专利名称：制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺或其盐的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备具有如下结构(式I)或其盐的3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基-丙酰胺或其盐的方法和中间体 背景技术3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基-丙酰胺在2001年7月19日申请的US专利申请系列号09/908,955和2002年1月18日申请的10/052,386中公开，它们列为本文参考文献。
式I化合物是用于制备具有如下结构的丙型肝炎(“HCV”)蛋白酶抑制剂(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-甲酰胺，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[1，1-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基的关键中间体 在上述专利申请中公开的式Z化合物用于治疗丙型肝炎和相关疾病，具体地说，式Z化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂。
人们仍然需要合成用于治疗或预防或减缓丙型肝炎的一种或多种症状的化合物的方法。
考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新的，新颖的制备该拮抗剂的方法始终是感兴趣的。
发明概述在一项实施方案中，本申请涉及制备式I化合物或其盐的方法 本发明还涉及在制备式I化合物过程中制备的某些中间体化合物。
制备式I化合物的方法包括(1)烷基化和脱保护式II化合物以得到式III化合物 其中R表示烷基或取代烷基；(2)用保护基团(P)保护式III化合物以得到式IV化合物 (3)还原式IV化合物以得到式V化合物
(4)氧化式V化合物以得到式VI化合物 (5)使式VI化合物与 反应以得到式VII化合物 (6)水合式VII化合物以得到式VIII化合物 和；(7)脱保护式VIII化合物以得到式I化合物 或其盐。
本发明的制备式I化合物的方法具有若干优点它更适合于规模生产，是更加成本有效的。
发明描述如上和整个说明书中使用的如下术语应理解为具有如下含义，除非另有说明“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中含有约1-约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子，更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指连接线性烷基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指在链中含有约1-约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链的。术语“取代烷基”是指烷基，它可被一个或多个取代基取代的烷基，取代基可以是相同或不同的，每个取代基分别选自卤代、烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基和三氟甲基。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如上所述的，合适烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。连接母体部分的键是通过醚氧。
“烷硫基”是指烷基-S-烷基，其中烷基是如上所述的。合适烷硫基的非限制实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基，连接母体部分的键是通过硫。
术语“任选取代的”是指用特定基团、基或部分任选取代。
用于本文的术语“组合物”用来包含以特定数量含有特定成份的产物以及由以特定数量的特定成份混合直接或间接得到的任何产物。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包含变化程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子加入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和不溶解溶剂化物，合适溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂化物，其中溶剂分子是水。
在一项实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法，本发明的方法在如下方案I中示意说明方案I 或其盐。
R表示烷基或取代烷基，烷基的非限制实例是(C1-C12)烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷基。
