一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液的制作方法
【专利摘要】一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液，含有一种或几种不溶于水的糖皮质激素，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的糖皮质激素微粉，其粒径分布同时满足以下条件：D50为3.1-3.9μm，最大粒径小于28μm，粒径在1-6μm的微粉量，颗粒百分比为70%-75%，粒径在6-10μm的微粉，颗粒百分比为15%-21%，粒径小于等于10μm的微粉总量，颗粒百分比为92-98%。
【专利说明】一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种眼用药物，由糖皮质激素药物微粉制备的水混悬液。
【背景技术】:
[0002]糖皮质激素药物由于其抗炎作用，经常被制备成为眼用水混悬液剂型，如氟米龙滴眼液、依碳氯替泼诺滴眼液、醋酸曲安奈德滴眼液等。为了避免混悬剂微粒在存储时发生聚集吸附，保证混悬剂在振摇时能够再分散，现有技术中公开了多种技术方案，其中中国专利CN1288372A公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚作为辅料，避免了微粒的聚集，促进微粒的再分散，中国专利申请CNlO 164644IA也公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，在加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚的基础上，还加入了聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，以克服药物微粒粘附于容器壁上。上述申请中没有公开采用的活性成分微粒的粒径范围和分布，中国文献“复方妥布霉素混悬滴眼剂的研制”(俞庆臻，上海医药1999年第20卷第11期，36-37)中公开了药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5 的微粉，我们发现，按照该药物粒径范围制备的混悬剂，固然能够满足国家标准，但由于助悬剂等辅料的加入，使液体粘度增加，使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后，需要较长时间的振摇才能够实现良好的再分散，中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定，中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”(刘杰等，食品与药品2008年第10卷第11期；21-23)中公开了一种再分散性的检测方法，即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合，检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性，但实际上，为了避免打开包装后长期放置造成污染，滴眼液的包装规格一般不超过5ml，而且与比色管的玻璃材质不同，滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质，其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别，实际上经过我们实验发现，采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管，在再分散性测试时，表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外，很多使用者在使用混悬滴眼液时，往往采用振摇形式进行再分散，与常见测试中的翻转并不一样，并且，很·多使用者在药品开发时，研制者往往忽略这一点，因此制备出的混悬液，其在很多实际使用的情况中都无法实现良好的再分散，从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符，尤其是随着药物的使用，到了后期，药物浓度与标示量产生较大的区别，从而将直接影响治疗效果。
【发明内容】
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[0003]通过试验，我们惊奇的发现，当选用特定的粒径分布的活性成分微粉时，所得到的制剂在满足混悬剂质量标准的同时，仅经过5次的振摇，就可以实现充分均匀的再分散，解决了现有眼用混悬剂由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。
[0004]本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比，即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比，一般采取激光粒度仪检测。[0005]本发明所指的粒径是D50粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。
[0006]本发明提供了一种眼用水混悬液，含有一种或几种不溶于水的糖皮质激素，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的糖皮质激素微粉，其粒径分布同时满足以下条件:
[0007] D50 为 3.1-3.9 u m,最大粒径小于 28 u m
[0008]粒径在1-6 u m的微粉量，颗粒百分比为70%_75%，
[0009]粒径在6-10 u m的微粉，颗粒百分比为15%_21%，
[0010]粒径小于等于10 ii m的微粉总量，颗粒百分比为92-98%。
[0011]所述不溶于水的糖皮质激素，是可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone )、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松或其不溶于水的盐或酯中的一种或几种，优选依碳氯替泼诺、氟米龙、地塞米松、二氟泼尼酯、瑞美松龙、氢化可的松、倍他米松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙中的一种或几种，更优选依碳氯替泼诺、氟米龙、地塞米松、二氟泼尼酯、瑞美松龙中的一种或几种。所述糖皮质激素的用量为占眼用水混悬液重量体积百分比的
0.01%~2%，优选 0.1%~1%。
[0012]所述的眼用水混悬液，其特征在于所述的眼用水混悬液的辅料是pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
[0013]所述pH调节剂是磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
