专利名称：制备n-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{n-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基 ...的制作方法
制备N-3-氨基-l-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基卜3-(N-[(叔丁基JtiO 羰基I-3-甲基-L-缬氨酰基卜6，6-二甲基-3-氮杂双环3.1.0]己烷-2-甲酰 胺及相关化合物的氧化方法
雄继
本发明涉及一种新的氧化方法，用于制备具有下式A结构
的N-[3-氨基-l-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔丁基氨基)羰 基]-3-甲基-L-缬氨酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3丄0]己烷-2-甲酰胺
化合物及其它相关化合物，包括所有立体异构体。
背景技术：
(lR，2S,5S)-N-[3-氨基-l-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基 0羰基]-3-甲基丄-缬氨酰基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3丄0]己 烷-2-甲酰胺，描述于美国专利公开号No. 2003/0126324 Al，以及于 2002年1月18日递交的共同未决的美国专利申请No. 10/052,386， 于2004年6月15日递交的美国专利申请No. 10/867,600、 10/867,601 和0/867,602，所有这些都通过引用而并入本文。
式A化合物是丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂，用于治疗丙 型肝炎及相关疾病。特别地，式A化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸 蛋白酶的抑制剂。
仍然需要用于治疗或预防或改善一种或多种丙型肝炎症状的4匕 合物。
由于丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂的重要性，所以制备这 些拮抗剂的新的、新颖方法一直都是关注的焦点。
友法概逸
在一方面，本发明涉及式I化合物(包括所有的立体异构体、旋 光异构体(rotomer)、对映异构体和非对映体)的制备方法
其中
W为烷基； R2为烷基；和
R3是任选取代的环烷基烷基， 所述方法通过氧化式II化合物
本发明制备式I化合物的氧化方法具备几个优点，包括提供简单 的一步氧化步骤来形成高产率的式I化合物。 发明详述 除非另有说明，上文及说明书全文中所用的下列术语具有如下意
义
"烷基"是指直链或支链的脂肪烃基，链中含有约1至约20个碳 原子。优选的烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链 中含有约1至约6个碳原子。支链是指在直链烷基上连有一个或多个 低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。"低级烷基"是指直链或支链的链 中具有约1至约6个碳原子的基团。术语"取代烷基"是指烷基可以被 一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卣基、 烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷 基)、-NH(环烷基)、-N(烷基;h、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非 限制例子包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱基、三氟甲基和环丙基甲基。
"烯基"是指包含至少 一个碳碳双键的且可以是直链或支链的脂 肪烃基，链中含有约2至约15个碳原子。优选的烯基链中含有约2 至约12个碳原子；更优选地，链中含有约2至约6个碳原子。支链 是指在直链烯基上连有一个或多个低级烷基，例如曱基、乙基或丙基。 "低级烯基"是指直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子的基团。 术语"取代烯基，，是指烯基可以被一个或多个相同或不同的取代基取 代，每个取代基独立选自卣基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧 基。适当烯基的非限制例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
"芳基"是指含有约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原 子的芳香单环或多环系统。芳基可以任选被一个或多个如本文所规定 的相同或不同的"环系统取代基"取代。适当芳基的非限制例子包括苯 基和萘基。
"杂芳基"是指含有约5至约14个环原子、优选约5至约10个环 原子的芳香单环或多环的环系统，其中 一个或多个环原子是除碳之外 的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同时含有几种。优选的杂 芳基包含约5至约6个环原子。所述"杂芳基，，可以任选被一个或多个
如本文所规定的相同或不同的"环系统取代基，，取代。杂芳基根名之前 的前缀氮杂、氧杂、硫杂是指分别至少有作为环原子存在的氮原子、