P是保护基团，适用于本发明实践的N-保护基团的实例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是卤素)、苄氧基羰基、三苯甲游基、新戊酰基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(“t-Boc”)、环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、金刚烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯和S-苄基氨基甲酸酯。
优选的N-保护基团的实例包括甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(“t-Boc”)、环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、金刚烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、S-苄基氨基甲酸酯，更优选t-Boc。
步骤1在约-20℃-约70℃，优选约0℃-约50℃，更优选约20℃-约30℃的温度下，向35.0kg(131mol)式II化合物在合适溶剂中的溶液中加入合适的碱。可使用的合适碱的非限制实例包括金属氢化物、烷基锂和金属醇盐，优选的碱是金属醇盐。在金属醇盐或金属氢化物中的金属可以是钠、钾等。醇盐可含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。优选金属醇盐的实例包括叔丁醇钾，烷基锂碱的实例包括二乙基丙基酰胺锂和丁基锂。合适溶剂的非限制实例包括芳香溶剂、烃溶剂和醚溶剂。芳香溶剂的非限制实例包括苯、二甲苯和甲苯，烃溶剂的非限制实例包括戊烷、己烷和庚烷，醚溶剂的非限制实例包括THF、TBME和乙醚。优选溶剂是醚溶剂，例如THF、TBME和乙醚，更优选THF。混合物随后在约-45℃-约40℃，优选约-25℃-约20℃，更优选约-5℃-约0℃搅拌约1小时或直至反应完成。随后加入(卤代甲基)环丁烷或(磺酸酯甲基)环丁烷，优选(卤代甲基)环丁烷，更优选(溴甲基)环丁烷。相对于式II化合物，(卤代甲基)环丁烷可通常以约0.2-约10摩尔当量使用，优选约1-约5摩尔当量，更优选约1-约1.5摩尔当量，可使用任何过量的(卤代甲基)环丁烷。混合物随后在约-20℃-约65℃，优选约0℃-约45℃，更优选约20℃-约25℃的温度下搅拌24小时或直至反应完成。在此时间后，加入酸的水溶液，可加入的酸的非限制实例包括无机或有机酸，例如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸等或它们的混合物。优选的酸是无机酸，例如H2SO4、HCl和H3PO4，优选HCl。得到的混合物搅拌2小时或直至反应完成以得到式III化合物。
步骤2将在合适溶剂中的N-保护基团(24.9kg，131mol)加入步骤1的式III化合物，相对于式III化合物，N-保护基团可通常以约0.2-约10摩尔当量使用，优选约1-约5摩尔当量，更优选约1-约1.5摩尔当量。可用于步骤2的合适溶剂的非限制实例包括芳香溶剂、烃溶剂和醚溶剂。优选溶剂是醚溶剂，例如THF、TBME和乙醚，更优选THF。
在加入后，反应混合物调节到约-20℃-约65℃，优选约0℃-约45℃，更优选约20℃-约25℃的温度，搅拌约4小时或直至反应完成以得到式IV化合物。
步骤3将在合适溶剂中的还原剂溶剂加入步骤2的式IV化合物中。还原剂的非限制实例包括金属氢化物，例如氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化锂(LiBH4)或硼氢化钠(NaBH4)。相对于式IV化合物，还原剂可通常以约0.1-约10摩尔当量使用，优选约0.25-约5摩尔当量，更优选约1-约2摩尔当量，可使用任何过量的还原剂。可用于步骤3的合适溶剂的非限制实例包括芳香溶剂、烃溶剂和醚溶剂。优选溶剂是醚溶剂，例如THF、TBME和乙醚，更优选THF。得到的混合物搅拌约6小时或直至反应完成以得到式V化合物。
步骤4向在合适溶剂中的步骤3的式V化合物中缓慢加入能够将式V的醇基氧化为醛基的氧化剂。优选在氧化剂之前加入一种或多种催化剂和一种碱，催化剂、碱和氧化剂的优选组合包括均用作催化剂的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)和金属溴化物，其中金属溴化物的金属可以是Na、K、Li等，用作碱的碳酸氢钠和用作氧化剂的次氯酸钠。相对于式V化合物，氧化剂可通常以约0.2-约10摩尔当量使用，优选约1-约5摩尔当量，更优选约1-约1.5摩尔当量。合适溶剂的非限制实例包括烃溶剂、酯溶剂和芳香溶剂、THF等或它们的混合物。优选溶剂包括酯溶剂，更优选乙酸异丙酯或乙酸乙酯。反应混合物搅拌约30分钟或直至反应完成以得到式VI化合物。
步骤5向步骤4的式VI化合物中加入相转移催化剂和氰化物催化剂，例如氰化钾、氰化钠等。相转移催化剂的非限制实例包括碘化四丁基铵、溴化四丁基铵、氯化甲基三癸酰基铵、氯化三乙基苄基铵、四丁基硫酸氢铵、氯化甲基三丁基铵、溴化四苯基鏻、溴化四丁基鏻、PEG-500脱甲基(demethyl)醚、丁基二甘醇二甲醚和二苯并-18-冠-6。丙酮氰醇在约-25℃-约60℃，优选约-5℃-约40℃，更优选约15℃-约20℃的温度下加入。相对于式VI化合物，丙酮氰醇可通常以约0.2-约10摩尔当量使用，优选约1-约5摩尔当量，更优选约1-约1.5摩尔当量。混合物搅拌约2小时或直至反应完成以得到式VII化合物。
