专利名称：制备2－甲氧基－4－(n－叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法
2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯对于血管加压素拮抗化合物SR 121463来说是一种重要的构件单元，在专利申请WO9715556中描述了它的制备方法。由于所用的原料和反应，上述专利申请中描述的方法只适用于以实验室规模和低产率制备产物，而且涉及几步纯化步骤。该方法是这样的以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为原料，经过酰氯把它转变为酰胺，然后还原硝基并在乙酸介质中使用大量过量的二氧化硫通过Sandmeyer型反应进行氨基交换。该合成的最薄弱的部分是氨基交换为氯磺酰基，反应难以控制，主反应伴随着一系列副反应，因而只以大约50％的产率制得了带有大量杂质的产物。
从文献中，从SHAN的工作(J.Chem.Soc.1930，1293)中已知2-甲氧基-(4-氨基羰基)苯磺酰胺和4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法。
我们的新方法利用上述1930的研究工作的基本要素，但是把它改进为一种在技术上可以实现并且能广泛满足二十世纪后期对环境、经济和技术要求的方法。
与SHAN的方法相比，我们的方法包含下列发现间-羟基苯甲酸的磺化不是采用危险并且难于处理的发烟硫酸而是采用96％的硫酸进行，它也作为反应的溶剂。把反应混合物倾倒在冰上后，得到产物的沉淀，可以把不含异构体的产物纯品过滤出来。反应的产率在90％左右，可以其钾盐的形式把磺酸分离出来。
在文献描述的方法中，使用过量18-倍的硫酸二甲酯进行甲基化步骤，随后分小批加入大量的25％的氢氧化钾。然而，我们也发现，如果使用较高的温度，将pH值维持在11.5以上，并且在水性介质或两相混合物中使用相转移催化剂(PTC)，只要少量过量的硫酸二甲酯就足够了。把产物以其盐形式分离出来后，不需要进一步纯化就可以得到分析纯(96-99％)的产物，产率达到90％。
使3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单钾盐与一种无机酸卤化物反应，可以得到4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯。
我们意外地发现，在低温下并且合适的溶剂中，叔丁基胺选择性地与芳族酰氯反应，得到所要的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯，产率为92％，纯度为96％，因此，其不需要进一步纯化就可用于合成药物物质。
根据上面的描述，本发明的主题是一种通过磺化间羟基苯甲酸，使所得的磺酸或其盐的羟基甲基化，把羧基和磺酸基转变为酰氯基，并且使4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯与叔丁基胺反应来制备2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法，该方法包括用96％的硫酸磺化式II 3-甲氧基苯甲酸，把所得的式III 3-羟基-4-磺基苯甲酸以其通式IV的盐形式分离出来，其中Z代表碱金属或铵根，在相转移催化剂存在下、在大于11.5的pH值下进行通式IV化合物的甲基化，把其中Z具有如上定义的通式V 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单盐转变为式VI酰氯，并且在酸结合剂存在下，在非质子性溶剂中并且低温下，使所得式VI化合物与等摩尔量或少量过量的叔丁基胺反应。(参见“
图1和2”)。
按照本发明的优选实施方案，用过量的96％的硫酸进行磺化，硫酸也用作反应的溶剂。反应在60-120℃、优选90℃的温度下进行。把式IV的化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选钾盐的形式分离出来。至于相转移催化剂，可使用四丁基氢氧化铵(TEBA)或三甲基苄基氢氧化铵或它们的盐，优选使用四丁基氯化铵或三甲基苄基氯化铵。在水中或在水和一种不与水混溶的溶剂的混合物中进行通式IV化合物的甲基化，其中Z如上所定义。至于不与水混溶的溶剂可以使用甲苯、二甲苯或二氯甲烷。将通式V化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选以其钾盐的形式分离出来。
