专利名称：制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备具有如下结构式I的(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体 背景技术(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐在2001年7月19日申请的US专利申请系列号09/908,955和2002年1月18日申请的10/052,386中公开，它们列为本文参考文献。
式I化合物是用于制备具有如下结构式Z的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的关键中间体 式Z化合物用于治疗丙型肝炎和相关疾病。具体地说，式Z化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂。
人们仍然需要合成用于治疗或预防或减缓丙型肝炎的一种或多种症状的化合物的方法。
考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新的，新颖的制备该拮抗剂的方法始终是感兴趣的。
发明概述在一项实施方案中，本申请涉及制备式I化合物的方法 其中R3选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基。
本发明还涉及在制备式I化合物过程中制备的某些中间体化合物。
制备式I化合物的方法包括(1)在手性试剂存在下用R1OH去对称式II化合物以得到式III化合物 其中R1选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、环烷基烷基、环烯基和环烯基烷基；(2)氨化式III化合物以得到式IV化合物 (3)还原式IV化合物的酰胺和酯官能团以得到式V化合物或其盐
或其盐；(4)保护式V化合物的氨基以得到式VI化合物 其中P表示保护基团；(5)氧化式VI化合物以得到式VII化合物 (6)在式VII化合物中加成R2OH以得到式VIII化合物 其中R2表示H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；(7)氰化式VIII化合物以得到式IX化合物 (8)用MOR3或R3OH将式IX化合物水解为式X化合物
其中M选自Li、Na和K，R3选自烷基、芳基、芳烷基和环烷基；和(9)脱保护式X化合物以得到式I化合物 或任选作为其盐分离。
本发明制备式I化合物的方法具有若干优点本文公开的方法是高收率方法，具有杰出的立体化学控制，不需要任何色谱法纯化。
发明描述如上和整个说明书中使用的如下术语应理解为具有如下含义，除非另有说明“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中含有约1-约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子，更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指连接线性烷基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指在链中含有约1-约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链的。术语“取代烷基”是指烷基，它可被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基分别选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳双键，它可以是直链或支链的，在链中含有约2-约15个碳原子，优选的烯基在链中含有约2-约12个碳原子，更优选在链中含有约2-约6个碳原子。支链是指连接于线性烯基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”是指在链中含有约2-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。术语“取代烯基”是指烯基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。合适烯基的非限制实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳叁键，它可以是直链或支链的，在链中含有约2-约15个碳原子，优选炔基在链中含有约2-约12个碳原子，更优选在链中含有约2-约4个碳原子。支链是指连接于线性炔基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”是指在链中含有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。合适炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”是指炔基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含有约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。合适芳基的非限制实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的，优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。在杂芳基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基是如上所述的。优选的芳烷基包括低级烷基，合适的芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基，连接母体部分的键是烷基。
“烷芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基是如上所述的。优选的烷芳基包括低级烷基，合适的烷芳基的非限制实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基，连接母体部分的键是芳基。
