专利名称：缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方固体制剂及其制备方法，具体而言涉及缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法，所述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物，其中，所述缬沙坦颗粒如下制备以こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒；所述氨氯地平预混物如下制备将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。
背景技术：
随着生活水平的不断提高，高血压已成为ー种最常见的心血管病之一，它也是导致充血性心カ衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤等疾病发病率和病死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或偏高人群已有9. 72 亿人，约占世界成年人ロ的26. 4%。在中国国内，2009年，中国卫生部公布的第四次国家卫生服务调查显示，心脏病、脑血管病和高血压等循环系统疾病明显增加，医生明确诊断的循环系统疾病例数达到I. 14亿，其中高血压患者増加到了 7300万。目前全球尚无根治高血压的有效手段，只能通过药物将血压有效的控制在一定范围内，因此一旦患有高血压症就需要終身使用降压药物。也正是这种对降压药物产品的大量、长期使用的需求，使得抗高血压药物以及制剂品种不断推陈出新。缬沙坦是ー种ロ服有效的特异性的血管紧张素(AT) II受体拮抗剂，它选择性地作用于ATl受体亚型，ATl受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对ATl受体没有任何部分激动剂的活性。苯磺酸氨氯地平为ニ氢吡啶类钙通道拮抗剂，通过减少细胞外钙离子经L-型钙通道进入心脏和血管平滑肌细胞的量起效。缬沙坦与氨氯地平的组合，从药理学上来看，通过氨氯地平的降压作用使交感神经系统活化，从而提高了血压调节对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的依赖性，因此可以增强缬沙坦的降压效果。从临床使用上来看，固定处方的复方制剂可减少服药数量，缓解患者因服用药物数量多而产生的抵触情緒，改善患者服药的顺应性，达到控制血压的目的，另ー方面还可以減少由于单剂药物剂量增加而引起的副作用。目前临床使用的缬沙坦和氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂型主要是片剂和胶囊剂。中国专利公开CN101237859A中公开了ー种缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双层固体剂型，其中制备方法采用了干法制粒的方法，将缬沙坦、氨氯地平和可药用的添加剂混合经滚转压实机压实、过筛碾磨，然后将已碾磨材料压制成片。中国专利公告CN101485657B中公开了ー种缬沙坦复方制剂及其制备方法，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物，再将压紧物过筛得到粒化物，再与药用辅料混合制成片剂或胶囊。中国专利公告CN101647797B中公开了ー种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦组合物及其制备方法，其中制 备方法采用了粉末直接压片エ艺。中国专利公开CN101744813A中公开了ー种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法，将氨氯地平和缬沙坦分别与适宜的药用辅料混合，再将两种混合物混合，然后采用湿法制粒的方法制粒、干燥、压片。中国专利公告CN101862328B中公开了ー种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法，所述方法将缬沙坦和氨氯地平分别与药用赋形剂混合，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，分别过筛整粒、混合均匀后装入胶囊。中国专利公告CN101507715B中涉及了ー种缬沙坦与氨氯地平固体制剂及其制备方法，所述方法分别将缬沙坦和氨氯地平与适宜赋形剂混合均匀，再分别使用3%羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂制软材，制粒、干燥、压片。
发明内容
技术问题缬沙坦原料药本身质地轻、流动性差、易产生静电、采用粉末直接压片エ艺较为困难，且其剂量较大，需要将其制成颗粒才能够满足实际エ艺生产的要求，保障制备过程顺利完成。此外，缬沙坦原料药是ー种疏水性极强的药物，使用通常的粘合剂水溶液(例如水、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素水溶液、聚维酮水溶液、甲基纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液、羧甲基纤维素钠水溶液、海藻酸钠水溶液等)制粒时，润湿效果差，所需粘合剂的用量较大。其次，在缬沙坦氨氯地平复方制剂中氨氯地平和缬沙坦两者的剂量较为悬殊，且氨氯地平微溶于水，因此剂量大的缬沙坦很容易影响剂量小的氨氯地平的溶出，从而影响其疗效。再次，干法制粒エ艺较传统的湿法制粒エ艺而言，虽有很多优点，但其设备成本较高，且设备普及率尚低。因此，需要一种可避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响，且制备エ艺相对简单，适合于エ业化大生产的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法。技术方案本发明的ー个方面提供了一种缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，所述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物，其中，所述缬沙坦颗粒如下制备以乙醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒；所述氨氯地平预混物如下制备将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中，以氨氯地平游离碱计，缬沙坦与氨氯地平的重量比在10 I至50 : I之间，优选在14 I至40 I之间，更优选为80 : 5 或 160 : 5。在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中，基于缬沙坦颗粒的总重量，所述缬沙坦颗粒包含(1)40^100重量％，优选为6(Tl00重量％的缬沙坦；和(2) (Γ60重量％，优选为(Γ40重量％的药用辅料，