氧原子或硫原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化 物。适当杂芳基的非限制例子包括吡咬基、吡溱基、吹喃基、p塞吩 基、嘧咬基、异嗯唑基、异嚷唑基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吹咱 基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4』塞二哇基、p比"秦基、 哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、咪唑并[2,l-b]p塞 唑基、苯并呋咱基、吲咮基、氮杂吲哚基、苯并咪哇基、苯并蓉p分基、 *啉基、咪唑基、p塞吩并吡咬基、查唑啉基、p塞-分并嘧p先基、吡咯并 吡咬基、咪唑并吡咬基、异喹啉基、苯并氮杂吲咪基、1,2,4-三漆基、 苯并噻唑基等。
"芳烷基"是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳 烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限制例子包括苯甲基、2-苯乙 基和萘曱基。经由烷基与母体部分相连。
"烷芳基"是指烷基-芳基，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷 基芳基包括低级烷基。适当烷芳基的非限制例子包括邻曱苯基、对 甲苯基和二曱苯基。经由芳基与母体部分相连。
"环烷基"是指含有约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳 原子的非芳香单环或多环的环系统。优选的环烷基环含有约5至约7 个环原子。所述环烷基可以任选被一个或多个如上所规定的相同或不 同的"环系统取代基"取代。适当单环环烷基的非限制例子包括环丙 基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制例子包括 1_萘烷、降水片基、金刚烷基等。
"由基"是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选氟基、氯基或溴基， 更优选氟基和氯基。
"卤素"是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
"环系统取代基"是指连在芳香或非芳香环系统上的取代基，例如 取代环系统的有效氢。环系统耳又代基可以相同或不同，每个可独立选 自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳
基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、 芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基R^、芳氧基羰基、芳烷 氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷
基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基(heterocyclyl)、杂 环烯基、Y)Y2N-、 Y!Y2N-烷基-、YY2NC(0)-和YJzNSCV,其中 Y!和Y2可以相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
"环烯基"是指含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳 原子的、包含至少一个碳碳双键的非芳香单环或多环的环系统。优选 的环烯基环包含约5至约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或 多个如上所规定的相同或不同的"环系统取代基"取代。适当的单环环 烯基的非限制例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多 环环烯基的非限制例子是降水片烯基。
"环烷基烷基"是指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基如前所述。 所述环烷基部分可以任选被一个或多个"环系统取代基，，取代。所述烷 基部分可以被一个或多个如上所述的烷基取代基取代。
"杂环烯基"是指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个 环原子的非芳香单环或多环的环系统，其中环系统中 一个或多个原子 是除碳之外的元素，如氮、氧或硫原子，可含有其中之一或同时含有 几种，而且其包含至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系统中没有相邻 的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂 环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有作为环原子 存在的氮、氧或硫原子。所述杂环烯基可以任选^^一个或多个环系统 取代基取代，其中"环系统取代基"如上所述。杂环烯基的氮或硫原子 可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适当 的单环氮杂环烯基的非限制例子包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氢吡 咬基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4,5,6-四氬嘧，定、2-吡略 啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适当氧杂环烯基的 非限制例子包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基