“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单-或多环环系，优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制实例包括1-十氢萘基、降莰烷基、金刚烷基等。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“环系取代基”是指连接于芳香或非芳香环系，例如取代环系中的可获得氢的取代基。环系取代基可以是相同或不同的，每个分别选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，分别选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“环烯基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的，含有至少一个碳-碳双键的非芳香单-或多环环系。优选环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。合适单环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制实例是降莰烯基。
“杂环烯基”是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的，其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环烯基环含有约5-约6个环原子。在杂环烯基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”是如上定义的。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适氧杂环烯基的非限制实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂环烯基的非限制实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂环烯基环的非限制实例包括二氢硫苯基、二氢硫代吡喃基等。
“杂环基”是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环含有约5-约6个环原子。在杂环基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，其是相同或不同的，是本文定义的。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基是如上所述的。优选的芳烯基包括低级烯基，合适的芳烯基的非限制实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基，连接母体部分的键是烯基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基是如上所述的，优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基，连接于母体的键是烷基。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基是如上所述的，优选的杂芳烯基含有低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基，连接于母体的键是烯基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基是如上定义的，优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团是如上所述的，连接母体的键是羰基。优选的酰基含有低级烷基，合适酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己烯酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基是如上所述的，连接母体的键是羰基。合适基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如上所述的，合适烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基，连接母体的键是醚氧。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基是如上所述的，合适芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。连接母体的键是醚氧。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷氧基的非限制实例包括苯甲氧基和1-或2-萘基甲氧基。连接母体的键是醚氧。
“烷基氨基”是指-NH2-或-NH3+基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基置换。
“芳基氨基”是指-NH2-或-NH3+基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基置换。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基是如上所述的，合适烷硫基的非限制实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。连接母体的键是硫。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基是如上所述的，合适芳硫基的非限制实例包括苯硫基和萘硫基。连接母体的键是硫。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷硫基的非限制实例包括苯甲硫基。连接母体的键是硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团，合适烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团，合适芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团，合适芳烷氧基羰基的非限制实例包括苯甲氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团，优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团，连接母体的键是磺酰基。
“烷基亚硫酰基”是指烷基-S(O)-基团，优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团，连接母体的键是亚硫酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-，连接母体的键是磺酰基。
“芳基亚硫酰基”是指芳基-S(O)-，连接母体的键是亚硫酰基。
术语“任选取代的”是指用特定基团、基或部分任选取代。
