专利名称：一种用于制备治疗禽流感药物的化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉有机化合物领域，具体涉及一种用于制备治疗禽流感药物的化合物及其制备方法。
背景技术：
达菲(Oseltamivir, Tamiflu)是目前对(禽)流感治疗效果最好的一种新型碳环流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase, NA)抑制剂,罗氏制药公司于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。目前由于流感在全球范围爆发，受产量限制，“达菲”全球供应吃紧。达菲无法实现本地化大量生产，最大问题就是其专利为罗氏公司所独有。虽然目前获得罗氏授权的国产药已投入生产，但是市场对达菲的需求还是不能满足。达菲的产量供不应求另一原因是合成达菲的原料莽草酸严重短缺。由于流感随时都有大范围 爆发的可能，一旦流感在某一地区爆发，专利将被强制性执行，目前国内以白云山制药为主的几家制药企业启动了药品专利强制许可申请。白云山制药总厂已向国家药监局提交了“提前受理仿制磷酸奥司他韦原料及胶囊的注册申请”的报告，希望启动绿色通道提前批准生物等效性试验。但达菲原料供应严重不足的问题得不到解决，即使专利被强制性执行，达菲的原料供应不足仍然是达菲供应的一大瓶劲，这也是为什么达菲一直作为储备药物的重要原因，而寻找达菲原料来源是解决达菲供应的有效途径(Rohloff JC, Lew W，McGeeRL. J Org Chem, 1998,63: 4545-4550 ;程能能，陈斌艳，王永铭.中国临床药学杂志，2002，11(1) : 55 ；Y Sudhakar Badu, Pooran Chand , Shanta Bantial. J. Med. Chem. , 2000,43(19) : 3482 3486;龚晓明，许激扬，丁玉林.药学进展，2002，26 (5) :266 270)。“达菲”是以莽草酸为原料经12步反应制备获得，莽草酸(shikimic acid)，化学名为[3R-(3a，4a，5b)]-3，4，5-三羟基_1_环己烯_1_羧酸，主要来自八角提取和生物发酵法，尽管目前提取工艺和生物发酵工艺取得了很大的进展，但由于30公斤八角茴香只能加工出I公斤莽草酸，而八角茴香只在中国4个省份生长，通常在只3月和5月收获，产量受季节、地域限制，如遇禽流感大规模爆发则会供不应求。因而寻求化学合成莽草酸的工业化路线已成为研究热点。早在1997年Singh等综述了莽草酸及其类似物的化学合成方法，主要有Diels-Alder反应、逆Diels-Alder反应、碳氢化合物转化法和奎宁酸转化法。Diels-Alder反应近些年来进展不大，基本上没有研究和应用价值；逆Diels-Alder反应是以环戍二烯和苯醌为原料经Diels-Alder反应环合、还原、乙酰化后再经逆Diels-Alder反应、开环、氧化、水解等反应得到莽草酸，该法合成步骤较多，反应产率低，可行性不高；奎宁酸转化法是用奎宁酸和2，2_ 二甲基丙烷反应生成内酯，乙醇钠开内酯环后甲磺酰化后经氯化亚砜和吡啶脱水后水解得到莽草酸该法反应产率低，反应中试剂毒性较大，三废处理
难度非常大，不利于工业化生产；以碳水化合物-阿拉伯糖、D-来苏糖、D -阿拉伯糖、
核糖等糖为原料合成莽草酸的方法虽有一定可行性但大都收率很低，产物分离提取困难，所用试剂和条件装置也较为苛刻，多步需要在-78 °C低温下反应而没有工业开发价值(向莉，李顿·医药产业资讯，2006，3 (6):51-52 ;张忠明·中国现代中药，2006，8 (4):41-42 ；刘永友，廖晓峰.化工时刊，2007,21 (3) :54-57 ;刘相奎，王强，袁哲东.中国医药工业杂志，2006，37 (1):70-72;51叩116，JiangS. Tetrahedron, 1998，54(19) : 4697-4753 ；Achille Barco, Simonetta Benetti, Carmela De Risi. Tetrahedron Asymmetry, 1997,21 (8) : 3515 3545 ;黄培强.有机化学，1999，4 (19) : 364)。发明目的
本发明的目的在于根据目前对禽流感药物的研究，提供五个新的化合物，可以应用于抗禽流感药物的制备中。本发明另一目的在于提供上述化合物的制备方法。本发明上述目的通过以下技术方案予以实现
本发明上述五个新的化合物的化学名分别为(幻-3-(5- (I-乙酰氧基-2-氧代乙基)-2, 2- 二甲基-I, 3- 二氧杂环戍基-4-基丙烯酸乙酯，其结构式如式(I)所不、1-(5-(2,2- _■甲基-1, 3- _■氧杂环戍基_4-基)_2，2- _■甲基-1, 3- _■环戍基_4-基)-2, 2-双乙硫基乙醇，其结构式如式(II)所不、1-(5-(2,2~ _■甲基-I, 3- _■氧杂环戍基_4-基)-2, 2- _.甲基-1，3- 二环戊基-4-基)-2，2-双乙硫基乙酸乙酯，其结构式如式(ΠΙ)所示、I- (5-(1,2- _■轻乙基-2,2- _■甲基-1, 3- _■氧杂环戍基_4-基)_2，2-双乙硫基乙酸乙酷，其结构式如式(IV)所不、(E)-3-( 5- (I-乙酸氧基_2，2-双乙硫基)乙基_2，2- _■甲基-I, 3- _■氧杂环戊基-4-基丙烯酸乙酯(其结构式如式(V)所示)或它们的异构体，