[0014]所述渗透压调节剂是甘油、丙二醇、氯化钠、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
[0015]所述抑菌剂是苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
[0016]所述助悬剂是透明质酸钠，羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
[0017]所述的表面活性剂是吐温一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，伯洛沙姆，泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种。
[0018]所述的螯合剂是依地酸二钠或依地酸钙钠。
[0019]所述抗氧化剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
[0020]本发明的提供了一种不溶于水的糖皮质激素微粉的制备方法，其特征在于，将不溶于水的糖皮质激素原料溶于与水互溶的有机溶剂中，取注射用水搅拌，边搅拌，边将糖皮质激素原料的有机溶剂溶液缓慢滴入，全部滴入后持续搅拌15-30min。过滤得到糖皮质激素微粉。
[0021]所述的不溶于水的糖皮质激素微粉的制备方法，有机溶剂优选低级醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，所述低级醇为C1-C4的一元醇，所述有机溶剂与糖皮质激素原料的体积重量比优选为1:10-20，优选将溶解了糖皮质激素原料的有机溶剂用微孔滤膜过滤除菌。所述注射用水与有机溶剂的体积比优选为10-15:1。
[0022]一种滴眼液，其特征是由上述任意一种眼用水混悬液分装而成。所述的分装优选采用小于等于5ml/瓶的规格。
[0023]本发明所限定粒径范围为采用激光粒度仪检测得到的数据。
[0024]本发明提供的一种糖皮质激素眼用水混悬液，与现有技术中的水混悬液相比，在静置存储一段时间，糖皮质激素微粉已经完全沉降到瓶底的情况下，均在5-6次振摇或翻转后能够很快实现均匀的再分散，而采用现有粒径范围的微粉制备的混悬剂，虽然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管进行的再分散测试与本发明提供的混悬剂没有明显差别，但当将混悬剂分装成塑瓶小包装后，在进行更加近似于实际使用情况的翻转实验2和振摇实验中，本发明提供的混悬剂，表现出更好的再分散特性，在更少次数的翻转和和振摇下即可实现良好的再分散，再分散特明显优于采用现有粒径范围的微粉制备的混悬剂，说明本发明通过优选不溶于水的糖皮质激素微粉的粒径范围，得到了一种无论采用何种方式都能很快实现再分散，并且与塑瓶材质的滴眼液瓶适配性更好的的糖皮质激素眼用水混悬液。
【具体实施方式】
[0025]下述不溶于水的糖皮质激素微粉制备方法为:将不溶于水的糖皮质激素原料溶解到有机溶剂中(必要时加热)，过0.45 微孔滤膜，取注射用水搅拌，在维持搅拌条件下，向水中缓慢滴加溶解了不溶于水的糖皮质激素的有机溶剂，加毕后停止搅拌，静置I小时过滤干燥得到糖皮质激素微粉。所 述糖皮质激素微粉粒径分布同时符合以下条件:
[0026]D50 为 3.1-3.9 U m,最大粒径小于 28 U m
[0027]粒径在1-6 u m的微粉量，颗粒百分比为70%_75%，
[0028]粒径在6-10 u m的微粉，颗粒百分比为15%_21%，
[0029]粒径小于等于10 ii m的微粉总量，颗粒百分比为92-98%。
[0030]采用Hydro 2000MU型激光粒度仪。
[0031]下述实施例按照每1000ml混悬液计算投料量，所有眼用水混悬液的辅料配方如下，
[0032]实施例f实施例13的不溶于水的糖皮质激素微粉制备方法配方见下表，其中
[0033]溶媒A为四氢呋喃；溶媒B为乙醇；溶媒C为甲醇；溶媒D为丙酮
[0034]比例1表示有机溶剂与不溶于水的糖皮质激素的体积重量比
[0035]比例2为溶媒与水的体积比
[0036]1-6 u m/%, 6-10 u m/%, ^ 10 u m/%,分别表示粒径在 1-6 u m,粒径在 6-10 u m,粒径小于等于IOym的微粉颗粒百分比。
[0037]
【权利要求】
1.一种眼用水混悬液，含有一种或几种不溶于水的糖皮质激素，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的药物微粉，其粒径分布同时满足以下条件: D50为3.1-3.9um,最大粒径小于28 u m 粒径在1-6 u m的微粉量，颗粒百分比为70%-75%， 粒径在6-10 u m的微粉，颗粒百分比为15%-21%， 粒径小于等于IOym的微粉总量，颗粒百分比为92-98%。
2.如权利要求1所述的眼用水混悬液，其特征是所述不溶于水的糖皮质激素，是可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone )、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松或其不溶于水的盐或酯中的一种或几种。
3.如权利要求1-2任一所述的眼用水混悬液，其特征是所述所述糖皮质激素的用量为占眼用水混悬液重量体积百分比的0.01%~2%。
4.如权利要求3所述的眼用水混悬液，其特征是所述所述糖皮质激素的用量为占眼用水混悬液重量体积百分比的0.1 %~I %。
5.如权利要求1-4任一所述的眼用水混悬液，其特征在于所述的眼用水混悬液的辅料选自PH调节剂、渗透压调节·剂、助悬剂、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的眼用水混悬液，其特征是所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
7.如权利要求5所述的眼用水混悬液其，其特征是所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
8.如权利要求5所述的眼用水混悬液其，其特征是所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
9.如权利要求5所述的眼用水混悬液其，其特征是所述助悬剂选自透明质酸钠，羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
10.如权利要求5所述的眼用水混悬液其，其特征是所述的表面活性剂选自吐温一80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，伯洛沙姆，泰洛沙泊(Ty1xapol)中的一种或几种。
【文档编号】A61K31/57GK103565741SQ201210259768
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月25日 优先权日:2012年7月25日
【发明者】孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司