用于本文的术语“组合物”用来包含以特定数量含有特定成份的产物以及由以特定数量的特定成份混合直接或间接得到的任何产物。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包含变化程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子加入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和不溶解溶剂化物，合适溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂化物，其中溶剂分子是水。
在一项实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法，本发明的方法在如下方案I中示意说明
方案1 注在方案1中，式IX(i)化合物可被分离或直接用于制备式X化合物。同样，在方案1中M表示金属，例如Li、K、Na等；P表示保护基团，合适保护基团的非限制实例包括试剂，例如Cbz(“Cbz”表示羰基苄氧基)、2-氯-Cbz、2，4-二氯-Cbz或4-溴-Cbz、烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是卤素)、苄氧基羰基、三苯甲游基、新戊酰基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(“t-Boc”)、环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、金刚烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯和S-苄基氨基甲酸酯。优选的保护基团是Cbz和2-氯-Cbz。
R1表示烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、环烷基烷基、环烯基或环烯基烷基。烷基的非限制实例包括甲基、乙基、三氟乙基、三氯乙基、丙基或支链烷基，例如异丙基。烯基的非限制实例包括烯丙基、3-甲基-2-丁烯基或肉桂基。芳基的非限制实例包括苯基，芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯基乙基或苯基乙基。烷基芳基的非限制实例包括对甲苯基，环烷基的非限制实例包括环己基、环庚基等。环烯基的非限制实例包括2-环己烯-1-醇。环烯基烷基的非限制实例包括3-环己烯-1-甲醇。在优选实施方案中，R1表示烷基或烯基，更优选烯基，在另一优选实施方案中，R1表示由下式表示的烯丙基 R2表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，优选R2表示(C1-C6)烷基，更优选(C1-C3)烷基，还优选(C1-C2)烷基。
R3表示烷基、芳基、芳烷基或环烷基，在一优选实施方案中，R3表示(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，更优选(C1-C2)烷基。
方案1可进一步描述如下步骤1式II化合物通过加入R1OH表示的醇在合适溶剂中转化为式III化合物，在手性试剂存在下式II化合物去对称。(关于去对称的讨论，参见例如A.C.Spivey等，“Catalysis of the AsymmetricDesymmetrization of Cyclic Anhydrides by NucleophilicRing-Opening with Alcohols”，Angew.Chem.Int.Ed.，(2001)40(17)，3131-3134。)相对于式III化合物，醇通常可以约0.2摩尔当量-约10摩尔当量使用，优选约1摩尔当量-约5摩尔当量，更优选约1-约3摩尔当量。可使用过量的醇，醇也可用作溶剂。
合适手性试剂的非限制实例包括在U.T.Bonrscheuer等，Hydrolyses in Organic SynthesisRegio-and StereoselectiveBiotransformations，PublishersWiley-VCH，Weinheim，(1999)中描述的金鸡纳生物碱或酶。另一种手性试剂可以是二异丙氧基钛TADDOL-盐，例如在Seebach等，J.Org.Chem.，(1998)，63，1190和在Chaplin等，Tetrahedron，(1997)，53，7539中描述的物质。可使用的金鸡纳生物碱的实例包括奎尼定、辛可宁、表辛可尼定或表奎尼定。也可使用如US专利申请系列号09/825167中描述的改性奎尼定。
可使用的溶剂的非限制实例包括醚溶剂，例如乙醚、THF、叔丁基甲基醚、正丙基醚、丁醚、THP、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；脂族溶剂，例如，戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、乙苯、氯苯等；酮溶剂，例如丙酮、2-丁酮等；和酯溶剂，例如乙酸乙酯、二异丙基乙酸酯等，和其它溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO等或其合适的混合物。优选溶剂是芳香溶剂，更优选甲苯。当醇溶剂与步骤1中的R1OH相同时，醇也可用作溶剂。
步骤1的反应可在约-78℃-约80℃，优选约-50℃-约40℃，更优选约-30℃-约10℃的温度下进行约18小时或直到反应完成。
式III化合物优选用伯、仲或叔胺转化为盐，优选伯、仲或叔胺是手性的，更优选手性伯胺，例如(R)(+)-α-甲基苄胺和麻黄碱。
步骤2步骤1的式III化合物用铵源、羧酸活化源和碱在合适溶剂中处理以得到式IV化合物。合适铵源的非限制实例包括氢氧化铵、氯化铵、碳酸氢铵、磷酸铵等，优选碳酸氢铵。相对于式III化合物，铵源通常可以约0.5摩尔当量-约10摩尔当量使用，优选约1摩尔当量-约4摩尔当量，更优选约2.5-约3摩尔当量。合适的羧酸活化剂的非限制实例包括二叔丁基焦碳酸酯、异丁基氯甲酸酯等，合适碱的非限制实例包括吡啶以及叔烷基胺，例如三乙胺、N-乙基吗啉等。合适溶剂的非限制实例包括乙腈、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等或合适溶剂混合物。溶剂优选是DMF或二氯甲烷，更优选THF。
步骤2的反应可在约-20℃-约100℃，优选约0℃-约50℃，更优选约10℃-约30℃的温度下进行约12小时或直到反应完成。在步骤2中形成的式IV化合物可分离或无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3式IV化合物的酰胺和酯官能团被还原以得到式V化合物。还原方法包括全面还原或2级还原，优选2级还原。全面还原方法包括使用还原剂，例如氢化锂铝、硼烷四氢呋喃配合物、硼烷二甲基硫化物配合物、在三甲基甲硅烷基氯存在下的硼氢化锂或硼氢化钠，优选氢化锂铝。
