一种治疗肺内感染、慢性支气管炎的药物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种清热祛痰，镇咳平喘。用于肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等的药物。具体地说是以中草药为原料制备的中成药及其制备方法。该药物是由返魂草制成，其制备方法是，按配比称取原料药，经过微粉碎、乙醇回流提取、水煎煮、滤过，合并药液、浓缩、混匀，干燥，得主药提取物，与辅料混匀，制成缓释微丸或浓缩丸。
【专利说明】一种治疗肺内感染、慢性支气管炎的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等呼吸道疾病的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
【背景技术】
[0002]肺内感染是炎症引起的，也就是肺炎表现，X线表现片状斑点状密度增高影，临床表现:咳嗽，咳痰，发热等。肺癌的X线表现是团块状不均匀性密度增高影，轮廓不清，与周围组织界限不清，常伴有临床表现是:咳嗽，咳血，消瘦等。肺内感染是炎症引起的，也就是肺炎表现，X线表现片状斑点状密度增高影，临床表现:咳嗽，咳痰，发热等。肺癌的X线表现是团块状不均匀性密度增高影，轮廓不清，与周围组织界限不清，常伴有临床表现是:咳嗽，咳血，消瘦等。
[0003]慢性支气管炎(chronic bronchitis)是由于感染或非感染因素引起气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。其病理特点是支气管腺体增生、粘液分泌增多。临床出现有连续两年以上，每持续三个月以上的咳嗽、咳痰或气喘等症状。早期症状轻微，多在冬季发作，春暖后缓解；晚期炎症加重，症状长年存在，不分季节。疾病进展又可并发阻塞性肺气肿、肺源性心脏病，严重影响劳动和健康。本病为一常见多发病，根据中国70年代全国6千多万人的普查，患病率为3.82%。随着年龄增长，患病率递增，50岁以上的患病率高达15%或更多。本病流行与吸烟、地区和环境卫生等有密切关系。吸烟者患病率远高于不吸烟者。北方气候寒冷患病率高于南方。工矿地区大气污染严重，患病率高于一般城市。
[0004]喘息性支气管炎也叫哮喘性支气管炎，是一种过敏性质的、常与呼吸道感染有关的疾病。多发生在3岁以内的 婴幼儿，常有温疹及其他过敏史，尤以肥胖者多发。病程较长有反复发作史。临床表现多有上呼吸道感染症状，患儿低热或不发热，咳嗽以刺激性干咳为主，不咳时喉部常听到痰鸣音，喘鸣声大，但无明显呼吸困难、无喘憋表现，夜晚或清晨哭吵时咳喘加剧，似哮喘样，喘息严重进可出现紫钳。大多数患儿精神及一般情况良好。一般解痉治疗不能缓解、持续发作超过12小时以上者称为哮喘持续状态。患儿可发生极度呼气性呼吸困难，明显紫绀，心功能不全，严重低氧血症和CO2潴留，意识障碍甚至昏迷，可死于急性呼吸衰竭。
[0005]急性呼吸道感染约有70% — 80%由病毒引起。主要有流感病毒(甲、乙、丙)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、麻疫病毒、风疫病毒。细菌感染可直接或继病毒感染之后发生，以溶血性链球菌为多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎球菌和葡萄球菌等。偶见革兰阴性杆菌。其感染的主要表现为鼻炎、咽喉炎或扁桃腺炎。当有受凉、淋雨、过度疲劳等诱发因素，使全身或呼吸道局部防御功能降低时，原已存在于上呼吸道或从外界侵入的病毒或细菌可迅速繁殖，引起发病，尤其是老幼体弱或有慢性呼吸道疾病如鼻旁窦炎、扁桃体炎者，更易罹病。
[0006]因此，研制一种毒副作用小，口服方便，生物利用度高的中药新剂型肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等的药物刻不容缓、十分重要。
【发明内容】
[0007]本发明目的之一是提供一种能够显著、平稳的治疗肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等呼吸道疾病的药物。
[0008]本发明目的之二是提供一种治疗肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等呼吸道疾病的药物的新剂型一缓释微丸的制备方法，该剂型有效针对肺内感染及慢性疾病的持续、稳定的治疗，其制备工艺简单，对于提高中药疗效、提高生物利用度、释药稳定、促进新药开发和推动中药现代化具有不可低估的作用，具有良好的科研和应用前景，这将对我国的中药研究和开发产生重大影响。
[0009]本发明目的之三是提供一种治疗肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等呼吸道疾病的药物的常规制剂一丸剂的制备方法，针对喘息性支气管炎，为小儿多得，不易制成释放速度快、胃肠刺激性较大的速释制剂，故本发明将其制为常用剂型丸剂，能达到起效快，胃肠道刺激小的目的。
[0010]本发明的目的是这样实现的，该药物单位配方是由643g返魂草单味原料药添加适量辅料制成的缓释微丸或浓缩丸剂；
①、制备缓释微丸的方法如下:a、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，600C _80°C滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，加微晶纤维素80-100g，混匀，制成浓缩微丸(12-20目)200g，包缓释薄膜衣，即得；
