以如下差示扫描量热法(DSC)曲线为特征，在20℃/min的加热速率下并在密闭杯中，显示峰温度为约232℃的小吸热现象；带有约11焦耳/gm缔合热的约223℃的外推起始温度和特征为峰温度为约261℃的主要熔融吸热现象；带有约89焦耳/gm缔合热的约258℃的外推起始温度。X射线粉末衍射图样特征为6.44，5.69，5.36，4.89，4.55，4.31，3.85，3.59和3.14的d间隔。FT-IR光谱(在KBr中)显示在3431，3237，1692，1666，1602和688cm-1的谱带。
多晶型II以如下差示扫描量热法(DSC)曲线为特征，在20℃/min的加热速率下以及在密闭杯中，显示峰温度为约261℃的单一熔融吸热现象，具有约89焦耳/gm的缔合热的约258℃的外推开始温度。X射线粉末衍射图样特征为14.09，10.36，7.92，7.18，6.40，5.93，5.66，5.31，4.68，3.90，3.60和3.25的d间隔。FT-IR光谱(在KBr中)显示在3441，3215，1678，1654，1597，1476和752cm-1的谱带。
两种多晶型和两种伪多晶型(pseudopolymorphs)已经由Wawrzycka等人使用单晶X射线衍射研究表征，并且其结果公布于Journal of Molecular Structure，474(1999)157-166。
称为1和2的两种多晶型与上述形式I和形式II相同。
伪多晶型1a以晶胞尺寸a＝12.120(1)，b＝8.1652(7)，c＝13.577(1)A°，β＝111.530°在单晶中包含两个分子的单斜晶空间群P21中结晶。晶格包含一个乙酸分子。它分解损失乙酸并在170-174℃范围内再结晶，熔点为255-257℃。
伪多晶型1b以晶胞尺寸a＝8.173(3)，b＝18.364(6)，c＝35.65(2)在单晶中包含四个分子的正交晶空间群中结晶。对于两分子非那甾胺晶格包含一分子乙酸乙酯。形式1b的熔点报导为252-255℃。
当进行工艺开发以优化17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的收率和质量时，采用有机溶剂的不同组合以及通过改变各种参数如温度和体积等使用不同的结晶和分离方法。
将在不同方法中分离的所有样品进行常规分析和多晶型表征研究。由此我们发现17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮以另外的多晶/伪多晶型即不同于在现有技术中公开的形式I和形式II的形式III、形式IV和形式V存在。
伪多晶型的XRD数据和热表征合理地与以上分别所述的伪多晶型1b和1a的那些相配。
附图简述
图1形式III的差示扫描量热法。
图2形式III的X射线粉末衍射。
图3形式III的红外光谱。
发明概述因此，本发明提供新颖多晶型，17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式III，它特征为如下数据DSC显示峰温度为约262℃的熔融吸热现象并且前面在约245℃有小的吸热现象和在约253℃有放热现象(图1)，XRD(2θ)5.32，10.70，13.64，14.96，15.86，16.12，16.56，17.20，18.22，19.60和23.04(图2)，FT-IR(在KBr中)3427，3233，2931，1679，1600，1501，1451和820cm-1(图3)。
根据本发明的另一个实施方案，提供结构式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III、形式IV和形式V的制备方法。
发明详述本发明提供新颖多晶型物，17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式III，它特征为如下数据DSC显示峰温度为约262℃的熔融吸热现象并且前面在约245℃有小的吸热现象和在约253℃有放热现象(图1)，XRD(2θ)5.32，10.70，13.64，14.96，15.86，16.12，16.56，17.20，18.22，19.60和23.04(图2)，FT-IR(在KBr中)3427，3233，2931，1679，1600，1501，1451和820cm-1(图3)。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备结构式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III的方法，该方法包括(i)在水不互溶性有机溶剂，如卤代溶剂或芳族烃溶剂或选自乙酸烷基酯的有机溶剂中溶解粗式I 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮，(ii)采用选自直链或支化的脂族烃、优选己烷或庚烷或石油醚的较小极性的有机溶剂来饱和溶液，和(iii)由常规方法浓缩溶液和分离17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备结构式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III的方法，该方法包括(i)在水不混溶性有机溶剂、如卤代溶剂或芳族烃溶剂或选自乙酸烷基酯的有机溶剂中溶解式I 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式I、形式II、形式IV和形式V中的任意物质，(ii)蒸馏出60-70％溶剂，(iii)采用选自直链或支化的脂族烃、优选己烷或庚烷或石油醚的较小极性的有机溶剂来饱和剩余溶液，和(iv)由常规方法浓缩获得的溶液并分离17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III。
用于制备式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式IV和形式V的方法在此引入作为参考。
17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式IV可以由包括如下步骤的方法制备(i)在乙酸乙酯、四氢呋喃和水混合物中制备17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的淤浆，使得乙酸乙酯∶四氢呋喃∶水的比例为1∶1∶～0.1并使用的此溶剂混合物的比例是1-3体积/17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的重量；(ii)加热获得的淤浆至50-60℃的温度，(iii)冷却淤浆到-5～5℃；和(iv)通过过滤并采用乙酸乙酯的冷却混合物和石油醚洗涤回收获得的固体，以得到结构式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式IV。