2级还原方法包括使用还原剂，例如铝烷、在三甲基甲硅烷基氯存在下的硼氢化锂或硼氢化钠将酯还原成醇的第一步。第一步跟随第二步，其包括使用还原剂，例如氢化锂铝或三乙酰氧基硼氢化钠，优选氢化锂铝将酰胺还原为胺。对于式V化合物的分离，非水处理方法是优选的。相对于式IV化合物，还原剂通常可以约1摩尔当量-约8摩尔当量使用，优选约2摩尔当量-约6摩尔当量，更优选约3.5-约5摩尔当量。式V化合物优选作为盐分离，例如苯甲酸盐、樟脑酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、富马酸盐或4-氯苯甲酸盐。在优选实施方案中，式V化合物是具有如下结构的苯甲酸盐 步骤3的反应可在约30℃-约65℃，优选约40℃-约65℃，更优选约55℃-约65℃的温度下进行约16小时或直到反应完成。
步骤4式V化合物的氨基用保护基团P保护以得到式VI化合物。合适的保护基团是如上所述的，相对于式IV化合物，用于保护基团的试剂通常可以约0.9摩尔当量-约1.8摩尔当量使用，优选约0.9摩尔当量-约1.3摩尔当量，更优选约1摩尔当量-约1.2摩尔当量。
步骤4的反应可在约-25℃-约70℃，优选约-5℃-约50℃，更优选约15℃-约30℃的温度下进行约20-约90分钟或直到反应完成。
步骤5步骤4的式VI化合物通过TEMPO传递的氧化在使用次氯酸钠或钙的2相体系中氧化以形成如下所示的式VII化合物 优选在氧化剂加入之前加入一种或多种催化剂和一种碱，催化剂、碱和氧化剂的优选组合包括均用作催化剂的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)和金属溴化物(其中金属溴化物的金属可以是Na、K、Li等)，用作碱的碳酸氢钠和用作氧化剂的次氯酸钠或次氯酸钙。相对于式V化合物，氧化剂可通常以约0.2-约10摩尔当量使用，优选约1-约5摩尔当量，更优选约1-约1.5摩尔当量。合适溶剂的非限制实例包括脂族溶剂，例如戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、乙苯、氯苯等；酯溶剂，例如乙酸乙酯、异丙基乙酸酯等，其它溶剂，例如THF等和它们的混合物。优选溶剂包括酯溶剂，更优选乙酸异丙酯或乙酸乙酯。反应混合物搅拌约30分钟或直至反应完成以得到式VII化合物。
步骤6随后R2OH加入步骤5的含有式VII化合物的溶液中以得到式VIII化合物。相对于式VII化合物，可使用的R2OH的数量通常可以是约1摩尔当量-约10摩尔当量，优选约1摩尔当量-约5摩尔当量，更优选约1-约3摩尔当量。可使用任何过量的R2OH，如果R2OH是低分子量醇，本身用作溶剂。在加入R2OH后，式VII化合物进行分子内环化以得到式VIII化合物。分子内环化可在中性或酸性条件下进行。注在不存在醇的情况下，式VII化合物将环化成式VIII化合物(其中R2＝H)，随后本身部分反应脱除水得到可变数量的醚，例如 在优选实施方案中，式VII化合物用酸处理以催化分子内环化以得到式VIII化合物。酸的非限制实例包括有机酸、无机酸和路易斯酸，优选有机或无机酸。合适无机酸的非限制实例包括磺酸树脂，例如Amberlyst 15、H2SO4和H3PO4。合适有机酸的非限制实例包括樟脑磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸等。相对于式VII化合物，所使用的酸数量通常可以是约0.01摩尔当量-约3摩尔当量，优选约0.5摩尔当量-约1.5摩尔当量，更优选约0.9-约1.1摩尔当量。可使用任何过量的酸。
步骤6的反应可在约10℃-约80℃，优选约20℃-约40℃，更优选约30℃-约40℃的温度下进行约2-16小时或直到反应完成。
步骤7步骤6的式VIII化合物通过用合适的氰化物，例如三甲基甲硅烷基氰化物或氰化钾在合适溶剂中处理氰化以得到式IX化合物。相对于式VIII化合物，三甲基甲硅烷基氰化物或氰化钾的数量可以是约1摩尔当量-约3摩尔当量，优选约1.1摩尔当量-约2摩尔当量，更优选约1.2-约1.4摩尔当量。合适溶剂的非限制实例包括1，1，1-三氟甲苯、THF、乙酸乙酯、庚烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚等或它们的混合物。优选溶剂包括1，1，1-三氟甲苯或THF。在优选实施方案中，反应用催化剂，例如三氟化硼醚合物、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、SnCl4等催化。
步骤7的反应可在约-40℃-约25℃，优选约-30℃-约0℃，更优选约-25℃-约-15℃的温度下进行约1.5小时或直到反应完成。
步骤8(a)向含有步骤7的式IX化合物的溶液中加入MOR3以得到式IX(i)的亚酰胺盐，M和R3是如上定义的。相对于式IX化合物，所使用的MOR3的数量可以是约2摩尔当量-约8摩尔当量，优选约3摩尔当量-约6摩尔当量，更优选约4摩尔当量-约5摩尔当量。
步骤8(a)的反应可在约-25℃-约25℃，优选约-20℃-约10℃，更优选约-15℃-约-10℃的温度下进行约2-3小时或直到反应完成。
步骤8b步骤8(a)的式IX(i)化合物进行温和含水酸性条件以得到式X的酯化合物。在优选实施方案中，式IX(i)化合物进行温和含水酸性链烷醇解，其中烷基是R3。相对于式IX(i)化合物，所使用的酸的数量可以是约2摩尔当量-约8摩尔当量，优选约3摩尔当量-约6摩尔当量，更优选约4摩尔当量-约5摩尔当量。
步骤8(b)的反应可在约-20℃-约20℃，优选约-15℃-约15℃，更优选约-5℃-约-15℃的温度下进行约9小时或直到反应完成。
供选择的步骤8式IX化合物用酸性含水R3OH直接水解以得到式X化合物。在供选择的步骤8中，R3优选表示(C1-C4)烷基，更优选(C1-C3)烷基，还优选(C1-C2)烷基。相对于式IX化合物，所使用的R3OH数量可以是约2摩尔当量-约8摩尔当量，优选约3摩尔当量-约6摩尔当量，更优选约4摩尔当量-约5摩尔当量。
在供选择的步骤8中的反应可在约25℃-约65℃，优选约40℃-约65℃，更优选约45℃-约55℃的温度下进行约10小时或直到反应完成。
步骤9式X化合物在合适溶剂中在Pd-C存在下在30-180psi，优选50-100psi，更优选70-80psi氢气下脱保护以得到式I化合物。合适溶剂的非限制实例包括甲醇、乙醇或1-丁醇。乙酸可用作催化剂，如果使用，相对于式I化合物，乙酸可以是约0.2摩尔当量-约10摩尔当量使用，优选约1摩尔当量-约5摩尔当量，更优选约1摩尔当量-约3摩尔当量。Cbz保护基团优选通过氢解除去，Boc保护基团优选通过盐酸除去。步骤9的反应可在约5℃-约40℃，优选约10℃-约30℃，更优选约15℃-约25℃的温度下进行约2小时或直到反应完成。