b、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，滤液于60°C _80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉，加微晶纤维素120-150g，混匀，加 润湿粘合剂不断捏合，制成软材后制成浓缩微丸(12-20目)200g，包缓释薄膜衣，即得
②、制备浓缩丸剂的方法如下:a、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，60°C滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，加入淀粉80-100g,混匀，制浓缩丸(1000丸，每丸重0.2g)，即得。
[0011]b、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，60°C _80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉，加入淀粉120-150g，混匀，加润湿粘合剂不断捏合制成软材后制成浓缩丸(1000丸，每丸重0.2g)，即得。
[0012]微丸单位配方辅料为微晶纤维素80g-150g;浓缩丸剂单位配方辅料为淀粉80g-150go
[0013]其中辅料的添加数量为250g_得到的主药膏(相对密度为1.3的稠膏)重量，或200g-得到的主药膏粉的重量。
[0014]所述的缓释微丸，0.05g*64粒/袋；或0.lg*32粒/袋服用方法:每日2次，每次1-2 袋。
[0015]所述的浓缩丸剂，0.2g*16粒/袋；服用方法:每日2次，每次1-2袋。
[0016]本发明药物具有以下优点和积极效果:1、本发明药物清热祛痰，镇咳平喘。用于肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染等。
[0017]2、本发明中药缓释微丸制剂，能够平稳，持续的释放药物，提高生物利用度的同时，缓慢释药更能减轻毒副作用和对人体的刺激性。
[0018]3、本发明中浓缩丸剂，清热祛痰，镇咳平喘。方便各类人群使用。达到快速起效的同时减少胃肠刺激，增加生物利用度。治疗喘息性支气管炎，急性呼吸道感染，能有效的减少肺内感染的发生。
[0019]本发明药物的临床病例观察报告:
一、病例选择:全部病例来源于本院门诊和住院病人。西医诊断符合:急性支气管炎、上呼吸道感染(参照陈国桢主编的西医《内科学》中的相关标准)、慢性支气管炎急性发作(诊断标准参照中华人民共和国卫生部药政局制定的中药治疗慢性支气管炎临床研究指导原则中的相关标准)。中医诊断符合:①风邪犯肺证:咳嗽，咽痒，咳痰色白如沫，舌淡红、苔薄白、脉浮等。②风寒袭肺证:咳嗽声重，气急咽痒，咳痰稀薄色白，伴有鼻塞、流清涕、头痛、肢体酸楚、恶寒发热、无汗等。③风热犯肺证:咳嗽频剧，气粗，或咳声撕哑，喉燥咽痛，咯痰不爽，痰粘稠或稠黄，咳时汗出，常伴鼻流黄涕、口渴、头痛、肢楚、恶风、身热等症。年龄在18岁~65岁之间。排除病例:由喘息性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化、肺结核、肺癌、肺炎、肺气肿、肺源性心脏病心功能失代偿等引起咳嗽的患者；发热> 38.5°C者；合并有心血管病，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；年龄在18周岁以下或65岁以上者；妊娠或哺乳期妇女；中医辨证属痰饮伏肺以及虚咳者；未遵医嘱服药而影响疗效或安全性判断者。
[0020]二、临床资料:68例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组34例中，男16例，女18例；年龄最大63岁，最小18岁，平均40.1岁。对照组34例中，男17例，女17例；年龄最大61岁，最小18岁，平均39.3岁。病种:治疗组中急性支气管炎15例，上呼吸道感染13例，慢性支气管炎急性发作6例；对照组中急性支气管炎14例，上呼吸道感染15例，慢性支气管炎急性发作5例。辨证分型:治疗组中辨证属风邪犯肺证18例，风寒袭肺证7例，风热犯肺证9例；对照组中辨证属风邪犯肺证19例，风寒袭肺证7例，风热犯肺证8例。两组在性别、年龄、病种、辨证等方面经统计学处理无显著差异(P> 0.05)。
[0021]三、观察项目:临床症状主要观察咳嗽、咯痰，其次观察发热、恶寒、鼻塞流涕、咽痒咽痛、口干等症；体征主要观察肺部呼吸音或罗音的变化；检测指标:主要查血常规、胸部X线等。据《中药临床研究指导原则》及《中医病证诊断疗效标准》将症状、体征等按三级记分，根据实验室检查分级标准，分别记录治疗前后病人的积分。
[0022]四、疗效标准:根据国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》中咳嗽的疗效评定。临床治愈:咳嗽、咯痰等全身症状及胸部体征消失，理化检查复常(积分值〉90%)。显效:咳嗽、咯痰等症状明显改善，有3项指标降低I级以下或下降2个级差以上，理化检查好转(积分值60%~89%)。有效:咳嗽、咯痰等症状有改善，有3项指标降低I个级差，理化检查轻度改善(积分值30%~59%)。无效:症状体征及检查均无变化(积分值30%以下者)。
