专利名称：抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明方法涉及抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途。 Tamiflu⑧，学名Oseltamivir，中文名为奥司米韦(商品名为达菲)，是GS-4071的 乙酯型前药，可以阻断流感病毒NA对病毒感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制新 生病毒粒从宿主细胞的释放。Oseltamivir具有很高的口服活性，并经过体内肝酯酶的代谢 生成活性的GS-4071，而产生抑制流感病毒NA的疗效。
权利要求
1.一种手性胺基化合物，其特征是具有如下任一结构式0HCT^Y^N02 OHC NRpR^NO2 OHC . NO2 OHC 丨 3 ，NR2R3 或其中，R1为1 10个碳的烷基，1 10个碳的烷氧基，2 6个碳的烯基，R4取代的1 4个碳的烷基，5 12个碳的芳香基，吸电子基或给电子基单取代或多取代的5 12个碳 的芳香基；所述的&为氨基、取代的胺基、羟基、取代的羟基、2 10个碳的烷羰氧基或2 6个 碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基或邻苯二甲酰基所述的取代的羟基上的取代基为苄基、乙酰基、甲氧甲基、甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氢吡喃基； 其中民和民独立的为氮的保护基或氢；所述的氮的保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄
2.如权利要求1所述的手性胺基化合物，其特征是=R1为1 4个碳的烷基，1 4个 碳的烷氧基，R4取代的1 4个碳的烷基，苯基，吸电子基或给电子基单取代、二取代或三取代的苯基。
3.如权利要求1或2所述的手性胺基化合物，其特征是所述的吸电子基是卤素、腈基或 硝基，所述的给电子基是1 4个碳的烷基、1 4个碳的烷氧基、羟基或胺基。
4.如权利要求1所述的手性氨基化合物，其特征是=R1中，1 10个碳的烷氧基为3-戊氧基。
5.如权利要求1或2所述的手性氨基化合物，其特征是=R1中，2 6个碳的烯基为异丁烯基。
6.如权利要求1所述的手性胺基化合物，其特征具有如下结构式或其对映体基、乙酰基、三氟甲基羰基、邻苯二甲酰基或其它酰基类保护基。O
7. 一种如权利要求1所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是在-20 30°C下和 溶剂中，在催化剂、添加剂存在下，醛R1CH2CHO与硝基烯ANCH2CH2NR2R3反应10分 48小 时；所述的醛、硝基烯、催化剂和添加剂的摩尔比是(1.0-4.0) (1.0-2.0) (0.01-0. 20) (0-0. 50)；所述的添加剂是醋酸、氯乙酸、溴乙酸、乙酸钠、苯甲酸和取代的苯甲酸中的一种或多种；所述的催化剂具有如下结构式
8.如权利要求7所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是所述的溶剂是水、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇 二甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种。
9.一种如权利要求1所述的手性胺基化合物作为中间体在制备达菲或手性四氢吡咯 胺药物中的应用。
10.一种达菲的制备方法，其特征在于包含下列步骤(1)将化合物II进行硝基的还原反应，制得化合物I，即可；(2)将化合物I进行脱去&SH的反应，即可；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征是步骤(1)中，所述的还原反应包含下列 步骤溶剂中，在锌粉和三甲基氯硅烷、醋酸或盐酸的作用下，将化合物II进行硝基的还原 反应，制得化合物I，即可；其中，所述的溶剂为乙醇和/或甲醇；锌粉的用量为化合物II的 摩尔量的10 30倍；所述的三甲基氯硅烷的用量为化合物II的摩尔量的10 20倍；醋 酸或盐酸与化合物II的体积质量比为10 40ml/g ；所述的反应的时间以检测反应完全为 止；所述的反应的温度40 80°C ；步骤O)中，所述的脱去！^^的反应包含下列步骤溶剂中，在碱和氨气的作用下，将 化合物I进行脱去&SH的反应，即可；其中，所述的溶剂为乙醇和/或甲醇；所述的碱为 碳酸钾；所述的碱的用量为化合物II的摩尔量的5 15倍；所述的氨气的用量为化合物 II的摩尔量的10 25倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度 为-10 30°C。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征是所述的化合物II由下列方法制得将 化合物III进行如下所示的加成反应，即可；
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征是所述的加成反应包含下列步骤溶剂 中，将化合物进行加成反应，即可；其中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的！^^的 用量为化合物III的摩尔量的2 10倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的 反应的温度为-20 30°C。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征是所述的化合物III由下列方法制得将 化合物IV和2- 二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行如下反应，即可；
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征是所述的将化合物IV和2-二乙氧基氧 磷丙烯酸乙酯的反应包含下列步骤溶剂中，在碱的作用下，将化合物IV和2-二乙氧基氧 磷丙烯酸乙酯反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醇和甲醇中的一种 或多种；所述的碱为无机碳酸碱或有机碱，所述有机碱为DBU等，所述的无机碳酸碱为碳酸 铯；所述的碱的用量为化合物IV的摩尔量的2 10倍；所述的反应的时间以检测反应完全 为止；所述的反应的温度为-10 30°C。
16.一种制备达菲的中间体化合物I’的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合 物II’进行脱酯化和羟基的消除反应即可；
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的X为叔丁氧羰基。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的脱酯化和羟基的消除反应包 含下列步骤溶剂中，惰性气体保护下，在无机盐的作用下，将化合物II’进行脱酯化和羟 基的消除反应，即可；其中，所述的溶剂为二甲基甲酰胺，二甲苯和二甲亚砜中的一种或多 种；所述的无机盐为氯化钠，氯化钾和氯化锂中的一种或多种；所述的无机弱碱的用量为化合物II’摩尔量的0. 1 5倍；所述的反应的温度为100 250°C;所述的反应的时间以 检测反应完成为止。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II’由下列方法制得 将化合物III’进行上氨基保护基的反应，即可；