式I化合物可作为盐分离，可与式I化合物形成盐的酸的实例包括盐酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸和溴化氢。式I的优选盐具有如下结构 提供如下非限制实施例以进一步说明本发明。对本领域技术人员明显的是可对本发明内容实行许多改进、变化或改变，无论是原料、方法和反应条件。所有这种改进、变化或改变均在本发明的精神和范围内。
实施例除非另有说明，在如下实施例中如下缩写具有所述含义mp＝熔点MHz＝兆赫Min＝分钟NMR＝核磁共振光谱mL＝毫升
g＝克THF＝四氢呋喃DMSO＝二甲基亚砜MTBE＝甲基叔丁基醚h＝小时IPA＝异丙醇TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰化物Eq或equiv＝当量BF3.Et2O＝三氟化硼醚合物EtOAc＝乙酸乙酯NaOMe＝甲醇钠MeOH＝甲醇实施例1式II化合物的制备步骤1.[3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸的制备]步骤1的方法基于M.J.Milewska等，TetrahedronAsymmetry，((1996)，7，3169-3180)。
在20℃向菊甲酸乙酯(163.1g)在丙酮(600mL)中的溶液中以9个相等份量加入固体高锰酸钾(KMnO4)(472.7g)，在每次加入KMnO4后，使发生的放热平息，随后加入下一份量的KMnO4。在加完KMnO4后，反应混合物再搅拌2小时，随后过滤。固体滤饼用丙酮(450mL)洗涤，抽气干燥。干燥的固体与亚硫酸钠(Na2SO3)(364.3g)混合，固体混合物分批加入30％硫酸(H2SO4)(960mL)中，期间温度保持在低于65℃。加入乙酸乙酯(EtOAc)(1000mL)，混合物通过C盐过滤，分层，水层用EtOAc(600mL)洗涤。合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩至油状物(158.6g)。油用45％氢氧化钠溶液(NaOH)(240mL)和水(100mL)在85℃下处理约30分钟，将反应混合物冷却，用30％硫酸(约300mL)酸化至pH 3，进一步用EtOAc(450mL)提取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到caronic酸(162.6g)，为顺式-和反式-异构体的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)；顺式-异构体δ1.26(s，3H)，1.40(s，3H)，1.96(s，2H)；反式-异构体δ1.32(s，6H)，2.19(s，2H)。
改进用于规模扩大的步骤1的供选择方法向40-45℃下向菊甲酸乙酯(200g)在丙酮(1200mL)中的溶液中以10个相等份量加入固体高锰酸钾(KMnO4)(580g)，在每次加入KMnO4后，使发生的放热平息，随后加入下一份量的KMnO4。在加完KMnO4后，反应混合物再搅拌4小时，在反应混合物冷却至约10℃后，加入水(1200mL)。得到的浆料转移到亚硫酸钠(600g)和水(600mL)的混合物中，用400mL水漂洗。将反应混合物冷却到10℃，加入98％硫酸(400mL)，期间温度保持在低于30℃。分层，水层用甲基叔丁基醚(MTBE)(800mL)提取，有机溶液合并，除去任何沉降的水。有机溶液减压浓缩至700mL。加入MTBE(800mL)，混合物再次浓缩至约700mL。将热溶液冷却到约50℃，加入MTBE(800mL)。进一步将MTBE溶液冷却到10℃，加入25％NaOH溶液(456mL)，期间保持温度低于25℃。分离水层，随后在50℃下加热，2小时后，将混合物冷却到5℃，用35％盐酸溶液(约340mL)酸化至pH2-3。含水混合物用EtOAc(1000mL+500mL)提取两次，将EtOAc层减压浓缩至约600mL，随后加入甲苯(1000mL)。进一步减压浓缩该溶液至约600mL导致产物沉淀，将悬浮液冷却到5℃，过滤，滤饼用100mL甲苯洗涤。湿产物减压干燥得到100g caronic酸，为顺式-和反式-异构体混合物。
步骤2.[3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸酐的制备]步骤2的方法A基于M.J.Milewska等，TetrahedronAsymmetry，(1996)，7，3169-3180。
含有在250mL乙酐中的162.6g caronic酸的混合物回流加热约30分钟，随后将溶液分馏得到74.6g caronic酐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，3H)，1.44(s，3H)，2.66(s，2H)。
改进用于规模扩大的步骤2的方法B向含有步骤1的产物(caronic酸)(10g)在甲苯(35mL)中的溶液中在10分钟内加入三氟乙酸酐(17.9mL)，混合物回流加热，期间同时蒸馏出三氟乙酸和过量三氟乙酸酐。当温度达到100-110℃时，加入附加的甲苯(20mL)，反应混合物回流加热。3小时后，将混合物浓缩至约30mL，加入甲苯(70mL)，混合物再次浓缩到约30mL。含有式II化合物的溶液(用对硝基甲基苯甲酸酯作内标通过1H NMR分析)无需进一步纯化用于实施例2的第一步骤。
或者，式I化合物可通过例如分馏的方法纯化。
实施例2制备式I化合物 步骤1方法A向含有式II化合物(由实施例1，步骤2，方法B的10g caronic酸制备)在甲苯(约30mL)中的溶液中加入MTBE(110mL)和奎尼定(22.5g)。将混合物冷却到-30℃，加入烯丙基醇(6.5mL)，期间保持温度约-30℃。18小时后，将混合物温热到0℃，加入2N盐酸(69.5mL)。分层，有机溶液用水(2×50mL)洗涤，随后盐水(50mL)洗涤一次，有机溶液减压浓缩至约20-30mL，向其中加入MTBE(200mL)。将混合物回流，加入含有(R)(+)-α-甲基苄胺(8.2g)在MTBE(100mL)中的溶液。混合物在5小时内缓慢冷却到0℃，1小时后，过滤悬浮液，收集的固体用MTBE(2×30mL)洗涤两次，在40℃减压干燥约3小时得到式III化合物固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.32(s，3H)，1.46-1.55(m，5H)，4.23(m，1H)，4.41(m，1H)，4.55(m，1H)，5.18-5.32(m，2H)，5.91(m，1H)，7.25-7.49(m，5H)，8.40(brs，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ15.9，22.0，24.9，28.3，31.1，36.4，50.9，64.8，117.6，126.7，127.8，128.7，132.8，141.0，170.4，175.0。