[0023]该组病例治疗结果:总有效率达94.12%，显效率79.41%，明显优于急支糖浆对照组(Ρ〈0.05)。
[0024]五、临床病例:病例1:患者王丹，女，46岁，患者自2002年始，每年冬季咳嗽、咯痰发作7~10天即可好转，每年发作数次。2005年以来逐渐加重，每次发作持续3个月以上，天气转暖始缓解。上楼、干重活时有气急感。2010年冬始，咳嗽、咯痰终年不停，患者喘息不能平卧，受凉后加重，伴有心悸、气急、下肢浮肿，且静卧亦觉气急，日常生活不能自理。半年前受凉后症状又发作。属喘息性支气管炎症状，服用本药物3个疗程(三个月)后，患者咳嗽、咯痰减少，心悸，气急好转，食欲进步，下肢浮肿消退。
[0025]病例2:患者林淑萍，女，62岁，患者自三个月前起无诱因出现阵发性咳嗽，咯痰，服用“咳快好、棕色合剂”等药，症状未缓解，且渐加重。但未见大口咯血。无发热、盗汗，无胸痛，无声撕。近日感乏力，体重无明显下降。大、小便正常。经当地门诊诊断为慢性支气管炎，服用本缓释微丸2个疗程(2个月)后，咳嗽、咯痰程度减低，目前仍继续服用本药物。
[0026]病例3:患者辛楚忆，男，59岁，患者自去年起晨间排痰尤多，咳嗽，咳痰，发热等，痰液一般为白色黏液性或浆液泡沫性，偶有血。X线表现为胸廓对称，纵隔居中。双肺下野内带纹理略浓，双肺门影响不大，属肺内感染临床表现。服用本药物一个月，病情慢慢稳定下来，继续服用本药物两个月，病情基本得到了很大的改善和稳定，又服用本缓释微丸两个月，恢复了以往的健康，回访至今，未见复发。
[0027]病例4:患者李静青，女，23岁，患者2011年7月咽充血，双侧扁桃体I度肿大，未见脓性分泌物，双肺听诊呼吸音清，未闻干湿罗音，心律整齐，医生的临床诊断结果为:急性上呼吸道感染，服用本药物I周，上述症状消失，服用本缓释微丸半月后，各项指标合格。
[0028]病例5:患者杨天石，男，70岁，患者半年前因受凉后咳嗽，气喘一周，近半年一直干咳无痰。不能平卧，坐起或起身后好转，活动后咳嗽，气喘加重，伴呕心、呕吐，偶有胃部不适，同时有畏寒、发热等。属肺内感染。服用本浓缩丸一周，上述症状消失，又服用本药物一个月，各项指标正常。
[0029]病例6:患者李秀琴，女，60岁，患者自2006年感冒后发热、咳嗽、咳脓痰。以后每逢冬春季常咳嗽、咳白色泡沫痰，有时为脓痰，反复加重。三年来，在劳动和爬坡后常感心悸，呼吸困难。I年前开始反复下肢凹陷性水肿。3月前受凉后发热、咳痰加重，咳脓痰，心悸气促加剧并出现腹胀，不能平卧。入院医生的临床诊断结果为:慢性支气管炎，服用本浓缩丸3个月后，咳嗽、水肿等症状降低，目前仍服用本药物。
[0030]病例7:患者刘梦瑶，女，3岁，患者I月前因受凉后出现咳嗽，呈阵发性串咳，有痰，不易咳出，伴有鼻塞、流黄色粘液涕、发热，口腔出现较多白色膜状物，属喘息性支气管炎，服用本浓缩丸一周，上述症状消失，继续服用一周，恢复健康。
[0031 ] 病例8:患者张健，男，22岁，患者半月前畏寒，鼻塞，流涕，盗汗，乏力，医生临床诊断为:急性上呼吸道感染，服用本浓缩丸I周后，各项症状消失。
【具体实施方式】
[0032]一、制缓释微丸:
按单位配方比例称取原料药返魂草643g。
[0033]单位配方返魂草643g 制成 200g、实施例1
取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过得18.5L煎液，60°C _80°C滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，得稠膏105.0g，加微晶纤维素145.0g (250-105=145g)，混匀，制成浓缩微丸(12-20目)200g，包缓释薄膜衣，即得；
实施例2
取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过得18.8L煎液，滤液于60°C -80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉60.0g,加微晶纤维素140g(200-60=140g)，混匀，加纯化水(润湿粘合剂)不断捏合，制成软材后制成浓缩微丸(12-20目)200g,包缓释薄膜衣，即得实施例3
取单位配方量返魂草643g加70%-80%乙醇回流提取煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，溶剂量均为10倍量，合并提取液，滤过得19.0L煎液，滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，得稠膏168.5g，加微晶纤维素81.5g (250-168.5=81.5g)，混匀，制成微丸(粒径0.25mm以下)，包缓释薄膜衣，即得。
[0034]缓释微丸的制法及指标同实施例1。
[0035]二、制浓缩丸:
实施例4
取单位配方量返魂草 643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过得18.8L煎液，滤液于60°C _80°C浓缩至相对密度为1.3的稠膏111.0g，加入淀粉139g (250-lll=139g)，混匀，制浓缩丸(1000丸)200g，即得。
[0036]实施例5
取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过得19.1 L煎液，滤液于60°C -80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉64.5，加入淀粉135.5g (200-64.5=135.5g)，混匀，加纯化水(润湿粘合剂)不断捏合制成软材后制成浓缩丸(1000丸)200g,即得。