等。适当多环氧杂环烯基的非限制例子是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。 适当的单环硫杂环烯基环的非限制例子包括二氢p塞吩基、二氪硫代吡 喃基等。
"杂环基"是指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个环 原子的非芳香饱和的单环或多环的环系统，其中环系统中 一个或多个 原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同时含有 几种。环系统中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5 至约6个环原子。杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别 至少有作为环原子存在的氮、氧或硫原子。所述杂环基可以任选^皮一 个或多个如前所述的相同或不同的"环系统取代基"取代。杂环基的氮 或^5危原子可以任选纟皮氧化成相应的N-氧^物、S-氧化物或S,S-二氧化 物。适当的单环杂环基环的非限制例子包括哌咬基、吡咯烷基、哌 溱基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、 1,4-二嚼烷基(dioxanyl)、四氢吹喃基、四氢p塞"分基、四氢石克代吡喃基等。
"芳烯基"是指芳基-烯基，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳 烯基包含低级烯基。适当芳烯基的非限制例子包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。经由烯基与母体部分相连。
"杂芳烷基"是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基如前所述。优 选的杂芳烷基包含低级烷基。适当杂芳烷基的非限制例子包括吡啶 基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基曱基。经由烷基与母体部分相 连。
"杂芳烯基"是指杂芳基-烯基，其中杂芳基和烯基如前所述。优 选的杂芳烯基包含低级烯基。适当杂芳烯基的非限制例子包括2-(吡 啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。经由烯基与母体部分相连。
"轻基烷基"是指HO-烷基，其中烷基如前所述。优选的羟基烷基 包含低级烷基。适当羟基烷基的非限制例子包括羟甲基和2-羟乙基。
"酰基"是指R-C(O)-基，其中R为，例如氢或上列定义中所述的 任一基团。这些基团的例子包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-c(o)-、环烷基-c(o)-、环烯基-c(o)-或环炔基-c(o)-基。经由羰 基与母体部分相连。优选的酰基包含低级烷基。适当酰基的非限制例
子包括曱酰基、乙酰基、丙酰基、2-曱基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
"芳酰基"是指芳基-C(O)-基，其中芳基如前所述。经由羰基与母 体部分相连。适当基团的非限制例子包括苯曱酰基及1-和2-萘曱 酰基。
"烷氧基"是指烷基-O-基，其中烷基如前所述。适当烷氧基的非 限制例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基和 庚氧基。经由醚氧与母体部分相连。
"芳氧基"是指芳基-O-基，其中芳基如前所述。适当芳氧基的非 限制例子包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧与母体部分相连。
"芳烷氧基"是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如前所述。适当芳烷 氧基的非限制例子包括苯曱氧基和1-或2-萘曱氧基。经由醚氧与 母体部分相连。
"烷氨基"是指-NH2或-NH/基，其中氮上一个或多个氢原子被如 上所述的烷基取代。
"芳氨基"是指-NH2或-NH3+基，其中氮上一个或多个氢原子被如 上所述的芳基取代。
"烷硫基"是指烷基-S-基，其中烷基如前所述。适当烷硫基的非限 制例子包括曱硫基、乙硫基、异-丙硫基和庚硫基。经由硫与母体 部分相连。
"芳硫基"是指芳基-S-基，其中芳基如前所述。适当芳硫基的非限 制例子包括苯硫基和萘硫基。经由硫与母体部分相连。
"芳烷基硫基"是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。适当芳烷 基硫基的非限制例子是苯曱基硫基。经由硫与母体部分相连。
"烷氧基羰基"是指烷基-O-CO-基。适当的烷氧基羰基的非限制例 子包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
"芳氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基。适当芳氧基羰基的非限制例
子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基。适当的芳烷氧基羰基的
非限制例子是苯甲氧基羰基。经由羰基与母体部分相连。
"烷基磺酰基"是指烷基-S(0。-基。优选基团是其中烷基为低级烷
基的那些。经由磺酰基与母体部分相连。
"烷基亚磺酖基"是指烷基-S(O)-基。优选基团是其中烷基为低级
烷基的那些。经由亚磺酰基与母体部分相连。