式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式V可以由包括如下步骤的方法制备(i)在含水乙酸、即比例为4∶6的乙酸∶水中溶解结构式(I)的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮，使得含水乙酸乙酯的数量是5-15体积/17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的重量；(ii)加热获得的混合物至70-80℃的温度，(iii)冷却到10～20℃；和(iv)由常规方法过滤获得的材料和分离结构式(I)17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式V。
用于制备17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III的水不混溶性有机溶剂包括任何溶剂如选自二氯甲烷或氯仿的卤代溶剂，或芳族烃溶剂如甲苯或选自乙酸烷基酯、优选乙酸乙酯的有机溶剂。
在制备形式III多晶形物的方法中，在卤代溶剂中溶解17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮使得卤代溶剂的数量是1-10体积/17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的重量。
在其中选择芳族烃溶剂优选甲苯的情况下，芳族烃溶剂的数量是25-50体积/17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的重量。
在其中选择乙酸烷基酯优选乙酸乙酯的情况下，乙酸烷基酯溶剂的数量是10-20体积/17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的重量。
选择的溶剂是其中17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮可以在室温(25-35℃)下溶解的那些，如在卤代溶剂的情况下，或在高温优选在40-50℃下溶解的那些，如在芳族烃溶剂或选自乙酸烷基酯的有机溶剂的情况下，直到达到溶解。
在此使用的较小极性的有机溶剂用于包括选自直链或支化C5-C10脂族烃的溶剂，优选己烷或庚烷或石油醚，它们从溶液中沉淀17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。采用较小极性的有机溶剂饱和的步骤在25-60℃的温度下进行。
在如下实施例中描述本发明，实施例仅通过说明的目的提供并不限制本发明的范围。
实施例1粗非那甾胺的制备将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(1gm)与2，3-二氯-5，6二氰基苯醌(0.7gm)和双-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(2.5gm)在甲苯(25ml)介质中在80-110℃下反应。在反应完成之后，将甲苯层采用5-10％亚硫酸钠水溶液(80ml)并然后采用水(200ml)洗涤。将甲苯在真空下汽提，得到为粗非那甾胺的残余固体。
实施例2粗非那甾胺向形式III的转化在25-35℃下将粗非那甾胺溶于二氯甲烷(3ml)。将此二氯甲烷在25-30℃下在搅拌下采用石油醚(20ml)饱和。将在减压下在50-60℃下脱除二氯甲烷和石油醚之后分离的固体在10-15℃采用石油醚(2ml)分离。在环境温度下干燥此固体(产量0.8gm)。
实施例3非那甾胺形式I向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式I(1gm)溶于二氯甲烷(3ml)和在40-45℃下蒸馏出60-70％二氯甲烷。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩和然后将生成的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。
将这样获得的固体分离并在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.9gm)。
实施例4非那甾胺形式I向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式I(1gm)溶于氯仿(3ml)和在60-70℃下蒸馏出60-70％氯仿。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩并将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离并在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.9gm)。
实施例5非那甾胺形式II向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式II(1gm)溶于二氯甲烷(3ml)和在40-45℃下蒸馏出60-70％二氯甲烷。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩和然后将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离和在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.9gm)。
实施例6非那甾胺形式II向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式II(1gm)溶于氯仿(3ml)并在60-70℃下蒸馏出60-70％氯仿。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩并将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离和在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，以得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.9gm)。
实施例7非那甾胺形式IV向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式IV(1gm)溶于二氯甲烷(3ml)并在40-45℃下蒸馏出60-70％二氯甲烷。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩，然后将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离并在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.8gm)。