并且如下制备以こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒。在上述缬沙坦颗粒中，所述药用辅料可以为选自粘合剤、填充剂、崩解剂、着色剂等中的ー种或多种，所述粘合剂可以为选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、こ基纤维素、聚こニ醇等中的ー种或多种，用量为(Γ20重量％，优选为(Γ5重量％，基于缬沙坦颗粒的总重量；所述填充剂可以为选自淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖、甘露糖、磷酸氢钙等中的ー种或多种，用量为(Γ60重量％，优选为(Γ35重量％，基于缬沙坦颗粒的总重量；所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等中的ー种或多种，用量为(TlO重量％，优选为(Γ5重量％，基于缬沙坦颗粒的总重量；所述着色剂可以为药用级的着色产品。在上述缬沙坦颗粒的制备方法中，所述こ醇水溶液可以为广99体积％的こ醇水溶液，优选为5 30体积％的こ醇水溶液，最优选为10体积％的こ醇水溶液。所述こ醇水溶液的用量为足以使物料充分润湿的量。所述湿颗粒可以采用本领域中常用的各种仪器和方法制成，优选使用高剪切制粒机制得。所述干燥可以采用本领域中常用的各种仪器和方法完·成，优选使用流化床进行。在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中，基于氨氯地平预混物的总重量，所述氨氯地平预混物包含(I)以氨氯地平游离碱计，Γ30重量％，优选为2 15重量％的氨氯地平；和(2) 70^99重量％，优选为85 98重量％的药用辅料，并且如下制备将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。在本发明中，所述氨氯地平选自氨氯地平游离碱及其药学上可接受的盐，例如苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、こ酸盐等，优选为苯磺酸氨氯地平。在上述氨氯地平预混物中，所述药用辅料可以为选自填充剂、崩解剂、助流剂、着色剂等中的ー种或多种，其中，所述填充剂可以为选自淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖、甘露糖、磷酸氢钙等中的ー种或多种，用量为4(Γ95重量％，优选为7(Γ90重量％，基于氨氯地平预混物的总重量；所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等中的ー种或多种，用量为广30重量％，优选为5 15重量％，基于氨氯地平预混物的总重量；所述助流剂可以为选自微粉硅胶、滑石粉等中的一种或多种，用量为(Γ5重量％，优选为广3重量％ ;所述着色剂可以为药用级的着色产品。在一个优选的实施方式中，基于缬沙坦颗粒的总重量，所述缬沙坦颗粒包含(I)4(Tl00重量％，优选为6(Tl00重量％的缬沙坦；(2) (Γ60重量％，优选为(Γ35重量％的微晶纤维素；(3) (TlO重量％，优选为O飞重量％的交联聚维酮，并且如下制备以10体积％こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和各药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒。在一个优选的实施方式中，基于氨氯地平预混物的总重量，所述氨氯地平预混物包含(I)以氨氯地平游离碱计，Γ30重量％，优选为2 15重量％的氨氯地平；(2)4(Γ95重量％，优选为7(Γ90重量％的微晶纤维素；(3) Γ30重量％，优选为5 15重量％的交联聚维酮；(4) (Γ5重量％，优选为f 3重量％的微粉硅胶，并且如下制备将氨氯地平与各药用辅料混合得到氨氯地平预混物。
根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂可以是片剂、胶囊剂或散剤，优选为片剂。在片剂的情况下，以总片重为基准，根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂可以进ー步包含(Tio重量％、优选为(Γ5重量％的崩解剂，O. Γ5重量％、优选为O. 5 2重量％的润滑剂，和(Γ5重量％的包衣剂。所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等中的ー种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。所述润滑剂可以为选自硬脂酸镁、滑石粉等等中的ー种或多种，优选为硬脂酸镁。所述包衣剂优选为欧巴代薄膜衣，其包衣增重优选为3%。本发明的另ー个方面提供了上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法，其包括如下步骤( I)以こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒； (2)将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物；( 3)将上述缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物混合。在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法中，优选进ー步包含在制备前将缬沙坦和氨氯地平分别过筛的步骤，优选过100目筛。在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法的步骤(2)中，优选将将氨氯地平与药用辅料过60目筛混合。在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法中，优选进一歩包括将缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物与崩解剂、润滑剂混合后压制成片的步骤，并任选进一歩包括包薄膜衣的步骤。有益效果I.采用了缬沙坦和氨氯地平两部分分开处理的エ艺，以有效避免缬沙坦对于氨氯地平溶出的不良影响。2.将缬沙坦或缬沙坦与适宜药用辅料的混合物，采用一定浓度的こ醇水溶液作为润湿剂进行湿法制粒，克服了缬沙坦药物本身质地轻、易产生静电、流动性差的弱点，利用缬沙坦溶于こ醇后所形成的架桥作用改善了颗粒流动性，使休止角由制粒前的50. 2°降低至29. 7°，充分满足了片剂生产エ艺的要求。3.采用上述湿法制粒法得到的缬沙坦颗粒，其堆密度与氨氯地平预混物的堆密度相当，因而氨氯地平预混物无需经过制粒即可与缬沙坦颗粒直接进行充分而均匀的混合，并进ー步进行后续的压片、包衣等操作，在既减少辅料用量又保证药物有效溶出度的同时能够简化操作エ艺，提高制备效率，节省能源消耗，有利于エ业大規模生产。