"芳基磺酰基"是指芳基-S(02)-基。经由磺酰基与母体部分相连。 "芳基亚磺酰基"是指芳基-S(O)-基。经由亚磺酰基与母体部分相连。
术语"任选被取代"是指任选被规定的基团、自由基或部分取代。 本发明提供了式I化合物(包括各种异构体和药学上可接受的盐)
的制备方法。应理解的是，可以对本发明说明书进行修改，以提供各
种所需的异构体和盐，其涵盖于本发明的范围内。
本发明的 一个实施方式涉及式IA化合物的制备方法，
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIA化合物
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
以得到式IA化合物。
本发明的另一个实施方式是式IB化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 16</formula>其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIB化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>以得到式IB化合物。
本发明的另一个实施方式是式IC化合物的制备方法 R1H W
O
H N《、、。
IC
其中R1、 112和113如上所述，
所述方法包括氧化式nc化合物
l，C
以得 到式IC化合物。
本发明的另 一个实施方式是式ID化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 17</formula>
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IID化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>以得到式ID化合物。
式II化合物可以依照现有技术中的方法来制备，例如美国专利 公布号No. US 2003/0216325 Al和US 2004/0254117 A9,两者都通过 引用而并入本文。应理解的是，无需过多实验可对本文所述方法进行 修改，以制备具体所需的起始物料。
将式II化合物氧化为式I化合物的氧化剂的非限制例子包括 Na(ClO), Ca(OCl)2和NaBr03。相对于式II化合物，氧化剂的常用量 约0至4个当量，例如约1至约2个当量。
在本发明的一些实施方式中，所述方法优选包括使用催化剂和任 选使用助催化剂。可用于本发明方法的催化剂的非限制例子包括四 甲基哌啶氧化物(TEMPO)、 2-甲氧基TEMPO,和4-氨基TEMPO。 相对于式II化合物，催化剂的常用量约0.1至约3个当量，例如约1 至约2个当量。
在本发明的一些实施方式中，反应混合物中优选含有至少一种助 催化剂。适当助催化剂的非限制例子包括金属醋酸盐，例如醋酸钠、 醋酸锂或醋酸钾，金属卣化物，例如溴化钠、溴化钾或碘化钠。助催 化剂的使用量为0至饱和，更优选为0至约2个当量或者约0.5至约 1.5个当量，最优选约0.9个当量，全都是相对于式II化合物而言。 如果存在的话，方法中优选存在1或2种助催化剂。
本发明方法的另 一个实施方式包括酸的存在。酸的非限制例子包 括醋酸或卣代醋酸，例如C1CH2C00H、 Cl2CHCOOH, Cl3CCOOH 和CF3COOH。相对于式n化合物，所述酸的常用量可以约0.1至约 3个当量，例如约1至约2个当量。
溶剂的非限制例子包括酉旨、醚、水或其混合物。可以使用两相 溶剂系统，例如含有叔丁基甲醚和水的系统。优选的溶剂是曱基叔丁 基醚(MTBE)。
进行氧化的温度约0。C至约80°C,例如约l(TC至约50°C，另一 个实施例是约15。C至约30°C。
在本发明的一些实施方式中，优选通过使选自式IIA、 IIB、 IIC 和IID的化合物与氧化剂、催化剂、 一种或两种助催化剂和酸在溶剂 或溶剂混合物中相接触而进行氧化。
在本发明方法的一些使用催化剂的实施方式中，在氧化步骤之 后，优选还包括通过向反应混合物中加入催化剂去除剂来去除催化剂 的步骤。催化剂去除剂的例子包括但不限于，抗坏血酸及一种或多种 矿物酸，例如HCl和HBr，及两种或多种酸的混合物。所述催化剂去 除剂的常用量为0至约4个当量，更优选约0.1至约3个当量或者约 1至约3个当量。
在一些使用矿物酸作为催化剂去除剂的实施方式中，优选使用浓 度约1N至约5N的矿物酸。在一些使用HC1作为催化剂去除剂的实 施方式中，优选使用浓度约3.5N的HC1。在一些使用矿物酸作为催 化剂去除剂的实施方式中，优选矿物酸的使用量是所用催化剂量的约 1至约10倍。
W和W的优选基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基或叔丁基。特别优选的化合物中W和I^都为叔 丁基。
R"的优选基团包括式-(CH2)n-R"基团，其中R"选自环丙基、 环丁基、环戊基和环己基，n为1至10的整数，更优选1至5。特别 优选的化合物是n为1且W为环丁基的那些。
代表性的例证方法描述于以下反应流程图中。应当理解的是，尽 管以下例证流程图描述了几个代表性发明化合物的制备，但是适当的 取代可以导致基于这种取代的所需化合物的形成。这些变更预期涵盖 于本发明范围之内。
提供以下非限制实施例来进一 步说明本发明。对于本领域技术人 员来说显而易见的是，可以对本发明公开内容(原料、方法和反应条 件)进行许多修改、变更和改动。所有这些修改、变更和改动预期都 涵盖于本发明的精神和范围之内。
(lR,2S,5S)-N-[3-氨基-l-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基氨基)羰基]-3-甲基丄-缬氨酰基}-6,6-二曱基-3-氮杂双环[3丄0〗己 烷-2-甲酰胺(下面流程A中结构2的化合物)的制备