[0037]实施例6
取单位配方量返魂草643g加70%-80%乙醇回流提取煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，溶剂量均为10倍量，合并提取液，滤过，得滤液20.0L，滤液浓缩至干，，干燥后超微粉碎得药膏粉105.0g，加淀粉95.0g (200-105=95g)，混匀，泛丸，制成浓缩丸(粒径 0.2cm-0.3cm)，即得。其
微丸单位配方辅料为微晶纤维素80g-150g ;浓缩丸剂单位配方辅料为淀粉80g-150g。
[0038]其中辅料的添加数量为250g_得到的主药膏(相对密度为1.3的稠膏)重量，或200g-得到的主药膏粉的重量。
[0039]【鉴别】取本品lg，研细，加甲醇3ml，超声处理30分钟，过滤，滤液作为供试品溶液。另取返魂草药材2g，加甲醇40ml，超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至2ml，作为对照药材溶液。取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸丁酯一甲酸一水(7:2.5:2.5上层)为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm下观察。供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
[0040]【检查】应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版一部附录IA)。
[0041]【含量测定】绿原酸照高效液相色谱法(中国药典2010版一部，附录VID)测定。
[0042]色谱条件及系统适用性试验色谱条件:用十八烷基键合硅胶为填充剂；乙腈:0.4%磷酸(10:90)为流动相；流速:1.0ml/min ;检测波长为327nm ;柱温30°C。理论板数按绿原酸峰计算应不低于2000。
[0043]对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置于棕色量瓶中，加50%甲醇制成每Iml含20 μ g的溶液，即得(IO0C以下保存)。
[0044]供试品溶液的制备取本品2.0g，研细，精密称定，置50 ml量瓶中，加50%甲醇为40ml，超声处理30分钟，补充至刻度，混匀，用微孔滤膜(0.45 μ m)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
[0045]测定法分别精密吸取对照品溶液10 μ 1，与供试品溶液10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0046]本品每g含返魂草 以绿原酸(C16H18O9)的计,不得少于1.0mg0
【权利要求】
1.一种治疗肺内感染、慢性支气管炎、喘息性支气管炎、急性呼吸道感染疾病的药物的制备方法，其特征在于:该药物是由返魂草单味原料药添加适量辅料制成的缓释浓缩微丸或浓缩丸剂； ①、制备缓释微丸的方法如下: a、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，60°C _80°C滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，加微晶纤维素80-100g，混匀，制成12-20目浓缩微丸200g，包缓释薄膜衣，即得； b、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，滤液于60°C _80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉，加微晶纤维素120-150g，混匀，加润湿粘合剂不断捏合，制成软材后制成12-20目浓缩微丸200g，包缓释薄膜衣，即得； ②、制备浓缩丸剂的方法如下: a、取单位配方 量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过，60°C滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏，加入淀粉80-100g，混匀，制成1000丸浓缩丸共200g,即得； b、取单位配方量返魂草643g加水煎煮三次，第一次2小时，第二、第三次均为I小时，加水量均为14倍量，合并煎液，滤过60°C -80°C浓缩、干燥，超微粉碎得干膏粉，加入淀粉120-150g，混匀，加润湿粘合剂不断捏合制成软材后制成1000丸浓缩丸共200g，即得。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肺内感染，慢性支气管炎，喘息性支气管炎，急性呼吸道感染疾病的药物及其制备方法，其特征在于: ①、当制备缓释微丸时，辅料采用微晶纤维素，一个单位配方添加的数量为80g-150g；制丸后包缓释薄膜衣，既得； ②、当制备丸剂时，辅料采用淀粉，一个单位配方添加的数量为80g-150g;制丸既得。
【文档编号】A61K9/30GK103463157SQ201210187873
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】曲风采 申请人:吉林吉春制药股份有限公司