权利要求
1.一种用于制备治疗禽流感药物的化合物，其特征在于所述化合物为{E) -3- (5- (I-乙酰氧基-2-氧代乙基)_2，2- 二甲基-I，3- 二氧杂环戊基_4_基丙烯酸乙酯，其结构式如式(I)所示；
2.根据权利要求I所述的用于制备治疗禽流感药物的化合物，其特征在于制备该化合物所得到的中间体为I- (5- (2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊基-4-基)-2，2_ 二甲基-1，3- 二环戍基_4_基)-2, 2-双乙硫基乙醇，其结构式如式(II)所不、1_ (5_ (2, 2_ 二甲基-I,3- _■氧杂环戍基_4-基)_2，2- _■甲基-1, 3- _■环戍基_4-基)_2，2-双乙硫基乙酸乙酷，其结构式如式(III)所不、1_(5_( I, 2- 二轻乙基-2, 2_ 二甲基-I, 3_ 二氧杂环戍基-4-基)-2,2-双乙硫基乙酸乙酯，其结构式如式(IV)所示、(E)-3-( 5- (I-乙酰氧基-2，2-双乙硫基)乙基-2，2- 二甲基-I，3- 二氧杂环戊基-4-基丙烯酸乙酯(其结构式如式(V )所示)或它们的异构体；
3.权利要求I或2所述用于制备治疗禽流感药物的化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤 (1)以甘露糖为原料，在浓酸作用下，依次与乙硫醇、丙酮缩合，调节pH值至7，经过滤、浓缩、萃取、水洗、干燥、过滤、浓缩、重结晶，得到化合物II ； (2)化合物II与吡啶、醋酸酐发生酰化反应，得到化合物III； (3)化合物III在乙酸存在下脱保护得到化合物IV； (4)化合物IV在溶剂中用高碘酸钠氧化后经Wittig-Horner反应得到化合物V； (5)化合物V在溶剂中用氧化汞、氯化汞脱保护得到化合物I; 步骤(I)中，所述甘露糖与浓酸的摩尔比为1:广1:4 ; 所述萃取的萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯； 所述重结晶所用溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯或它们的混合物； 步骤(2)中，所述化合物II与醋酸酐的摩尔比为1:广1:3 ； 步骤(3)中，所述乙酸的浓度为15 50%; 步骤(4)中，所述氧化反应的氧化剂为03/Ζη、高碘酸钠或四氧化锇； 所述溶剂为甲醇、水或两者的混合； 步骤(5)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合；化合物V与氧化汞、氯化汞的摩尔比为1:1 1:6。
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述浓酸为浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸；所述甘露糖与浓酸的摩尔比为1:1. 5^1:2. 5 ;所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述重结晶溶剂为乙醚。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述化合物II与醋酸酐的摩尔比为1:1.51:2. 5。
6.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述乙酸的浓度为25 35%。
7.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述氧化剂为高碘酸钠；所述溶剂为甲醇和水的混合。
8.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述溶剂为甲醇或乙腈；化合物V与氧化汞、氯化汞的摩尔比为1:3 1:5。
9.权利要求I或2所述化合物在制备治疗禽流感的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备治疗禽流感药物的化合物(E)-3-(5-(1-乙酰氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊基-4-基丙烯酸乙酯(其结构式如式I所示)及其制备方法。本发明所述化合物可以作为一系列具有抗禽流感活性的碳环化合物的中间体，且其制备方法环境友好，工艺简单，成本低，平均收率为40%。(I)。
文档编号A61P31/16GK102827135SQ201210245110
公开日2012年12月19日 申请日期2012年7月16日 优先权日2012年7月16日
发明者叶连宝, 冯冰虹, 罗艳, 孙福强, 秦凌浩, 胡巧红 申请人:广东药学院