专利名称：含有布洛芬的注射液及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种布洛芬注射液的配比方法、制备工艺及其有关物质限度，属于医药技术领域。
背景技术：
布洛芬是一类已应用多年的非留体抗炎药物，是有效的PG酶合成抑制剂，具有较好的消炎、解热和镇痛作用，它被广泛用于治疗关节炎和各种炎症引起的疼痛。特别适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。此外，它是世界卫生组织和美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选退烧药。布洛芬最早于1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良 反应，20世纪80年代后期，美国、英国相继批准将其转为OTC药物。我国于1979年开始生产布洛芬，国内现有上市剂型为布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬泡腾片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬胶丸、布洛芬糖浆、布洛芬咀嚼片、布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊以及布洛芬口服混悬液等。布洛芬静脉注射液的出现，可为不能口服的住院患者解除疼痛和退热，具有非常乐观的市场前景。布洛芬几乎不溶于水但易溶于碱性溶液，即溶解度受溶液pH值的影响。根据FDA批准的Caldolor的说明书中描述，该产品浓度为100mg/mL，在使用时需要稀释至浓度小于等于4mg/mL再静脉滴注。其稀释液为5%葡萄糖注射液和O. 9%氯化钠注射液，前者的pH值为4. 40，后者5. 50，均偏酸性，这就需要在尽可能不使用额外pH调节剂的情况下，通过碱性溶液的浓度去控制配伍后注射液的PH值，使其能保证在人体血液接受范围内，同时又不会导致PH值超出一定范围后布洛芬出现析出现象而影响产品质量。专利CN01823764. 9中涉及的一种由布洛芬和精氨酸组成的注射液，该药物组合物配方描述为布洛芬和精氨酸的摩尔比为小于I: I，但实验证明需要使用PH调节剂将pH值控制在7. 4以上，即布洛芬注射液中的布洛芬完全溶解，不会析出。但仍然存在注射液稳定性隐患，有关物质含量会超出限度，即使用上存在可能的安全隐患。专利CN201010293328. 9中对由布洛芬和助溶剂(精氨酸)组成的配方建议布洛芬和精氨酸的摩尔比为I: I. 001-2，该配方能保证在适当的pH值下布洛芬不会析出，但必须要使用PH调节剂降低pH值以达到人体血液接受范围，且作为药用辅料的精氨酸所需量变大，随之成本也变高。此外，该药物组合物配比下有关物质检查的含量对于注射液而言仍然不够低。因此，本领域依旧需要一种既解决布洛芬水溶性的问题、又能将注射液的有关物质降低到最小化以及降低产业成本的布洛芬注射液配方和制备工艺
发明内容
本发明目的在于针对现有布洛芬注射液及其专利，弥补以上阐述内容的不足，提供一种能显著提高产品质量和稳定性、安全性更高的布洛芬注射液配方及其制备工艺。通过实验研究证明，本发明能有效解决布洛芬的溶解度问题，避免析出、降低注射液中有关物质的含量，降低产业成本。按照本发明提供的技术方案，一种含有布洛芬的注射液，成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬与精氨酸摩尔比为1.0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所占质量/体积百分比为10%，精氨酸在注射液中所占质量/体积百分比为7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值为7. 0 8. O。所述布洛芬与精氨酸摩尔比为1:1。所述精氨酸在注射液中所占质量/体积百分比为8. 444%。
一种含有布洛芬的注射液的制备工艺，制备步骤如下(I)安瓿的洗涤取中性玻璃安瓿，在安瓿内先灌入去离子水，100°C煮沸25 35分钟，趁热甩水，以新鲜的注射用水灌洗数次，立即置于16(T17(TC烘箱中2 4小时，取出放冷，备用；(2)配液先取精氨酸303. 99mg 371. 55mg,加超声处理过的注射用水
2.4mL^3. 6mL，搅拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超声搅拌溶解；超声频率为5(Tl00Hz，溶解时间为15 30分钟；用pH调节剂调节溶液pH值为7. (Γ8. 0，再补充注射用水