方法B向式II化合物(10g)中加入奎尼定(23g)，随后加入甲苯(100mL)。将得到的浆料冷却到-30℃至-25℃，加入烯丙基醇(7.3mL)，期间保持温度在-30℃至约-25℃。18小时后，将混合物温热到20℃，加入2N盐酸(71.4mL)。分层，水层用MTBE(40mL)提取，合并的有机溶液用10％氯化钠溶液(2×50mL)洗涤。将有机溶液减压浓缩至约25-30mL，加入甲苯(100mL)和MTBE(30mL)，混合物加热到65℃。加入(R)(+)-α-甲基苄胺(8.7g)，混合物在3小时内缓慢冷却到50℃。随后混合物在3小时内冷却到20℃，再经1小时后，过滤悬浮液。收集的固体用MTBE(2×30mL)洗涤两次，随后在60℃减压干燥约12小时得到式III化合物固体。
步骤2将含有在MTBE(600mL)和2N盐酸溶液(470mL)中的式III化合物(100g)的混合物在20-25℃搅拌约1小时，使双相混合物沉降，分离水层。有机层用水(400mL+400mL)洗涤两次，将有机溶液浓缩至约200mL，向其中加入四氢呋喃(THF)800mL。将溶液浓缩至约200mL，随后加入碳酸氢铵(69g)，用200mL THF漂洗。加入吡啶(15mL)和二叔丁基焦碳酸酯(在THF中的75％w/w溶液)(100g)，12小时后，将反应混合物冷却到约10℃，加入水(500mL)，期间保持温度低于25℃。向其中加入甲苯(400mL)，搅拌混合物直到所有固体溶解。使两相混合物沉降，除去下方的水层。有机层用1N盐酸溶液(200mL)洗涤，随后用稀碳酸氢钠溶液洗涤，从而水层的pH在6.0-6.5(通常80mL)。将有机溶液在60℃减压浓缩至约200mL，随后加入甲苯(600mL)。含有式IV化合物的溶液再浓缩至约150mL，无需进一步纯化，用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.21(s，3H)，1.67(d，J＝8Hz，1H)，1.75(d，J＝8Hz，1H)，4.42(m，2H)，5.12(m，2H)，5.75(m，1H)，6.44(brs，1H)，6.96(brs s，1H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ4.8，25.6，27.9，31.1，34.6，64.9，117.8，131.7，170.1，170.9。
步骤3方法A使用在THF中的1M LAH溶液在约-12℃向氢化锂铝(1380g)在THF中的1M溶液中以保持温度在-15℃至5℃的速率加入98％硫酸(78g)。加完后，加入含有在甲苯中的式IV化合物(100g)的溶液，期间保持温度在-5℃至5℃。在2小时后，加入附加的1M LAH溶液(920g)，反应混合物在1小时内缓慢加热至回流。回流16小时后，将反应混合物冷却到-15℃，缓慢加入水(147mL)使得温度保持在-15至5℃。加入25％NaOH(57.6g)使温度保持低于25℃，随后加入水(290mL)和MTBE(500mL)。将反应混合物搅拌至少5小时，过滤悬浮液，滤饼用MTBE(250mL)洗涤。将有机滤液浓缩到约200mL，加入MTBE(250mL)，将稀释的溶液加入苯甲酸(62g)在MTBE(600mL)中的混合物中。2小时后，过滤形成的沉淀物，收集的固体用MTBE(350mL)洗涤，减压干燥得到式V化合物(102g)固体。mp132℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.61-3.56(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，1.04(s，3H)，1.01(s，3H)，0.89-0.85(m，2H)。
方法B使用在THF中的2-2.4M LAH溶液向在THF中的2.2M LAH溶液(692mL，3.0当量)中加入无水THF(约400mL)，将得到的溶液冷却到约-15℃。向该溶液中在约1小时内缓慢加入浓硫酸(42.3mL，1.5当量)，期间保持反应温度低于5℃。将得到的悬浮液重新冷却到约-15℃，缓慢加入在甲苯和THF混合物中的式IV化合物溶液(100g活性物质，1.0当量)，期间保持反应温度低于0℃。将混合物温热到0℃，搅拌至少2小时，期间发生酯基还原。向反应混合物中加入2.2M溶液LAH(304mL，1.5当量)，得到的悬浮液缓慢加热至回流。混合物保持回流约16小时，期间酰胺基团被还原。将混合物重新冷却到-15℃，缓慢加入固体C盐(100g)，向得到的浆料中缓慢加入水(132mL)，期间保持温度低于5℃。随后加入25％NaOH溶液(51.8mL)和水(261mL)，得到的浆料温热到室温，搅拌至少5小时。过滤出无机盐，滤液减压浓缩至约200mL体积，浓缩物随后用MTBE(250mL)稀释，得到的混合物搅拌约5分钟。将产物溶液缓慢加入苯甲酸(62g，1.0当量)在600mL MTBE中的冷溶液中，期间保持温度低于10℃。得到的浆料在10℃搅拌约2小时，过滤。产物在30-40℃真空干燥至少4小时得到式V化合物(102g，80％摩尔收率)结晶固体。
步骤4向步骤3的式V化合物(100g)在EtOAc(500mL)(4x-8x)中的悬浮液中在15-30℃下加入碳酸钾(100g)(0.90-1.3x)在水(500mL)中的溶液，随后加入苄基氯甲酸酯(74.3g，1.1当量)(0.90-1.2当量)。混合物在15-30℃搅拌直到反应完成(通常20-90分钟)以得到式VI化合物。
步骤5由含有步骤4式VI化合物的溶液分离水层，有机层用水(500mL)(4x-7x)洗涤，随后冷却到-10至5℃。向有机层中加入碳酸氢钠(20g)和溴化钾(2.4g)在水(300mL)中的溶液，随后加入TEMPO(0.6g)(0.6-1.0g)在EtOAc(约0.03-0.1x)中的溶液，期间保持温度低于10℃。在45-90分钟内加入5％次氯酸钠溶液(6.56x，656mL，1.2eq.)，期间保持温度在-10至5℃。混合物随后再搅拌20-90分钟直到反应完成以得到式VII化合物。
