专利名称：一种pH响应4臂星型嵌段共聚物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药用高分子聚合物材料领域，涉及一种高分子聚合物材料及其制备方法与应用，具体涉及一种pH响应4臂星型嵌段共聚物及其制备方法和应用。
背景技术：
星型聚合物是一个支点或核引出几个或多个聚合物链的一类聚合物，由于具有紧凑的结构、球状的形态和分子内部的嵌段结构，表现出与线性聚合物不同的性质，如分子链不易缠结、溶液和本体的粘度明显低于相同分子量的线性聚合物、分子链末端带有大量可供进一步改性的官能团等。结构的特殊性使其具有独特的微相形态，以及某些特殊性质 和功能。两亲性共聚物是由两种不同亲水性的链段组成，其中一个链段受到溶液的PH值、温度和离子强度的变化等外部刺激会变得疏水，并在水中自组装成胶束。两亲性星型聚合物除具备一般两亲性线性嵌段共聚物的性质外，由于多个链段通过共价键连接于一个多官能团核上，还有其特殊的性质。在稀溶液中或臂数较多时，两亲性星型聚合物可形成结构稳定的单分子胶束，不容易受浓度、温度等外界条件的影响而变化。在浓溶液中，或者臂数较少或亲水性链段较短时，其分子间的疏水作用力增强，易形成由多个分子组成的聚集体。虽然多分子聚集体的稳定性不如单分子胶束，然而由于星型聚合物疏水区的链段互相缠绕形成网状结构，分子间作用力较大，使多分子聚集体很难被破坏，具有比线性聚合物胶束更好的稳定性。如Yuan等[Weizhong Yuan, Jinying Yuan, Mi Zhoul, Caiyuan Pan.Synthesis, characterization, and fluorescence of pyrene—containing eight-armstar-shaped dendrimer—like copolymer with pentaerythritol core. Journal ofPolymer Science, 2008, 46: 2788]以季戍四醇为核,通过原子转移自由基聚合(简称ATRP)和己内酯开环聚合(简称R0P)得到一种8臂聚合物，表现出与线性已内酯不同的性质，在荧光探针，光动力疗法和光电器件方面有潜在应用；王蓓蕾等[王蓓蕾，涂松，邱永兵，陈元维，罗祥林.星型两亲性聚己内酯聚甲基丙烯酸(2-羟乙酯)嵌段共聚物的合成和表征.高分子学报，2011，10: 1151]制备了一类新型的嵌段共聚物六臂星型聚(e -己内酯)4-聚甲基丙烯酸(2-羟乙酯)(简称6sPCL4-PHEMA)，PCL与HEMA进行共聚以后，可以降低PCL的结晶性并提高聚合物的亲水性。最初，两亲性星型聚合物主要是通过活性阴离子聚合和活性开环聚合合成，但得到聚合物的种类有限。近年来，随着可控/ “活性”自由基聚合技术的发展，如原子转移自由基聚合(简称ATRP)、氮氧稳定自由基聚合、可逆加成-裂解链转移聚合等，使两亲性星型聚合物的合成更加容易，种类也更多。其中ATRP方法速度快，反应温度适中，甚至可以在少量氧存在下进行，原则上可以使所有自由基聚合单体发生可控/ “活性”聚合，并可有效地对现有聚合物进行结构改性，因此在聚合物分子结构设计中具有非常诱人的前景。通常，使用ATRP技术合成星型聚合物有先核后臂法、先臂后核法和链端偶联法三种方法。其中，先核后臂法是运用一个多官能团引发剂同时引发单体聚合，生成星型聚合物臂的方法，由于先合成了多功能引发剂，因此合成的星型聚合物的臂长一致且臂数确定，可以精确控制聚合度。Frey 等[Steffen Maier, Alexander Sunder, Holger Frey, RolfMiilhaupt. Synthesis of poly (glycerol) -block-poly (methyl acrylate) multi-armstar polymers. MacromoI. Rapid Commun. , 2000, 21: 226]将外围的轻基进行溴化，得到以超支化聚甘油为核的多官能团ATRP引发剂，进一步引发丙烯酸甲酯等单体进行聚合，得到星型多臂聚合物；Li 等[Xiaojie Li, Yinfeng Qian, Tao Liu, XianglongHu, Guoying Zhang, Yezi You, Shiyong Liu. Amphiphilic multiarm star blockcopolymer-based multifunctional unimolecular micelles for cancer targeted drugdelivery and MR imaging. Biomaterials, 2011, 32(27): 6595]以超支化聚酯为内核，通过己内酯ROP和ATRP反应合成了一种两亲性星型聚合物，里层是疏水性，外面是亲水性的，可以用作疏水性抗癌药物载体。专利W02003078489-A1公布了一种制备亲水性两嵌段、三嵌段及星型聚合物的制备方法，在惰性气体保护下，由至少一种乙烯单体、大分子可降解性链转移剂及引发剂聚合制备而得。专利200910024899. X公布了一种星型嵌段酸敏性纳米胶束，它是由笼型八聚硅倍半氧烷引发D，L-丙交酯活性开环聚合，再与N，N- 二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(简称DMAEMA)进行ATRP反应所合成的，通过对温度和pH敏感实现对药物的控释。现有的这些多臂星型嵌段共聚物在稳定性和控释性能上还不够完善。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种pH响应4臂星型嵌段共聚物及其制备方法与应用。本发明以季戊四醇为核，每条臂上依次接上疏水性基团、pH响应基团和亲水性基团形成4臂星型嵌段聚合物，首先以季戊四醇为内核通过开环聚合得到疏水性基团聚合物，将其末端酰化，以此作为大分子引发剂，依次引发PH响应单体和亲水性基团的电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合，制得PH响应4臂星型嵌段共聚物。本发明的聚合物在水溶液中自组装为纳米胶束，可以有效增溶水难溶性药物，可用于疏水性抗癌药物的包载。在正常组织的pH 7. 4时缓慢释放，在肿瘤细胞的pH 5飞弱酸性条件下快速可控释放。本发明的PH响应4臂星型嵌段共聚物结构可以在维持高载药量的前提下更有效的控制药物释放，从而提高胶束的PH响应灵敏度及释放效率，改善胶束载药体系的控释性能。为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案