步骤6将在合适溶剂和DMSO中的碱加入步骤5的式VII化合物中，合适溶剂的实例包括丙酮，合适碱的非限制实例包括KCO3或NaCO3。反应混合物加热到约25℃-约105℃，优选约45℃-约85℃，更优选约60℃-约70℃的温度。随后在反应混合物中缓慢加入过氧化氢以得到式VIII化合物。水合的其它方法可用于将式VII化合物转化为式VIII化合物，例如使用MnO4或催化水合的酶。
步骤7向在合适溶剂中的步骤6的式VIII化合物中加入酸，可加入的酸的非限制实例包括无机或有机酸，例如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、三氟乙酸(TFA)、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸等或它们的混合物。优选的酸包括TFA、H2SO4、HCl和H3PO4，更优选TFA或HCl。在加入酸后，混合物加热至约0℃-约90℃，优选约20℃-约70℃，更优选约40℃-约50℃的温度，搅拌约4小时或直至反应完成以得到式I化合物或其盐。式I化合物的优选盐如下 提供如下非限制实施例以进一步说明本发明。对本领域技术人员明显的是可对本发明内容实行许多改进、变化或改变，无论是原料、方法和反应条件。所有这种改进、变化或改变均在本发明的精神和范围内。
实施例除非另有说明，在如下实施例中如下缩写具有所述含义MHz＝兆赫NMR＝核磁共振光谱mL＝毫升g＝克THF＝四氢呋喃TFA＝三氟乙酸TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基DMSO＝二甲基亚砜TBME＝叔丁基甲基醚t-Boc＝叔丁基碳酸酯方案1
步骤1在-20℃至-30℃向35.0kg(131mol)(二苯基亚甲基)氨基乙酸乙酯II在158L THF中的溶液中加入17.9kg(160mol)叔丁醇钾在158L THF中的溶液中。加入后，将混合物温热到-5℃至0℃，搅拌1小时，加入18L(162mol)(溴甲基)环丁烷。加完后，混合物进一步温热到20℃-25℃，搅拌24小时。在此时间后，加入35L盐酸(37％，140L水)，得到的混合物搅拌2小时，随后静置，分离。有机层用105L水洗涤，合并水层，用280L TBME洗涤两次。洗涤后，向水层加入175L TBME和52.5kg碳酸钾在105L水中的溶液。得到的混合物搅拌30分钟，静置和分离，水层用175L TBME提取得到含有式III化合物的有机层。
步骤2将步骤1的合并有机层浓缩至140L体积，冷却到0℃-5℃，加入二叔丁基焦碳酸酯(75％wt，THF溶液)(24.9kg，131mol)。加完后，将混合物温热到20℃-25℃，搅拌4小时，用70L水洗涤。有机层经共沸蒸馏干燥，浓缩至140L体积，冷却到30℃-35℃得到式IV化合物。
步骤3将硼氢化锂在THF中的溶液(2.0M)(58.5kg，131mol)加入步骤2式IV化合物中，得到的混合物搅拌6小时，冷却到15℃-20℃。通过加入17.5kg磷酸二氢钾在175L水中的溶液停止反应，分离后，水层用105LTBME提取。合并的有机层用水和氯化钠溶液洗涤，经蒸馏，在有机层中的TBME用庚烷置换，产物由庚烷溶液结晶。过滤和干燥后，得到13.0kg式V化合物(43％)。
1H NMR400MHz(CDCl3)δ4.7(1H)，3.6(2H)，3.5(1H)，2.8(1H)，2.4(1H)，2.1(2H)，1.9(2H)，1.7(2H)，1.6(2H)和1.5(9H)。
步骤4向100.0g(0.436mole)步骤3的式V化合物和TEMPO(1.0g，6.4mmole)在乙酸乙酯(1.0L)中的溶液中加入在水(500ml)中的溴化锂(3.0g，34.5mmole)和碳酸氢钠(30g，0.357mole)。将混合物冷却到-5℃-5℃，在2小时内加入次氨酸钠溶液15％(197.3ml，0.436mole)。加完后，反应混合物搅拌30分钟，反应完成后，加入硫代硫酸钠(20g，80.6mmole)，随后分离水层以得到含有式VI化合物的乙酸乙酯层。
步骤5
向步骤4的乙酸乙酯层中加入在水(50ml)中的碘化四丁基铵(1.0g，2.7mmole)和氰化钾(4.0g，61.4mmole)，在15℃-25℃，加入丙酮氰醇(51.0g，0.599mole)，混合物搅拌2小时。反应完成后，分离水层，有机层用20％氯化钠溶液(350ml)洗涤，浓缩得到含有式VII化合物的乙酸乙酯层。
步骤6将步骤5的有机层中的乙酸乙酯经蒸馏用DMSO(250ml)置换，加入碳酸钾(40g，0.289mole)和丙酮(700ml)。混合物在约65℃回流加热，在回流中，在2小时内加入30％过氧化氢(100ml，0.979mole)。随后反应混合物回流搅拌3小时，在反应完成后，在35℃-45℃下加入水(800ml)，在加入过程中产物沉淀。将混合物冷却到0℃-5℃，过滤得到产物，称为PART1，它主要是RR或SS异构体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.82(s，1H)，5.64(s，1H)，5.2(m，1H)，4.90(d，J＝8Hz，1H)，4.21(d，J＝1.76Hz，1H)，3.72(m，1H)，2.37(m，1H)，2.07(m，2H)，1.86(m，3H)，1.66(m，3H)，1.43(s，9H)。