流程A
2
除非另有说明，以下缩写在下列实施例中具有所述意义
g=克
m卜毫升
eq =当量
mmol-毫摩尔
DMF-二曱基曱酰胺
NaOAc =醋酸钠
TEMPO = 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧化物自由基(来自Aldrich,直 接使用)
MTBE=曱基叔丁醚 NaOCl =次氯酸钠 Equiv=当量
除非另有说明，所有溶剂都是商业品，且所有试剂都直接使用。 实施例l:在反应混合物中使用醋酸水溶液来制备化合物2
向1升的三颈瓶中，加入KBr(10克，84毫摩尔)、NaOAc(lO克， 122毫摩尔)、化合物1。0克，96毫摩尔)和TEMP0(1S克，96毫摩 尔)，再加入500毫升MTBE。以350至400转/分钟(rpm)搅拌反应混 合物，温度维持在1(TC至20。C。向反应混合物中加入醋酸(50毫升， 874毫摩尔)和水(5毫升)，将两相混合物搅拌15分钟。连续地，用两 小时时间，向反应混合物中加入158毫升的0.82M的NaOCl溶液(130 毫摩尔)。当全部NaOCl溶液已加入时，保持温度下再搅拌反应混合 物3小时。加入水(50毫升)。分层，有机层用水洗两次(2x250毫升)。 将抗坏血酸溶液(由50克抗坏血酸钠，200毫升水和50毫升的4N HC1 制得)加入到有机层中，搅拌混合物约1小时。分层之后，有机层用 水洗涤两次(2x250毫升)。通过低温(0至5'C)蒸馏溶剂来浓缩有机层， 直至总体积约350毫升。于约0'C用30分钟将浓缩后的有机层逐滴 加入到含有2升正庚烷的3升烧瓶中，产生白色沉淀。过滤收集白色 沉淀，用正庚烷(400毫升)洗涤，在真空干燥箱中干燥(25。C2小时， 35°C8小时，45°C8小时)。获得白色粉末的产物(通常产率94至96 % )。H NMR, S 0.84 (d， J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d， J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90-2.10 (m， 3H)， 2.25-2.40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和 10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H)， 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1 和10.4 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和20.2 Hz, 1H)。 实施例2:在反应混合物中使用冰醋酸来制备化合物2 向2升的三颈瓶中，加入KBr(20克，168毫摩尔)、NaOAc(20 克，243毫摩尔)、化合物1(100克，192毫摩尔)和TEMPO(30克， 192毫摩尔)，再加入800毫升MTBE。以350至400转/分钟(rpm)搅 拌反应混合物，温度维持在l(TC至20°C。加入醋酸(70毫升，1223 毫摩尔，直接使用)，再搅拌混合物15分钟。连续地，用两小时时间， 向反应混合物中加入315毫升的0.73M的NaOCl溶液(230毫摩尔)。 当全部NaOCl溶液已加入时，再继续搅拌3小时。3小时后向反应混
合物中加入水(100毫升)。分层，有机层用水洗涤一次(500毫升)。将 抗坏血酸溶液(由100克抗坏血酸钠、456毫升水和44毫升的36%HC1 制得)加入到有机层中，搅拌混合物约2小时。分层之后，加入3.5N 的HC1溶液，并搅拌约30分钟。分层后，有机层用水洗涤三次(3x500 毫升)。然后，于约-10至约O"C用30分钟将该有机层逐滴加入到含 有3升正庚烷的5升烧瓶中。过滤白色沉淀，用正庚烷(600毫升)洗 涤，在真空干燥箱中干燥(25。C2小时，35。C8小时，45。C8小时)。获 得白色粉末的产物(产率93 %)。 & NMR, 5 0.84 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90- 2.10 (m, 3H), 2.25-2,40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H), 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1和10.4 Hz, 1H)， 5.3 (br S, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 2,3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和 20.2 Hz, IH)。
应当明白的是，可以对本文所公开的实施方式和实施例进行各种 修改。因此，上面的说明书不应解释为具有限制性，而仅仅是优选实 施方式的例证。本领域技术人员可以做出各种修改的预想，其涵盖于 这里权利要求书的范围和精神之内。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法其中R1为烷基；R2为烷基；和R3是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括对式II化合物进行氧化反应，其中R1、R2和R3如上所述，得到式I化合物。
2. 权利要求1的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂选 自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