I.6mL 0. 4mL，搅拌均匀，再加入占总溶液体积质量比为(Γθ. 5%的针用活性炭，于5(T60°C下搅拌2(Γ40分钟；将所得药液利用过滤装置及O. 22、. 45 μ m微孔过滤至滤液澄清透明，得最终布洛芬滤液；(3)灌装和后处理测定步骤(2)获得的最终布洛芬滤液中药物含量、pH值，按照计算装量灌装；即将最终布洛芬滤液按标示量灌装于5mL或IOmL安瓿中；灌装后将安瓿熔封；(4)灭菌和质检将步骤(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C条件下湿热蒸汽灭菌8mirT20min ;对其检漏，灯检，包装入库即得产品布洛芬注射液。所述产品布洛芬注射液中杂质总含量小于等于总质量的O. 5% ；其中，杂质4-异丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1% ;杂质4-异丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1%;杂质2- (3-异丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;杂质2- (4-丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;杂质3- (4-异丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;杂质7- (2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氢化萘-1，4- 二羧酸的含量小于等于O. 1% ;杂质2- (4-异丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;杂质2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。所述步骤(3)中安瓿灌装药液前后均充入氮气保护。本发明的制备工艺步骤中采用针用活性炭过滤可除去细菌内毒素，且保证样品溶液澄清透明。采用过滤装置配合微孔精滤，可提高效率，保证产品质量。用0.22、.45μπι微孔过滤可以保证产品的无菌水平。灌装前充氮气可以有效除去安瓿内残留氧含量，减少有关物质产生的可能性。本发明具有如下优点本发明将注射液pH值控制在一个使布洛芬溶解完全的范围内，即不会发生晶体析出现象。将注射液有关物质的含量严格控制在一定范围内，使其对患者静脉滴注时，尽最大可能性地避免对人体产生不良反应，安全性更高。本发明中所描述的布洛芬注射液制备工艺简单、易操作、效率高，可制得质量稳定的产品。
图I为主药布洛芬及7种杂质混样液相色谱图。图2为4-异丁基苯乙酮液相色谱图。图3为4-异丁基苯甲酸液相色谱图。图4为2- (3-异丁基苯基)丙酸液相色谱图。 图5为2- (4- 丁基苯基)丙酸液相色谱图。图6为7-(2-甲基苯基)-1-[4-(2-甲基丙基)苯基]_1，2，3，4_四氢化萘-1，4_ 二羧酸液相色谱图。图7为2- (4-异丁酰苯基)丙酸液相色谱图。图8为2- (4-乙基苯基)丙酸液相色谱图。图9为布洛芬注射液样品(实施例I和2)空白溶剂液相色谱图。图10为实施例I制备的布洛芬注射液样品液相色谱图。图11为实施例2制备的布洛芬注射液样品液相色谱图。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。实施例I每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬80. OOOg (O. 388mol);精氨酸67. 551g (O. 388mol);注射用水 800mL。含有布洛芬的注射液的制备工艺(I)安瓿的洗涤取中性玻璃安瓿(规格5mL)，将安瓿内先灌入去离子水，100°C煮沸30分钟，趁热甩水，以新鲜注射用水灌洗两次，立即置于160°C烘箱中2小时，取出放冷，备用。(2)配液先取处方量精氨酸，加超声处理过注射用水700mL，搅拌使溶解，再加入处方量布洛芬，超声搅拌溶解，测PH值为7. 8 8. 0，再补充注射用水至全量，搅拌均匀，加入
0.1% (w/v)针用活性炭55°C下搅拌30min。先将药液用布氏漏斗过滤，再用砂芯过滤装置及O. 22 μ m微孔滤膜过滤脱炭，最后滤液经G4玻璃垂熔滤器过滤至滤液澄明，得布洛芬滤液。(3)灌装和后处理测定步骤(2)获得的最终布洛芬滤液中药物含量、pH值，按照计算装量灌装；即将最终布洛芬滤液按标示量灌装于5mL或IOmL安瓿中；灌装后将安瓿熔封；(4)灭菌和质检将步骤(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C条件下湿热蒸汽灭菌8mirT20min ;对其检漏，灯检，包装入库即得产品布洛芬注射液。实施例2每200支布洛芬注射液含有下列成分布洛芬160. OOOg (O. 776mol);精氨酸135. 108g (0. 776mol);注射用水 1600mL。含有布洛芬的注射液的制备工艺(I)安瓿的洗涤取中性玻璃安瓿(规格10mL)，将安瓿内先灌入去离子水，100°C煮沸30分钟，趁热甩水，以新鲜注射用水灌洗两次，立即置于160°C烘箱中2小时，取出放冷，备用。(2)配液先取处方量精氨酸，加超声处理过注射用水1400mL，搅拌使溶解，再加入处方量布洛芬，超声搅拌溶解，测PH值为7. 8 8. 0，再补充注射用水至全量，搅拌均匀，力口Λ O. 2% (w/v,质量体积)针用活性炭60°C下搅拌40min。先将药液用布氏漏斗过滤,再用砂芯过滤装置及O. 22 μ m微孔滤膜过滤脱炭，最后滤液经G4玻璃垂熔滤器过滤至滤液澄 明，得布洛芬滤液。