通过真空蒸馏除去滤液中的丙酮，加入乙酸乙酯(1.2L)以提取产物。乙酸乙酯提取依次用水洗涤两次和氯化钠溶液洗涤一次。通过真空蒸馏除去乙酸乙酯，其余乙酸乙酯通过真空蒸馏用正丁基乙酸酯置换，产物，PART2由丁基乙酸酯沉淀，经过滤收集。它主要是RS或SR异构体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.87(s，1H)，5.78(s，1H)，5.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09(d，J＝2.30Hz，1H)，3.72(m，1H)，2.36(m，1H)，2.08(m，2H)，1.88(m，3H)，1.68(m，3H)，1.45(s，9H)。
得到总共80g(67.4％)合并式VIII化合物的PART1和PART2。
步骤7在20℃-25℃，向15.0kg(55.1mol)步骤6的式VIII化合物在135L异丙醇中的混合物中加入30L的在异丙醇中的5-6N盐酸。加完后，混合物加热到40℃-50℃，搅拌4小时。在此时间后，混合物冷却到0℃-5℃，过滤。将湿滤饼干燥得到10.9kg式I化合物的盐酸盐(91％)。
1H NMR400MHz(DMSO)δ4.2和4.0(1H)，3.3和3.1(1H)，2.4(1H)，2.0(2H)，1.8(2H)，和1.6(4H)。
应理解，可对本文描述的实施方案和实施例进行各种改进，因此，上述描述不应构成限制，仅作为优选实施方案的举例。本领域技术人员将预想在所附权利要求的范围和精神内的各种改进。
权利要求
1.制备式I化合物的方法， 其包括(1)烷基化和脱保护式II化合物以得到式III化合物 其中R表示烷基或取代烷基；(2)用保护基团(P)保护式III化合物以得到式IV化合物 (3)还原式IV化合物以得到式V化合物 (4)氧化式V化合物以得到式VI化合物 (5)使式VI化合物与 反应以得到式VII化合物 (6)水合式VII化合物以得到式VIII化合物 和；(7)脱保护式VIII化合物以得到式I化合物 或其盐。
2.权利要求1的方法，其中在步骤1中加入碱和(卤代甲基)环丁烷。
3.权利要求2的方法，其中所述碱选自金属氢化物、烷基锂和金属醇盐，其中在所述金属醇盐或所述金属氢化物中的所述金属是钠或钾。
4.权利要求3的方法，其中所述碱是叔丁醇钾。
5.权利要求2的方法，其中所述(卤代甲基)环丁烷是(溴甲基)环丁烷。
6.权利要求2的方法，其还包括加入酸，所述酸选自硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐和烷基磺酸。
7.权利要求1的方法，其中在步骤2中的所述保护基团选自烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO，其中Y是卤素、苄氧基羰基、三苯甲游基、新戊酰基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(“t-Boc”)、环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、金刚烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯和S-苄基氨基甲酸酯。
8.权利要求8的方法，其中所述保护基团是t-Boc。
9.权利要求1的方法，其中步骤3包括加入还原剂，其选自NaH、CaH2、LiAlH4和硼氢化锂(LiBH4)。
10.权利要求9的方法，其中所述还原剂是LiBH4。
11.权利要求1的方法，其中步骤4包括加入氧化剂。
12.权利要求11的方法，其中所述氧化剂是次氯酸钠。
13.权利要求11的方法，其还包括在加入所述氧化剂之前加入一种或多种催化剂和碱。
14.权利要求13的方法，其中所述碱是碳酸氢钠，所述催化剂是TEMPO和金属溴化物，其中所述金属选自Na、K和Li。
15.权利要求1的方法，其中步骤5包括加入氰化物催化剂、相转移催化剂和丙酮氰醇。
16.权利要求15的方法，其中所述含氰化物的催化剂是氰化钾或氰化钠。
17.权利要求15的方法，其中所述相转移催化剂选自碘化四丁基铵、溴化四丁基铵、氯化甲基三癸酰基铵、氯化三乙基苄基铵、四丁基硫酸氢铵、氯化甲基三丁基铵、溴化四苯基鏻、溴化四丁基鏻、PEG-500脱甲基醚、丁基二甘醇二甲醚和二苯并-18-冠-6。
18.权利要求1的方法，其中步骤6包括加入水合催化剂和过氧化氢。
19.权利要求18的方法，其中所述水合催化剂是DMSO或MnO4。
20.权利要求1的方法，其中步骤7还包括加入酸，酸选自硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、三氟乙酸、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、烷基磺酸等或它们的混合物。
21.权利要求1的方法，其中在步骤2中化合物1是具有如下结构的盐酸盐
22.下式的化合物
23.下式的化合物 RR或SS
24.下式的化合物 SR或RS。
全文摘要
在一项实施方案中，本申请涉及制备式(I)化合物的方法，和涉及在制备式I化合物的方法中制备的某些中间体化合物。
文档编号C07C231/16GK1805920SQ200480016651
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月15日 优先权日2003年6月17日
发明者M·陈, M·D·格林, F·张 申请人:先灵公司