步骤6在含有步骤5的式VII化合物的溶液中加入硫代硫酸钠水溶液，搅拌，分离有机和水层。将有机层温热到20-30℃，用水(500mL)(4x-8x)洗涤。将有机层真空浓缩至150mL，用氮气消除真空，物料冷却到20-30℃。加入乙醇(500mL)(4x-8x)，物料放置在真空中，在乙酸(约1eq.)存在下加热至回流(低于40℃)约5-15分钟，随后将物料浓缩至150mL。加入THF，物料在减压下在低于40℃回流加热，随后浓缩至150mL。重复用150mL THF置换溶剂和物料溶液真空浓缩至150mL。水含量低于0.1％，EtOH含量低于0.3％。如果需要，加入附加的THF，重复浓缩直到水含量和EtOH含量低于特定值。产物是式VIII化合物，它无需进一步纯化，用于下一步骤，产物的摩尔收率是65-90％。M.W.289.376。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(5H，m)，5.05(3H，m)，3.48(4H，m)，1.33(2H，m)，1.03(3H，m)，0.95(3H，d)，0.75(3H，d)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32(5H，m)，5.10(3H，m)，3.5(4H，m)，1.33(2H，m)，1.15(3H，m)，1.02(3H，d)，0.83(3H，d)。
步骤7方法A向其中R2是H的步骤6的式VIII化合物在1，1，1-三氟甲苯中的溶液(250.0g，0.96mol，1.0eq.)中在约10℃缓慢加入三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(142.9g，1.44mol，1.5equiv)，期间保持温度低于25℃。在进一步冷却反应混合物至约-35℃后，缓慢加入三氟化硼醚合物(BF3.Et2O)(68.1g，0.48mol，0.5equiv)，期间保持反应温度低于-30℃。得到的混合物在-35℃搅拌约30分钟，随后将其缓慢温热到室温，搅拌1小时。向混合物中缓慢加入硅胶(500g)，随后加入在庚烷中的10％乙酸乙酯溶液(2L)，得到的浆料搅拌至少2小时。过滤出固体，滤液真空浓缩至最小体积。向浓缩物中加入甲醇(1.5L)，将得到的含有式IX化合物的溶液冷却至0℃。
方法B向含有20g其中R2是乙基的步骤6的式VIII化合物(1eq)和40mLTHF溶液中在约-15℃加入12ml(1.3eq)TMSCN。混合物冷却到-20至-25℃，随后加入2.6ml(0.3eq)BF3.Et2O。在该温度下0.5小时后，使反应混合物在约2小时温热到20℃得到式IX化合物。
步骤8(a)向含有步骤7的式IX化合物的溶液中加入40mL MeOH，溶液浓缩得到90-96％收率的式IX(i)化合物油。将油重新溶解在120mL MeOH中，冷却到-15℃，加入在MeOH中的38mL(3.0当量)30％甲酸钠(NaOMe)，期间保持温度在-10至-15℃。反应混合物再搅拌2-3小时。
M.W27013C NMR(400MHz，CDCl3)δ153.95，153.28；136.39，136.26；128.99；128.68；128.35；128.33；118.66，118.47；68.32，68.11；48.37，47.81；46.69，46.24；32.16，31.23；28.18；27.26；C1426.42；20.09，20.05；12.57.1H NMR(CDCl3，400Hz)δ0.92(3H，d，1.3Hz)；1.09(3H，s)；1.59(1H，m)；1.71(1H，d，7.3Hz)；3.55(1H，d of d，11.1Hz)；3.69(1H，q，5.3Hz)；4.46(1H，d，23.5Hz)；5.19(2H，d，8.6Hz)；7.38(5H，m)。
步骤8(b)将23.4mL(4当量)36.5％HCl加入步骤8(a)的式IX(i)化合物中以降低pH至1-3，在加入过程中，温度保持在-5至-15℃。如果需要，加入附加的HCl使得反应介质的pH在1-3之间。在-5至-10℃搅拌反应混合物过夜后，混合物在真空下在20-25℃减压浓缩至约90mL。向浓缩混合物中加入160mL MTBE和80mL水，分离有机和无机层，有机溶液用80mL水洗涤三次。有机溶液减压浓缩，随后溶剂用MeOH交换，含有式X化合物的MeOH溶液任选在步骤9前用木炭处理得到90-96％收率的式X化合物油。
m/z(MH+).304.1552。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ173.12，172.96；154.62，154.04；137.07，136.98；128.86；128.80；128.33，128.32；128.04；128.02；67.40，67.34；60.28，59.96；52.76，52.61；47.30，46.76；32.46，31.48；27.73；26.90，26.67；19.84，19.80；12.98；1H NMR(CDCl3，400Hz)δ0.98(3H，d，1.8Hz)；1.06(3H，s)；1.43(2H，m)；3.54(1H，dd，11.1Hz，10.6Hz)；3.63(1.5H，s)；3.75(1H，m)；3.79(1.5H，s)；4.26(1H，d，23.8Hz)；5.1(2H，m)；7.32(5H，m)。
供选择的步骤8将乙酰氯(410mL，5.76mol，6.0当量，来自方法A)缓慢加入含有步骤7式IX化合物的溶液中，保持温度低于25℃。反应混合物用水(35mL，1.92mol，2.0当量)处理，得到的混合物温热到50℃，搅拌至少10小时。反应混合物真空浓缩至最小体积，浓缩物溶解在MTBE(2L)中。溶液用水(500mL)洗涤，在分离后得到的水层用MTBE(1L)反提取。合并有机层，浓缩得到油(168g活性物质HPLC，58％摩尔收率)m/z(MH+).304.1552。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ173.12，172.96；154.62，154.04；137.07，136.98；128.86；128.80；128.33，128.32，128.04，128.02，67.40，67.34，60.28，59.96，52.76，52.61，47.30，46.76，32.46，31.48，27.73，26.90，26.67，19.84，19.80，12.98；1H NMR(CDCl3，400Hz)δ0.98(3H，d，1.8Hz)，1.06(3H，s)，1.43(2H，m)，3.54(1H，d of d，11.1Hz，10.6Hz)，3.63(1.5H，s)，3.75(1H，m)，3.79(1.5H，s)，4.26(1H，d，23.8Hz)，5.1(2H，m)，7.32(5H，m)。