一种pH响应4臂星型嵌段共聚物，具有如下结构
权利要求
1.一种pH响应4臂星型嵌段共聚物，其特征在于，具有如下结构
2.根据权利要求I所述的pH响应4臂星型嵌段共聚物，其特征在于，所述pH响应4臂星型嵌段共聚物的数均分子量为2800(T60000g/mol。
3.权利要求I或2所述的pH响应4臂星型嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)接枝疏水基团在惰性气体保护和无水条件下将疏水单体、催化剂A、引发剂及溶剂混合，在11(T140°C下反应24 48h，经旋转蒸发、沉淀、过滤、干燥得接枝疏水基团的聚合物； (2)制备大分子引发剂B:在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(I)得到的聚合物、酰化剂、缚酸剂和溶剂混合，在冰水浴中反应疒5h，然后在室温下反应24 48h，经旋转蒸发、沉淀、过滤、干燥得到大分子引发剂； (3)制备pH响应4臂星型嵌段共聚物在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(2)得到的大分子引发剂、PH响应单体、配体、催化剂B及溶剂混合，搅拌均匀后再加入还原剂，在6(T90°C下反应5 10h，然后加入亲水单体反应5 IOh后，用四氢呋喃溶解，除去催化剂，旋转蒸发、沉淀、过滤、干燥得到PH响应4臂星型嵌段共聚物； 步骤(I)中反应物的重量份数如下 引发剂0.75 I. 34份， 疏水单体98. 46 99. 15份， 催化剂A0. 05 0. 20份； 步骤(2)中反应物的重量份数配方如下 聚合物56. 91 73. 11份， 酰化剂18. 68 29. 92份， 缚酸剂8. 20^13. 17份； 步骤(3)中反应物的重量份数配方如下 大分子引发剂27. 46 49. 55份， 催化剂B0. 02 0. 03份， 配体0. 16^0. 32 份， 还原剂0. 27 0. 56份， pH响应单体24. 77 45. 77份， 亲水单体19. 88 35. 12份。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为季戊四醇；所述疏水单体为e_己内酯；所述pH响应单体为甲基丙烯酸二乙氨基乙酯；所述亲水单体为甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 步骤(I)中，所述催化剂A为辛酸亚锡，所述溶剂为甲苯； 步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃，所述缚酸剂为三乙胺，所述酰化剂为2-溴异丁酰溴； 步骤(3)中，所述配体为六甲基三亚乙基四胺，所述溶剂为甲苯，所述还原剂为辛酸亚锡，所述催化剂B为溴化铜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于， 步骤(I)中，所述催化剂A的用量为疏水单体的质量的0. 05、. 2% ； 步骤(2)中，所述酰化剂的用量为聚合物的物质的量的41倍；所述缚酸剂的用量为聚合物的物质的量的41倍； 步骤(3)中，所述配体的用量为催化剂B的物质的量的5 10倍；所述还原剂的用量为催化剂B的物质的量的5 10倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)和(2)中，所述沉淀包括以下步骤将旋转蒸发后的溶液加入到相当于其体积10倍的o°c冷甲醇与水的混合溶液中，冷甲醇与水体积比为1:1; 步骤(3)中，所述除去催化剂包括以下步骤将四氢呋喃溶解的反应产物，过中性氧化铝层析柱，采用四氢呋喃作为洗脱剂；所述沉淀包括以下步骤将旋转蒸发后的溶液加入到相当于其体积10倍的0°C冷正己烷中。
8.权利要求I或2所述的pH响应4臂星型嵌段共聚物在制备水难溶性抗癌药物的胶束载药系统中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述水难溶性抗癌药物的胶束载药系统的制备过程为将PH响应4臂星型嵌段共聚物和水难溶性抗癌药物溶于有机溶剂中，搅拌4h后用去离子水透析48h，冷冻干燥，得到水难溶性抗癌药物的胶束载药系统。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述水难溶性药物为在IL水中溶解度小于或等于Ig的药物。
全文摘要
本发明公开了一种pH响应4臂星型嵌段共聚物及其制备方法与应用。本发明的共聚物以季戊四醇为内核，每条臂上接有疏水性基团，pH响应基团和亲水性基团；其制备方法为首先以季戊四醇通过开环聚合得到疏水性基团聚合物，将其末端酰化，作为大分子引发剂，依次引发pH响应单体和亲水性基团的电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合，制得pH响应4臂星型嵌段共聚物。本发明的聚合物在水溶液中自组装为纳米胶束，可以有效增溶水难溶性药物，用于水难溶性抗癌药物的胶束载药系统的制备，并保持药物在正常组织的pH7.4时缓慢释放，在肿瘤细胞的pH5~6弱酸性条件下快速可控释放；其功能基团比例易调控，合成工艺简单，产率较高。
文档编号A61K47/32GK102702454SQ20121018895
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月11日 优先权日2012年6月11日
发明者张灿阳, 杨友强, 章莉娟, 蒋薇, 钱宇 申请人:华南理工大学