至于酸结合剂，可使用三烷基胺、二烷基苯胺、叔烷基胺，优选叔丁基胺。至于非质子性溶剂，可使用氯化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；或乙腈或丙酮，优选二氯甲烷或丙酮。3-甲氧基-4-氯磺酰基苯甲酰氯与叔丁基胺的反应在-40℃至室温、优选-5℃至-10℃的温度下进行。
其中Z代表碱金属或铵根的通式IV和V化合物是新化合物。
下列实施例进一步详细说明本发明，但权利要求不受实施例的限定。
实施例过滤出沉淀出来的结晶，用蒸馏水洗涤，干燥至恒重26.7g(92.7％)。
权利要求
1.通过磺化间羟基苯甲酸，使所得的磺酸或其盐的羟基甲基化，把羧基和磺酸基转变为酰氯基，以及使4-氯磺酰基-3-甲氧基-苯甲酰氯与叔丁基胺反应来制备2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法，该方法包括用96％的硫酸磺化式II 3-甲氧基苯甲酸，把所得的式III 3-羟基-4-磺基苯甲酸以其通式IV的盐形式分离出来，-其中Z代表碱金属或铵根-，在相转移催化剂存在下，在大约11.5的pH值下进行通式IV化合物的甲基化，把其中Z具有如上定义的通式V 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单盐转变为式VI的酰氯，并且在酸结合剂存在下，在非质子性溶剂中并在低温下，使式VI化合物与等摩尔量或少量过量的叔丁基胺反应。
2.权利要求1中所述的方法，其包含使用过量的96％的硫酸进行磺化反应，硫酸也用作反应的溶剂。
3.权利要求2中所述的方法，其包含在60-120℃、优选90℃的温度下进行反应。
4.权利要求1中所述的方法，其包含将式IV的化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选钾盐的形式分离出来。
5.权利要求1中所述的方法，其包含使用四丁基氢氧化铵或三甲基苄基氢氧化铵或其盐、优选四丁基氯化铵或三甲基苄基氯化铵作为相转移催化剂。
6.权利要求1中所述的方法，其包含在水中或在水和一种不与水混溶的溶剂的混合物中进行通式IV化合物的甲基化，其中Z如权利要求1所定义。
7.权利要求6中所述的方法，其包含使用甲苯、二甲苯或二氯甲烷作为不与水混溶的溶剂。
8.权利要求1中所述的方法，其包含将通式V的化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选以其钾盐的形式分离出来。
9.权利要求1中所述的方法，其包含使用三烷基胺、二烷基苯胺、叔烷基胺、优选叔丁基胺作为酸结合剂。
10.权利要求1中所述的方法，其包含使用氯化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；乙腈或丙酮作为非质子性溶剂，优选二氯甲烷或丙酮。
11.权利要求1中所述的方法，其包含在-40℃至室温、优选-5℃至-10℃的温度下进行3-甲氧基-4-氯磺酰基苯甲酰氯与叔丁基胺的反应。
12.通式IV化合物，其中Z代表碱金属或铵根。
13.通式V化合物，其中Z代表碱金属或铵根。
全文摘要
本发明涉及通过磺化间羟基苯甲酸,使所得的磺酸或其盐的羟基甲基化,把羧基和磺酸基转变为酰氯基,以及使4－氯磺酰基－3－甲氧基－苯甲酰氯与叔丁基胺反应来制备2－甲氧基－4－(N－叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法,该方法包括用96%的硫酸把通式(II)的3－甲氧基苯甲酸磺化,把所得的通式(III)的3－羟基－4－磺基苯甲酸以其通式(IV)的盐形式分离出来,其中Z代表碱金属或铵根,在相转移催化剂存在下,在大约11.5的pH值下进行通式(IV)化合物的甲基化,把其中Z具有如上定义的通式(V)的3－甲氧基－4－磺基苯甲酸单盐转变为通式(VI)的酰氯,并且在酸结合剂存在下,在一种非质子性溶剂中并在低温下使通式(VI)化合物与等摩尔量或少量过量的叔丁基胺反应。
文档编号C07C303/44GK1360569SQ0081029
公开日2002年7月24日 申请日期2000年7月13日 优先权日1999年7月15日
发明者科萨巴·冈克兹, 艾娃·克希考斯, 菲里科斯·海杜, 伊斯特万·赫梅科兹, 哲吉里·海加, 哲吉里尼·海加, 拉卓斯·纳吉, 安德里亚·桑塔尼科苏托, 卡尔曼·西蒙, 阿戈塔·斯梅尔科尼埃塞克, 蒂波尼·斯佐默, 乔治尼·斯兹沃伯达 申请人:萨诺费合成实验室