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于所述的上氨基保护基的反应包含下 列步骤X为Boc时，溶剂中，将化合物III’和二碳酸二叔丁酯进行上氨基的叔丁氧羰基保 护基的反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；所述 的二碳酸二叔丁酯的用量为化合物III’的摩尔量的1 5倍；所述的反应的温度为-20 500C ；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
21.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III’由下述方法制得将化合物IV’进行硝基的还原反应，即可；
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于所述的硝基的还原反应包含下列步 骤溶剂中，在金属Si和乙酸的作用下，将化合物IV’进行硝基的还原反应，即可；其中，所 述的溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的金属Si的用量为化合物IV’的摩尔量的1 5倍；所 述的乙酸的用量为化合物IV’的摩尔量的1 5倍；所述的反应的温度为0 60°C ；所述 的反应的时间以检测反应完成为止。
23.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV’由下列任一方法 制得(1)将化合物V’进行如下所示的碱催化的异构化反应即可；
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于方法(1)中，所述的碱催化的异构化 反应包含下列步骤溶剂中，在无机弱碱的作用下，将化合物V’进行异构化反应，即可；其 中，所述的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸铯， 碳酸钠，磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种；无机弱碱的用量为化合物V’的0. 1 5倍；所述 的反应的温度为-20 60°C ；所述的反应的时间以检测反应完成为止；方法O)中，所述的分子间加成和分子内aldol反应包含下列步骤溶剂中，在无机 弱碱的作用下，将化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯进行分子间加成和分子内aldol 反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；所述的无机 弱碱为碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种；无机弱碱的用量为化合物IV的 0. 1 5倍；化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯的摩尔比为0. 1 1 ；所述的反应的温 度为-20 50°C ；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
25.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V’由下述方法制得 在碱催化下，将化合物IV与2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯进行分子间加成和分子内aldol反 应，即可；
26.制备达菲的中间体化合物III、II、II’、III’、IV’或V’
27. —类如式VI或VI’所示的手性四氢吡咯胺药物中间体的制备方法，其特征在于包 含下列步骤将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应和还原氨化反应，即可；
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征是所述的制备方法为下述任一种方法一、在极性溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将化合物VII或VII’进行硝基的还原反 应和还原氨化反应，即可；二、溶剂中，先将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应，然后进行还原氨化反应，即可；方法一中，所述的极性溶剂为醇类溶剂；所述的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2 或Rarmy-Ni ；化合物VII或VII’与催化剂的重量比为1 0. 001-0. 2 ；氢气的压力为 1 X IO5Pa 100X IO5Pa ；该方法进行的时间以检测两种反应完全为止；两种反应的温度均 为 OV -IOOaC ；方法二中，所述的硝基的还原反应包含下列步骤溶剂中，在Si/HOAc，狗粉，或者 Ranny-Ni/H2的作用下，将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应；以Si/HOAc或!^e粉为还原剂时，所述的Si或铁粉的用量为化合物VII或VII’的摩尔量的10 30倍；所述的溶剂为醋酸或者醋酸和水的混合溶液；所述的还原反应进行的时 间以检测反应完全为止，反应的温度为0°C 100°C ；以Rarmy-NiAl2为还原剂时，化合物VII或VII’与所述的催化剂Rarmy-Ni的重量比 为1 0.001-0. 2 ；氢气的压力为IX IO5Pa 100 X IO5Pa,溶剂为醇类溶剂，该还原反应进 行的时间以检测反应完全为止，反应的温度为0°C -IOO0C ；方法二中，所述的还原氨化反应包含下列步骤溶剂中，在还原剂的作用下，将硝基还 原反应得到的物质进行还原氨化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和1， 2- 二氯甲烷中的一种或多种；还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼烷/吡 啶，硼氢化钠/高氯酸镁，硼氢化锌/氯化锌，或者三乙酰氧基硼氢化钠；还原剂的用量为化 合物VII或VII’的摩尔量的1 4倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反 应的温度为0 30°C。
全文摘要
本发明方法涉及一种手性胺基化合物的合成方法及其用途，本发明提供的合成该化合物的方法简单，原料易得，操作简便，该化合物可以以更短路线合成达菲，适用于工业化生产，并且还可以合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。
文档编号C07D213/73GK102127003SQ20101061324
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月23日
发明者俞寿云, 周强辉, 朱少林, 王优, 马大为 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 联化科技股份有限公司