实施例8非那甾胺形式IV向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式IV(1gm)溶于氯仿(3ml)并在60-70℃下蒸馏出60-70％氯仿。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩，然后将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离并在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.8gm)。
实施例9非那甾胺形式V向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式V(1gm)溶于二氯甲烷(3ml)并在40-45℃下蒸馏出60-70％二氯甲烷。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩，然后将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离并在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.7gm)。
实施例10非那甾胺形式V向形式III的转化将17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式V(1gm)溶于氯仿(3ml)并在60-70℃下蒸馏出60-70％氯仿。将获得的溶液在40-60℃在搅拌下采用石油醚(10ml)饱和。将溶液在60-65℃在大气压下浓缩，然后将获得的残余固体保持在真空下在60-65℃下约30分钟。将这样获得的固体分离和在烘箱中在70-90℃下干燥8-12h，得到17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III(产量0.7gm)。
实施例11非那甾胺形式IV的制备通过在乙酸乙酯、四氢呋喃和水混合物(1.5ml+1.5ml+0.1ml)中在50-60℃下加热17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(1gm)25-30min并在-5～5℃下冷却30-45min而制备形式IV。将获得的固体通过过滤分离并采用乙酸乙酯和四氢呋喃(0.5ml+0.5ml)的冷却混合物并最后采用石油醚(1ml)洗涤和干燥(产量1.1gm)。
形式I，II，III或V的任何物质可用于制备形式IV。
实施例12非那甾胺形式V的制备通过在含水乙酸(7ml)(即乙酸∶水4∶6)中在70-80℃下加热17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(1gm)25-30min而制备形式V。在10-20℃下冷却混合物8-9小时之后，将获得的固体过滤并采用水洗涤和抽吸干燥(产量0.8gm)。
形式I，II，III或V的任何物质可用于制备形式V。
权利要求
1.具有结构式(I)的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型形式III， 它的特征为如下数据DSC显示峰温度为约262℃的熔融吸热现象并且前面在约245℃有小的吸热现象和在约253℃有放热现象(图1)，XRD(2θ)5.32，10.70，13.64，14.96，15.86，16.12，16.56，17.20，18.22，19.60和23.04(图2)，FT-IR(在KBr中)3427，3233，2931，1679，1600，1501，1451和820cm-1(图3)。
2.一种制备17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III的方法，该方法包括(i)在水不混溶性有机溶剂中溶解粗17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮，(ii)采用较小极性的有机溶剂饱和溶液，(iii)由常规方法浓缩溶液和分离17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III。
3.权利要求2步骤(i)的方法，其中水不混溶性机溶剂选自卤代溶剂、芳族烃溶剂或选自乙酸烷基酯的有机溶剂。
4.权利要求2的方法，其中卤代溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
5.权利要求3的方法，其中芳族烃溶剂是甲苯。
6.权利要求3的方法，其中乙酸烷基酯选自乙酸乙酯。
7.权利要求2步骤(ii)的方法，其中较小极性的有机溶剂包括选自如下的溶剂直链或支化的脂族烃，优选己烷或庚烷或石油醚。
8.一种制备17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III的方法，该方法包括(i)在水不混溶性有机溶剂中溶解17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的形式I、形式II、形式IV和形式V中的任意物质，(ii)蒸馏出60-70％溶剂，(iii)采用较小极性的有机溶剂饱和剩余的溶液，(iv)由常规方法浓缩获得的溶液并分离17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮形式III。
9.权利要求8步骤(i)的方法，其中水不混溶性机溶剂选自卤代溶剂、芳族烃溶剂或选自乙酸烷基酯的有机溶剂。
10.权利要求9的方法，其中卤代溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
11.权利要求9的方法，其中芳族烃溶剂选自甲苯。
12.权利要求9的方法，其中乙酸烷基酯选自乙酸乙酯。
13.权利要求8步骤(iii)的方法，其中较小极性的有机溶剂包括选自如下的溶剂直链或支化的脂族烃，优选己烷或庚烷或石油醚。
14.正如实质上在此描述的权利要求1中描述的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型形式III。
15.正如实质上在此实施例2-10中描述的权利要求2-13所述的17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型形式III制备方法。
全文摘要
本发明涉及式I 17－β－(N－叔丁基氨基甲酰基)－4－氮杂－5－α－雄甾－1－烯－3－酮(非那甾胺)的新颖多晶型及其制备方法。
文档编号A61K31/473GK1468254SQ01816779
公开日2004年1月14日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年9月7日
发明者M·S·雷迪, S·T·拉简, M·V·N·B·劳, K·雅斯, S·V·雷迪, K·S·莱卡, M S 雷迪, N B 劳, 拉简, 莱卡, 雷迪 申请人:雷迪实验室有限公司