图I是实施例3的制剂与进ロ制剂在盐酸介质中氨氯地平和缬沙坦的溶出百分率比较曲线图；其中，图中A表示制剂中氨氯地平的溶出曲线，V表示制剂中缬沙坦的溶出曲线。图2是实施例3的制剂与进ロ制剂在pH6. 8溶出介质中氨氯地平和缬沙坦的溶出百分率比较曲线图；其中，图中A表示制剂中氨氯地平的溶出曲线，V表示制剂中缬沙坦的溶出曲线。图3是犬ロ服进ロ制剂和实施例3的制剂后氨氯地平的血药浓度-时间曲线图；图4是犬ロ服进ロ制剂和实施例3的制剂后缬沙坦的血药浓度-时间曲线图。
具体实施例方式本发明所涉及的药物原料药及辅料均为市售商品。试验用仪器为高剪切制粒机、流化床、Sotax全自动溶出仪、艾维卡堆密度測定仪、Pharm-test粉体流动性测定仪。表I各实施例和对照例处方汇总表(以1000片计，g)
权利要求
1.一种缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物，其中， 所述缬沙坦颗粒如下制备以こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒； 所述氨氯地平预混物如下制备将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物； 以氨氯地平游离碱计，缬沙坦与氨氯地平的重量比在10 I至50 I之间，优选在14 : I至40 : I之间，更优选为80 5或160 5。
2.根据权利要求I所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中， 基于缬沙坦颗粒的总重量，所述缬沙坦颗粒包含 (1)40^100重量％，优选为60^100重量%的缬沙坦；和 (2)(Γ60重量％，优选为(Γ40重量％的药用辅料； 基于氨氯地平预混物的总重量，所述氨氯地平预混物包含 (1)以氨氯地平游离碱计，Γ30重量％，优选为2 15重量％的氨氯地平；和 (2)7(Γ99重量％，优选为85 98重量％的药用辅料。
3.根据权利要求I或2所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中， 在所述缬沙坦颗粒中，所述药用辅料为选自粘合剤、填充剂、崩解剂和着色剂中的ー种或多种， 在所述氨氯地平预混物中，所述药用辅料为选自填充剂、崩解剂、助流剂和着色剂中的ー种或多种。
4.根据前述权利要求中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中，所述こ醇水溶液为广99体积％的こ醇水溶液，优选为5 30体积％的こ醇水溶液，最优选为10体积％的こ醇水溶液。
5.根据前述权利要求中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中，所述氨氯地平选自氨氯地平游离碱及其药学上可接受的盐。
6.根据前述权利要求中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中， 基于缬沙坦颗粒的总重量，所述缬沙坦颗粒包含(1)4(Γ100重量％，优选为6(Γ100重量％的缬沙坦；(2) (Γ60重量％，优选为(Γ35重量％的微晶纤维素；(3) (TlO重量％，优选为(Γ5重量％的交联聚维酮； 基于氨氯地平预混物的总重量，所述氨氯地平预混物包含(I)以氨氯地平游离碱计，Γ30重量％，优选为2 15重量％的氨氯地平；(2) 40 95重量％，优选为70 90重量％的微晶纤维素；(3) Γ30重量％，优选为5 15重量％的交联聚维酮；(4) (Γ5重量％，优选为f 3重量％的微粉娃胶。
7.根据前述权利要求中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中，所述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂是片剂、胶囊剂或散剂。
8.根据权利要求7所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂，其中，所述缬沙坦氨氯地平复方固体片剂，以总片重为基准，进ー步包含(TlO重量％、优选为O飞重量％的崩解剂，O.Γ5重量％、优选为O. 5 2重量％的润滑剂，和(Γ5重量％的包衣剂。
9.ー种制备权利要求1-6中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的方法，其包括如下步骤 (I)以こ醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒； (2)将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物； (3)将上述缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物混合。
10.根据权利要求9所述的方法，其进ー步包括将缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物与崩解剂、润滑剂混合后压制成片的步骤，并任选进一歩包括包薄膜衣的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种复方固体制剂及其制备方法，具体而言涉及缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法，所述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物，其中，所述缬沙坦颗粒如下制备以乙醇水溶液为润湿剂，将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒，然后干燥得到缬沙坦颗粒；所述氨氯地平预混物如下制备将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法可避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响，且制备工艺相对简单，适合于工业化大生产。
文档编号A61P9/12GK102697778SQ20121020901
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月21日 优先权日2012年6月21日
发明者傅玲, 吴沉, 应丽, 林文辉, 赵海涛, 高科攀 申请人:上海医药集团股份有限公司