(3)灌装和后处理测定步骤(2)获得的最终布洛芬滤液中药物含量、pH值，按照计算装量灌装；即将最终布洛芬滤液按标示量灌装于5mL或IOmL安瓿中；灌装后将安瓿熔封；(4)灭菌和质检将步骤(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C条件下湿热蒸汽灭菌8mirT20min ;对其检漏，灯检，包装入库即得产品布洛芬注射液。应用实施例I对有关物质标准品进行定位分析对实施例I和例2布洛芬注射液进行有关物质的分析。色谱条件色谱柱GalaksilEF-C 18-H 5um, 4. 6X 1 50mm流动相A :纯水(磷酸调pH值到2. 5 3. 5):乙腈=50^72:50^28 ；B :纯乙腈采用梯度洗脱方法，梯度条件如下
权利要求
1.一种含有布洛芬的注射液，其特征是成分如下包括布洛芬、精氨酸和注射液；其中布洛芬与精氨酸摩尔比为I. 0:0. 9^1. I ;布洛芬在注射液中所占质量/体积百分比为10%，精氨酸在注射液中所占质量/体积百分比为7. 69Γ9. 3% ;注射液pH值为7. (Γ8. O。
2.如权利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述布洛芬与精氨酸摩尔比为1:1。
3.如权利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述精氨酸在注射液中所占质量/体积百分比为8. 444%。
4.一种含有布洛芬的注射液的制备工艺，其特征是制备步骤如下 (O安瓿的洗涤取中性玻璃安瓿，在安瓿内先灌入去离子水，100°C煮沸25 35分钟，趁热甩水，以新鲜的注射用水灌洗数次，立即置于16(T17(TC烘箱中2 4小时，取出放冷，备 用； (2)配液先取精氨酸303.99mg 371. 55mg，加超声处理过的注射用水2. 4mL 3. 6mL，搅拌使其溶解，再加入400. OOmg布洛芬，超声搅拌溶解；超声频率为5(Tl00Hz，溶解时间为15 30分钟；用pH调节剂调节溶液pH值为7. (Γ8. O,再补充注射用水I. 6mL^0. 4mL，搅拌均匀，再加入占总溶液体积质量比为(Γ0. 5%的针用活性炭，于5(T60°C下搅拌20 40分钟；将所得药液利用过滤装置及O. 22、. 45 μ m微孔过滤至滤液澄清透明，得最终布洛芬滤液； (3)灌装和后处理测定步骤(2)获得的最终布洛芬滤液中药物含量、pH值，按照计算装量灌装；即将最终布洛芬滤液按标示量灌装于5mL或IOmL安瓿中；灌装后将安瓿熔封； (4)灭菌和质检将步骤(3)中熔封后的布洛芬注射液于96 121°C条件下湿热蒸汽灭菌8mirT20min ;对其检漏，灯检，包装入库即得产品布洛芬注射液。
5.如权利要求I所述含有布洛芬的注射液，其特征是所述产品布洛芬注射液中杂质总含量小于等于总质量的O. 5% ； 其中，杂质4-异丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1%;杂质4-异丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1% ;杂质2-(3-异丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;杂质2-(4- 丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;杂质3-(4-异丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;杂质7-(2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1，2，3，4-四氢化萘-1，4- 二羧酸的含量小于等于O.1% ;杂质2- (4-异丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;杂质2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。
6.如权利要求2所述含有布洛芬的注射液的制备工艺，其特征是所述步骤(3)中安瓿灌装药液前后均充入氮气保护。
全文摘要
本发明涉及一种布洛芬注射液的配比方法、制备工艺及其有关物质限度，属于医药技术领域。该注射液的药用辅料为精氨酸，由布洛芬和精氨酸按照摩尔比混合制成，注射液里有关物质的总量小于0.5%，且每一种单个杂质的含量均小于0.1%。本发明将注射液pH值控制在一个使布洛芬溶解完全的范围内，即不会发生晶体析出现象。将注射液有关物质的含量严格控制在一定范围内，使其对患者静脉滴注时，尽最大可能性地避免对人体产生不良反应，安全性更高。本发明中所描述的布洛芬注射液制备工艺简单、易操作、效率高，可制得质量稳定的产品。
文档编号A61K31/192GK102716069SQ20121018784
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月7日 优先权日2012年6月7日
发明者李文燕, 毛宇锋, 邓锋 申请人:无锡康福特药物科技有限公司