依碳氯替泼诺混悬滴眼液的制作方法
【专利摘要】依碳氯替泼诺混悬滴眼液,?含有作为活性成分的依碳氯替泼诺，水和一种或几种适用于混悬滴眼液的辅料，其特征在于，所述的依碳氯替泼诺微粉，其粒径分布同时满足以下条件：?D50为3.0-4.0μm，最大粒径小于30μm，粒径在1-8μm的微粉，颗粒百分比为79%-85%，其中粒径在1-4μm的微粉，颗粒百分比为49%-56%。
【专利说明】依碳氯替泼诺混悬滴眼液
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种糖皮质激素眼用混悬滴眼液。
【背景技术】:
[0002]依碳氯替泼诺(CAS:82034-46-6, Loteprednol etabonate),是一种新型糖皮质激素，由于具有其升高眼压的副作用更小，因此用于制备眼用制剂，现有的眼用制剂有Bausch & Lomb Incorporated生产的依碳氯替泼诺混悬滴眼液(商品名:露达舒)。美国专利US5540930和US5747061A公开了一种适用于眼用、鼻用的依碳氯替泼诺混悬剂，均公开了采用的依碳氯替泼诺微粉粒径范围为0.1-30 ym，但未公开更具体的粒径分布。中国文献“复方妥布霉素混悬滴眼剂的研制”(俞庆臻，上海医药1999年第20卷第11期，36-37)中公开了作为活性成分的地塞米松药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5 y m的微粉，我们发现，按照该药物粒径范围制备的混悬剂，固然能够满足国家标准，但由于助悬剂等辅料的加入，使液体粘度增加，使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后，需要较长时间的振摇才能够实现充分的再分散，中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定，中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”(刘杰等，食品与药品2008年第10卷第11期；21-23)中公开了一种再分散性的检测方法，即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合，检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性，但实际上，为了避免打开包装后长期放置造成污染，滴眼液的包装规格一般不超过5ml，而且与比色管的玻璃材质不同，滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质，其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别，实际上经过我们实验发现，采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管，在再分散性测试时，表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外，很多使用者在使用混悬滴眼液时，往往采用振摇形式进行再分散，且振摇或翻转次数一般都较少，与常见测试中的翻转并不一样，并且，很多使用者在药品开发时，研制者往往忽略这一点，因此制备出的混悬液，其在很多实际使用的情况中都无法实现充分的再分散，从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符，尤其是随着药物的使用，到了后期，药物浓度与标示量产生较大的区别，从而将直接影响治疗效果。
【发明内容】
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[0003]通过试验，我们惊奇的发现，当选用特定的粒径分布的活性成分微粉时，所得到的依碳氯替泼诺混悬滴眼液在满足混悬剂质量标准的同时，经过数次振摇，就可以实现充分的再分散。解决了现有混悬滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。
[0004]本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比，即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比。一般采取激光粒度仪检测。
[0005]本发明所指的粒径是D50粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。
[0006]本发明提供了一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，含有作为活性成分的依碳氯替泼诺，水和一种或几种适用于混悬滴眼液的辅料，其特征在于，所述的依碳氯替泼诺微粉，其粒径分布同时满足以下条件:
[0007]D50 为 3.0-4.0um,最大粒径小于 30 u m,
[0008]粒径在1-8 u m的微粉，颗粒百分比为79%_85%，其中
[0009]粒径在1-4 u m的微粉，颗粒百分比为49%_56%。
[0010]所述的混悬滴眼液，其特征在于依碳氯替泼诺的重量体积百分含量为0.1%_2%。优选 0.2%-1%。
[0011]所述的混悬滴眼液，其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物，所述眼用药物选自透明质酸或其盐、抗生素中的一种或几种，所述抗生素选自喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素中的一种，优选妥布霉素、庆大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其盐中的一种。
[0012]所述的混悬滴眼液，所述的适用于混悬滴眼液的辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
[0013]所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
[0014]所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。优选氯化钠、甘油、丙二醇中的一种或几种。
[0015]所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
