专利名称：一种加巴喷丁片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及ー种加巴喷丁片剂及其制备方法。
背景技术：
加巴喷丁片质量标准收载于美国药典32版(USP32)中，在欧美国家上市并广泛使用，国内也有加巴喷丁片上市。本品原为癫痫治疗药品，単一用药适用于患单纯或复杂型部分性发作的成人及12岁以上的儿童(包括新诊断患者)的治疗，可伴有或不伴有继发性全身性发作；联合用药患有部分性发作伴有或不伴有继发性全身性发作的3岁及3岁以上的儿童及成人。后来发现加巴喷丁对各种神经痛有确切疗效，现该产品已成为治疗神经痛的标准药品。加巴喷丁片由辉瑞公司首先上市，处方除活性成份外，辅料由玉米淀粉、羟丙纤维 素、泊洛沙姆、共聚维酮、硬脂酸镁组成，其中加巴喷丁含量约75%，共聚维酮是干粘合剂，羟丙纤维素溶解于こ醇中作为湿法制粒粘合剂，为增加片子的成型性和物理強度，故加入了较多粘合剤，但使溶出速度降低。国内上市产品加巴喷丁片，产品加巴喷丁含量约为62%，体外溶出速度也较慢。美国专利US6，294，198B1公开了ー种高含量的加巴喷丁片的处方和制备方法，其片子含加巴喷丁 76%以上，该专利认为加巴喷丁原料以晶体形式存在是高含量片剂成型性差的主要原因，故采用喷雾涂抹法制备颗粒，主要目的是提高片子的物理强度，不失为一种较为理想的制备方法，但要使用喷雾制粒设备，设备要求高，更重要的是根据美国药典规定，加巴喷丁片在45分钟内溶出大于80%即可，而专利因为要增加片子强度，使用了较大量的纤维素并使药物粒子包埋于高分子材料中，故无法对产品溶出提出更高要求；另外，原料粒度对产品物理性质的改变在该专利中也未进行研究。中国专利公开了(公开号CN1720025A) —种湿法制粒方法，其主要特征在于部分粘合剂以固体形式先加至药粉中，再用剩下的粘合剂制粒液体，进行制粒压片，虽解决了湿法制粒部分问题，但其所用辅料较多，成品中加巴喷丁含量也较低，药物体外溶出也不十分理想，其方法本质上与多次湿法制粒无差异(只是先把部分粘合剂干法加入)；中国专利公开了(公开号CN1321083A)一种加巴喷丁包衣颗粒的制备方法及其应用，涉及用该公开专利方法制粒压片的加巴喷丁片，虽然有非常好的体外溶出度，但最大的不足片剂中药物含量过少，且应用辅料过多(大于45%)，使用非常不便，不符合现代药剂“三小”、“三方便”的要求，也可能造成药物的稳定性改变。因加巴喷丁安全性好、药物使用剂量大(最大日用量可达2. 4g)，如产品中辅料太多，势必造成患者耐受性变差；又根据文献报导，加巴喷丁在肠外溶出较肠内溶出吸收更加理想。故提供ー种加巴喷丁含量高、物理强度好、体外溶出快(O. 06N盐酸)、制备简易的加巴喷丁片是很有必要的。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的首先在于提供一种可以用普通湿法制粒方法制备、加巴喷丁含量高、物理強度好、溶出快速的加巴喷丁片剂，第二个目的是提供所述加巴喷丁片剂的制备方法。具体说来，发明人提供如下的技术方案
ー种加巴喷丁片剂，主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到
加巴喷丁>80.0%，
低取代羟丙基纤维素4. 0% 17. 0%，
粘合剂O. 5% 2. 5%,
稳定剂O. 1% I. 5%,
润滑剂O. 5% I. 5%。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的加巴喷丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。研究发现，加巴喷丁原料的粒度对产品成型性和物理強度有明显影响，但加巴喷丁粉碎后难以过筛，现有技术的做法是一般不对原料进行粉碎，直接用结晶作为原料使用，这样ー来，片子成型性变差，故一般要増加粘合剂或包衣原料的方法增强片子強度，从而使溶出速度减缓。本发明ー个重要特征是对原料粒度进行严格控制。加巴喷丁原料粉碎后难以过筛，是众多公开信息中直接采用药物结晶的原因。本发明原料经过粉碎，但不过筛，并规定原料的粒度范围(由エ艺控制)，省去了过筛的麻烦，又使原料的粒径得以控制。原料可用机械粉碎的方法进行原料前处理，粉碎方式可以是剪切、研磨等方式，粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80% ;更优选为粒度小于80 μ m不少于60%，粒度小于120 μ m不少于90%。本发明另ー个重要特征是采用新型辅料低取代羟丙基纤维素，并在原料配方中起多种功能。低取代羟丙基纤维素(L-HPC)在水和有机溶剂中不溶，但在水中可溶胀，且与溶液PH无多大关系，是其突出特点。一方面，根据由于它的粗糙结构与药粉和颗粒间有较大的镶嵌作用，使粘结カ增強，故可作为成型剂，使片子易成型，且外观光洁漂亮；另一方面，由于粉末有很大的表面积和孔隙度，故加速了吸湿程度，増加了溶胀性，是ー种优良的崩解齐U，可快速使片子崩解，从而加速药物溶出。本发明配方含低取低羟丙基纤维素为4% 17%,优选为6. 0% 11%。所述的低取代羟丙基纤维素，含羟丙基为7. 0% 16. 0%，优选含羟丙基为10. 0% 14. 0%。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的粘合剂可溶解于こ醇中，选自聚维酮及其衍生物或纤维素衍生物。粘合剂用量为O. 5% 2.5%，优选为I. 0% 2. 0%。所述的聚维酮及其衍生物包括聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120及共聚维酮等，优选为聚维酮K30 (K29/32);所述的纤维素衍生物包括こ基纤维素、羟丙基纤维素等，优选为羟丙基纤维素，含羟丙基的量为53. 4% 77.8%，其粘度为1000cps 50000cps，优选为4000cps 15000cps。比较两类粘合剂，又以聚维酮及其衍生物为优。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的稳定剂为环氧こ烷类聚合物，包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧こ烯蓖麻油衍生物，优选为泊洛沙姆，泊洛沙姆有多种型号产品可经选用，如401、407、338、237、188、108等，优选型号为:407 (F127)。稳定剂用量为O. 1% 2. 5%，优选为O. 5% I. 5%。聚氧こ烯蓖麻油衍生物包括甘油聚こニ醇蓖麻油、甘油聚こニ醇氢化蓖麻油(RH40、RH60)等。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶等中的ー种或多种。用量为常规用量，为O. 5% 1.5%。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的加巴喷丁片剂在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。优化配方中的脆碎度均不大于O. 2%。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的加巴喷丁片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。更优选为羟丙基纤维素。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的加巴喷丁溶出度为15分钟溶出不小于85. 0%。本发明又ー个重要特征是所述的加巴喷丁片剂，15分钟溶出不小于85. 0%，优选为15分钟溶出不小于90. 0%，更优选为15分钟溶出不小于95. 0%。