步骤9方法A将含有式X化合物(100g活性物质)和10％Pd-C(50％湿)(10g)在甲醇(600mL)中的混合物保持在80psi氢气中，在完成反应后，过滤催化剂，用甲醇(160mL)洗涤。滤液减压浓缩至约150mL，加入异丙醇(IPA)(500mL)。混合物再次减压浓缩至约200mL，在此浓缩过程中，水含量低于0.3％(如果水含量超过0.3％，加入附加的IPA，混合物再次浓缩)。将浓缩物冷却到0-10℃，向其中加入在IPA溶液中的5-6N盐酸(约55-66mL)，缓慢加入MTBE(1500mL)以完成产物沉淀。在5-15℃搅拌悬浮液约2小时后，过滤悬浮液，过滤出收集的固体，用预混合和预冷却的IPA(20mL)和MTBE(200mL)混合物洗涤。湿固体减压干燥得到式I(47.5g；70％)化合物固体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.148(3H，s)，1.153(3H，s)，1.8(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝1.0Hz)，1.99(1H，dd，J＝2Hz，J＝7Hz)，3.27(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，3.74(1H，dd，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.28(1H，d，J＝1.5Hz)。
方法B将含有式X化合物(28g活性物质)、乙酸(28mL)和10％Pd-C(50％湿)(2.8g)在甲醇(112mL)中的混合物保持在70psi氢气中，在完成反应后，过滤催化剂，加入在IPA溶液中的5-6N盐酸(19.6mL)。混合物减压浓缩，加入IPA(150mL)，混合物再次浓缩。将其再重复一次，得到的油溶解在IPA(60mL)中。在冷却到约10℃后，加入MTBE(450mL)。过滤出沉淀的固体，减压干燥得到式I化合物(12.1g，64.5。
如上所述，式I化合物可用于制备在如上提到的US专利申请系列号09/908,955和10/052,386中描述的式Z化合物。
应理解，可对本文描述的实施方案和实施例进行各种改进，因此，上述描述不应构成限制，仅作为优选实施方案的举例。本领域技术人员将预想在所附权利要求的范围和精神内的各种改进。
权利要求
1.制备式I化合物或其盐的方法 所述方法包括(1)在手性试剂存在下用R1OH去对称式II化合物以得到式III化合物 其中R1选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、环烷基烷基、环烯基和环烯基烷基；(2)氨化式III化合物以得到式IV化合物 (3)还原式IV化合物的酰胺和酯官能团以得到式V化合物或其盐 或其盐；(4)保护式V化合物的氨基以得到式VI化合物 其中P表示保护基团；(5)氧化式VI化合物以得到式VII化合物 (6)在式VII化合物中加成R2OH以得到式VIII化合物 其中R2表示H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；(7)氰化式VIII化合物以得到式IX化合物 (8)用MOR3或R3OH将式IX化合物水解为式X化合物 其中M选自Li、Na和K，R3选自烷基、芳基、芳烷基和环烷基；和(9)脱保护式X化合物以得到式I化合物 或任选作为其盐分离。
2.权利要求1的方法，其中R1选自甲基、乙基、三氟乙基、三氯乙基、丙基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基和肉桂基。
3.权利要求1的方法，其中R1是烯丙基。
4.权利要求1的方法，其中P表示Cbz保护基团，其选自Cbz-Cl、2-氯-Cbz-Cl、2，4-二氯-Cbz-Cl和4-溴-Cbz-Cl Cbz-Cl。
5.权利要求1的方法，其中R2表示(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的方法，其中R3表示(C1-C6)烷基。
7.权利要求1的方法，其中所述手性试剂选自金鸡纳生物碱、酶和二异丙氧基钛TADDOL-盐。
8.权利要求7的方法，其中所述金鸡纳生物碱选自奎尼定、改性奎尼定、辛可宁、表辛可尼定和表奎尼定。
9.权利要求8的方法，其中所述金鸡纳生物碱是奎尼定。
10.权利要求1的方法，其还包括通过加入伯、仲或叔胺制备式III化合物的盐。
11.权利要求10的方法，其中所述伯胺是(R)(+)-α-甲基苄胺。
12.权利要求1的方法，其中步骤2包括向反应中加入铵源、羧酸活化源和碱。
13.权利要求12的方法，其中所述铵源选自氢氧化铵、氯化铵、碳酸氢铵和磷酸铵。
14.权利要求12的方法，其中所述羧酸活化剂源选自二叔丁基焦碳酸酯和异丁基氯甲酸酯。
15.权利要求12的方法，其中所述碱是吡啶。
16.权利要求1的方法，其中步骤3中的还原包括第一级和第二级，其中所述第一级包括使用还原剂还原式V化合物的酯，所述还原剂选自铝烷、在三甲基甲硅烷基氯存在下的硼氢化锂和硼氢化钠，所述第二级包括使用还原剂将式V化合物的酰胺还原为胺，所述还原剂选自氢化锂铝和三乙酰氧基硼氢化钠。
17.权利要求1的方法，其中步骤3中式V化合物作为盐分离，所述盐选自苯甲酸盐、樟脑酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、富马酸盐和4-氯苯甲酸盐。
18.权利要求17的方法，其中在步骤3中式V化合物作为具有如下结构的盐分离
19.权利要求1的方法，其中步骤3中的式VI化合物的氧化用TEMPO传递的氧化进行。
20.权利要求1的方法，其中步骤6还包括加入选自无机酸、有机酸和路易斯酸的酸。
21.权利要求1的方法，其中在步骤7中式VIII化合物用三甲基甲硅烷基氰化物或氰化钾处理。
22.权利要求1的方法，其中步骤7还包括加入选自三氟化硼醚合物、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐和SnCl4的催化剂。
23.权利要求1的方法，其中式X化合物在合适的溶剂中在Pd-C存在下在30-80psi氢气下脱保护以得到式I化合物。
24.权利要求1的方法，其中步骤9中的式I化合物作为选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐和溴化氢盐的盐分离。
25.权利要求24的方法，其中在步骤9中式I化合物作为如下结构的盐分离
26.下式的化合物 或其盐。
27.下式的化合物
28.下式的化合物
29.下式的化合物
30.下式的化合物
31.下式的化合物
32.下式的化合物
33.下式的化合物
全文摘要
在一项实施方案中，本申请涉及制备式(I)化合物的方法，和涉及在制备式(I)化合物的方法中制备的某些中间体化合物。
文档编号C07C61/04GK1805931SQ200480016639
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月15日 优先权日2003年6月17日
发明者J·帕, A·苏哈卡, G·S·王, M·陈, J·韦伯, X·杨, D·郭, I·永, R·R·拉哈文, M·塔马雷斯, W·童, E·J·瓦特 申请人:先灵公司