[0016]所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。优选卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。
[0017]所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种，优选吐温_80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油60、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种。
[0018]所述的螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠。
[0019]所述抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
[0020]优选所述的依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征是所述的适用于混悬滴眼液的辅料含有以下重量体积百分比的组分:
[0021]甘油和/或丙二醇，1%_5%，
[0022]泰洛沙泊，0.1%_1%，
[0023]聚乙烯吡咯烷酮K30，0.2%_1%。
[0024]优选还含有
[0025]依地酸二钠或依地酸钙钠，0.01%-0.1%，
[0026]抑菌剂，0.01%-0·.1%。[0027]所述的重量体积百分比为组分重量与混悬滴眼液体积的百分比。
[0028]本发明的提供了一种依碳氯替泼诺微粉的制备方法，其特征在于，将依碳氯替泼诺溶于与水互溶的有机溶剂中，另取注射用水搅拌，边搅拌，边将依碳氯替泼诺的有机溶剂溶液缓慢滴入，全部滴入后持续搅拌15-30min。过滤得到依碳氯替泼诺微粉。
[0029]所述的依碳氯替泼诺微粉的制备方法，有机溶剂优选低级醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，所述低级醇为C1-C4的一元醇，所述有机溶剂与依碳氯替泼诺的体积重量比优选为1:10-20，优选将溶解了依碳氯替泼诺的有机溶剂用微孔滤膜过滤除菌。所述注射用水与有机溶剂的体积比优选为5-10:1。
[0030]本发明所限定粒径范围为采用激光粒度仪检测得到的数据。
[0031]本发明提供的一种混悬滴眼液，与现有技术中的混悬滴眼液相比，在静置存储一段时间，药物微粉已经完全沉降到瓶底的情况下，均在5-6次振摇或翻转后能够很快实现再分散，而采用现有粒径范围的微粉制备的混悬滴眼液，虽然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管进行的再分散测试与本发明提供的混悬滴眼液没有明显差别，但当将混悬滴眼液分装成塑瓶小包装后，在进行更加近似于实际使用情况的翻转实验2和振摇实验中，本发明提供的滴眼液，表现出更好的再分散特性，在更少次数的翻转和和振摇下即可实现充分的再分散，再分散特明显优于采用现有粒径范围的药物微粉制备的滴眼液，说明本发明通过优选依碳氯替泼诺微粉的粒径范围，得到了一种无论采用何种方式都能很快实现再分散，并且与塑瓶材质的滴眼液瓶适配性更好的的混悬滴眼液，同时通过后期均匀度实验，更加表明，与现有粒径范围药物微粉制备的滴眼液本发明提供的依碳氯替泼诺滴眼液由于其再分散性较好，在整个使用期间都能保 持较高的含量均匀度，有效成分浓度基本不随使用滴眼液的消耗而发发生变化。
【具体实施方式】
[0032]采用Hydro 2000MU型激光粒度仪。
[0033]下述实施例按照每1000ml混悬液计算投料量，所有混悬滴眼液的辅料配方如下，
[0034]实施例f实施例15的依碳氯替泼诺微粉制备方法配方见下表，其中
[0035]溶媒A为四氢呋喃；溶媒B为乙醇；溶媒C为甲醇；溶媒D为丙酮
[0036]比例I表示有机溶剂与依碳氯替泼诺的体积重量比
[0037]比例2为溶媒与水的体积比
[0038]
【权利要求】
1.一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，含有作为活性成分的，水和一种或几种适用于混悬滴眼液的辅料，其特征在于，所述的依碳氯替泼诺微粉，其粒径分布同时满足以下条件: D50为3.0-4.0um,最大粒径小于30 u m, 粒径在1-8 u m的微粉，颗粒百分比为79%-85%，其中 粒径在1-4 ii m的微粉，颗粒百分比为49%-56%。
2.如权利要求1所述的混悬滴眼液，其特征依碳氯替泼诺的重量体积百分含量为0.1%-2%。
3.如权利要求1所述的混悬滴眼液，其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物。
4.如权利要求3所述的混悬滴眼液，其特征是所述眼用药物选自透明质酸或其盐、抗生素中的一种或几种。
5.如权利要求1-4任一所述的混悬滴眼液，其特征在于所述的混悬滴眼液的辅料选自PH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抑菌剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
6.如权利要求10所述的混悬滴眼液，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
7.如权利要求10所述 的混悬滴眼液，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
8.如权利要求10所述的混悬滴眼液，其特征在于所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
9.如权利要求10所述的混悬滴眼液，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊(Tyloxapol)。
10.如权利要求1所述的混悬滴眼液.，其特征是所述的适用于混悬滴眼液的辅料含有以下重量体积百分比的组分:甘油和/或丙二醇，1%_5%，泰洛沙泊，0.1%_1%，聚乙烯吡咯烷酮 K30，0.2%-1%。
【文档编号】A61K31/56GK103565740SQ201210259749
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月25日 优先权日:2012年7月25日
【发明者】韩昆颖, 李金禄, 李静 申请人:天津金耀集团有限公司