溶出度測定方法取本品，照溶出度測定法(中国药典2010年版二部X C第二法，)以O. 06mol/L盐酸(51ml盐酸稀释至10L)900ml为溶剂，转速每分钟50转，依法測定，取溶液适量，滤过，滤液作为供试品溶液。另取加巴喷丁对照品适量，加O. 06mol/L的盐酸溶液并稀释制成与供试品溶液浓度相当的溶液，作为对照品溶液。吸取上述对照品溶液和供试品溶液各50μ I 100 μ 1，按如下液相色谱条件进行測定
用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以ΡΗ6. 9磷酸盐缓冲液(取磷酸ニ氢钾I. 2g加水至940ml，搅拌使溶解，用5mol/L氢氧化钾溶液调节药液pH至6. 9)-こ腈(940 :60)，流速为I. 2ml/min ;检测波长为 210nm。作为优选，根据本发明所述的ー种加巴喷丁片剂，其中，所述的加巴喷丁片剂在40°C、RH75%条件下放置3个月，以加巴喷丁计的内酰胺含量小于O. 2%。本发明还提供了上述的ー种加巴喷丁片剂的制备方法，包括取粘合剂，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴喷丁，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成软材，过10目 20目，于45°C 60°C干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。本发明加巴喷丁片剂采用普通湿法制粒方法进行制备，エ艺简单，成本低。与现有技术相比，本发明具有以下优点
本发明采用的加巴喷丁原料经过粉碎，片剂成型性好、物理強度好，并可采用普通的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低的特点。本发明加巴喷丁片剂具有非常好的体外溶出度，片剂中加巴喷丁药物含量高，应用辅料少，使用非常方便，符合现代药剂“三小”、“三方便”的要求。
具体实施例方式下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量単位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
对照例
以国外上市加巴喷丁片剂作为对照例(Pfizer)。根据片重和规格计算，国外产品加巴喷丁含量为75%。
权利要求
1.ー种加巴喷丁片剂，其特征在于主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到 加巴喷丁>80.0%， 低取代羟丙基纤维素4. 0% 17. 0%， 粘合剂O. 5% 2. 5%, 稳定剂O. 1% I. 5%, 润滑剂O. 5% I. 5%。
2.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的加巴喷丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。
3.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的粘合剂可溶解于こ醇中，选自聚维酮及其衍生物或纤维素衍生物。
4.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的稳定剂为环氧こ烷类聚合物。
5.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的ー种或多种。
6.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的加巴喷丁片剂在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。
7.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的加巴喷丁片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮。
8.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的加巴喷丁溶出度为15分钟溶出不小于85. 0%。
9.根据权利要求I所述的ー种加巴喷丁片剂，其特征在于，所述的加巴喷丁片剂在40°C、RH75%条件下放置3个月，以加巴喷丁计的内酰胺含量小于O. 2%。
10.根据权利要求1-9之一所述的ー种加巴喷丁片剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括取粘合剂，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴喷丁，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成软材，过10目 20目，于45°C 65°C干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及一种加巴喷丁片剂，主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到加巴喷丁≥80.0%，低取代羟丙基纤维素4.0%～17.0%，粘合剂0.5%～2.5%，稳定剂0.1%～2.5%，润滑剂0.5%～1.5%。本发明还提供了所述加巴喷丁片剂的制备方法。本发明采用的加巴喷丁原料经过粉碎，成型性好，物理强度好，采用普通的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低的特点。本发明加巴喷丁片剂具有非常好的体外溶出度，片剂中加巴喷丁药物含量高，应用辅料少，使用非常方便，符合现代药剂“三小”、“三方便”的要求；采用普通湿法制粒，制备简易，具有成本低的特点。
文档编号A61P25/08GK102688216SQ20121011027
公开日2012年9月26日 申请日期2012年4月16日 优先权日2012年4月16日
发明者何有凤, 俞波, 宋小叶, 戴微微, 曲艳玲, 杨理镇, 王建芳 申请人:杭州天诚药业有限公司