3. 权利要求2的方法，其中氧化剂的使用量约1至约2个当量。
4. 权利要求2的方法，其中所述氧化反应还使用催化剂。
5. 权利要求4的方法，其中反应中催化剂的存在量基于式II化 合物，约O.l至约3个当量。
6. 权利要求4的方法，其中所述催化剂选自TEMPO、 4-甲氧基 TEMPO和4-氨基TEMPO 。
7. 权利要求4的方法，其中所述氧化反应还使用助催化剂。
8. 权利要求7的方法，其中所述助催化剂为溴化钾或溴化钠。
9. 权利要求7的方法，其包括第二种助催化剂。
10. 权利要求7的方法，其中所述助催化剂为醋酸钾或醋酸钠。
11. 权利要求10的方法，其中助催化剂的量约0.1至约3个当量。
12. 权利要求1的方法，其中所述氧化反应还使用酸。
13. 权利要求12的方法，其中酸的量约0.1至约3个当量。
14. 权利要求12的方法，其中所述酸选自醋酸、ClCH2COOH、 Cl2CHCOOH、 Cl3CCOOH和CF3COOH。
15. 权利要求l的方法，其中所述氧化反应温度约0。C至约80。C。
16. 权利要求1的方法，其中所述反应温度约10。C至约50°C。
17. 权利要求8的方法，其中所述氧化剂为NaOCl,催化剂为 TEMPO,助催化剂为KBr。
18. 权利要求1的方法，其中所述氧化反应温度约15。C至约 30°C。
19. 权利要求17的方法，其中Ri和I^为叔丁基，W为环丁基曱基。
20. 权利要求4的方法，其还包括在氧化反应步骤之后加入催 化剂去除剂的步骤。
21. 权利要求20的方法，其中所述催化剂去除剂选自抗坏血 酸、矿物酸及其混合物。
22. 权利要求21的方法，其中所述催化剂去除剂为抗坏血酸， 加入量约O.l至约3个当量。
23. 权利要求20的方法，其中所述催化剂去除剂为浓度约3N至 约5N的HC1,加入量约1至约10倍体积，基于式II化合物的重量 计。
24. —种制备式IA化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'为烷基； 112为烷基；和R3是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括对式IIA化合物进行氧化反应，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 112和113如上所述， 得到式IA化合物。
25. 权利要求24的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂 选自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
26. 权利要求25的方法，其中R和I^为叔丁基，且W为环丁基坑基o
27. —种制备式IB化合物的方法W为烷基；W为烷基；和r3是任选取代的环烷基烷基， 所述方法包括对式IIB化合物进行氧化反应，l旧其中r1、 rS和rS如上所述， 得到式iib化合物。
28. 权利要求27的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂 选自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
29. 权利要求28的方法，其中R^和P^为叔丁基，且113为环丁
30. —种制备式IC化合物的方法<formula>formula see original document page 6</formula>其中R!为烷基； R2为烷基；和R3是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括对式IIC化合物进行氧化反应，其中R、112和113如上所述， 得到式IC化合物。
31. 权利要求30的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂 选自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
32. 权利要求31的方法，其中R和RS为叔丁基，且W为环丁基坑基。
33. —种制备式ID化合物的方法 <formula>formula see original document page 7</formula>其中r为烷基； 112为烷基；和r3是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括对式IID化合物进行氧化反应，<formula>formula see original document page 7</formula>其中r1、 r2和R"如上所述， 得到式ID化合物。
34. 权利要求33的方法，其中进行所述氧化反应所用的氧化剂 选自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
35. 权利要求34的方法，其中r^和rs为叔丁基，且w为环丁基烷基。
36. 权利要求14的方法，其中选择的酸为醋酸。
37. 权利要求36的方法，其中把水加到醋酸中。
全文摘要
本发明涉及式I化合物的制备方法其中R<sup>1</sup>为烷基；R<sup>2</sup>为烷基；且R<sup>3</sup>是任选取代的环烷基烷基，所述方法包括氧化式II化合物，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如上所述，得到式I化合物。
文档编号C07D209/52GK101356187SQ200680050711
公开日2009年1月28日 申请日期2006年11月13日 优先权日2005年11月14日
发明者F·X·陈, G·G·吴, J·谢, M·普瓦里耶, P·拉沙塔萨克洪, V·M·斯普拉格 申请人:先灵公司