专利名称：16－羟基－(11)－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些16-羟基-11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂以及它们在医疗，特别是在治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病中的应用。
US专利NO.5,089,635公开了一些13-烷基-11β-苯基甾烷有抗孕激素和抗糖皮质激素的作用。欧洲专利说明书NO.0,057,115公开了19-去甲甾体化合物和19-去甲-D-高甾化合物有抗糖皮质激素的活性。
现在已经发现一些16-羟基-11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物对糖皮质激素受体有高度选择性的亲和力，同时有强的体外抗糖皮质激素活性。
因此，本发明提供了通式I化合物
其中R1代表C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，三氟甲磺酸酯基，吡啶基或苯基，其中苯基可被一个或多个选自氰基，卤素和C1-4烷基的取代基取代；R2代表氢，C1-6烷基，1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基；R3代表氢，卤素或可被一个或多个选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的C1-6烷基；R4代表氢，C1-6烷基，1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基；及X代表(H，OH)，O或NOH；或其可药用盐或溶剂化物。
本发明包括通式I所示的16-羟基-11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，其中1.R1代表苯基；三氟甲磺酸酯基或C1-5烷基，例如叔丁基，异丙基或甲基。
2.R2代表氢。
3.R3代表氢；卤素，例如氯；可任选被C1-6烷氧基，例如甲氧基取代的C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基或叔丁基。
4.R4代表氢或甲基。
5.X代表0。
6.R1，R2，R3，R4和X代表如上1至5点所限定的基团，或其可药用盐或溶剂化物。
7.R1代表C1-6烷基，C3-6环烷基，三氟甲磺酸酯基或苯基；R2代表氢，C1-6烷基，1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基；R3代表氢，卤素或可被一个或多个选自C1-6烷氧基和卤素的取代基所取代的C1-6烷基；R4代表氢，C1-6烷基，1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基；X代表(H，OH)，O或NOH；或其可药用盐或溶剂化物。
上述通式I化合物的其它例子包括实例1-4这里所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。这样的烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基和新己基。环烷基包括环丙基，环戊基和环己基。
术语烷氧基具有本领域技术人员所熟知的意义，包括直链和支链的烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。优选的烷氧基包括C1-4烷氧基。
术语卤素包括氯，溴，氟和碘。
“Triflate”是指三氟甲磺酸酯1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基包括1-氧代-甲基，1-氧代-乙基，1-氧代-丙基，3-羧基-1-氧代丙基，3-羧基-1-氧代丁基和3-羧基-1-氧代戊基R1优选的例子是苯基和C1-6烷基，例如叔丁基(1，1-二甲基乙基)，异丙基(1-甲基乙基)或甲基，最优为叔丁基和苯基。
R2优选为氢。
R3优选的例子包括C1-6烷基，最优选甲基。
R4优选为氢或C1-6烷基，特别是甲基。
X优选为0。
优选的通式I化合物包括其中R1是苯基或C1-6烷基，如叔丁基，异丙基或甲基；R2是氢；R3是C1-6烷基，最优选为甲基；R4是氢或C1-6烷基，尤其是甲基；X是0的那些化合物；及其可药用的盐或溶剂化物。
特别优选的通式I所示的16-羟基-11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物包括(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(4-异丙基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(4-甲基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(1，1′-联苯-4-基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-16，17-二羟基-11-[4-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基]-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；或其可药用溶剂化物。
以治疗为用途，通式I化合物的盐是指那些其中的平衡离子是可药用的盐。然而那些不能药用的酸和碱的盐也可找到用途，例如，用于制备或纯化可药用化合物。所有的盐，不管其可药用与否，都包含在本发明范围之内。
根据本发明的盐包括铵盐，碱金属盐，如钠和钾盐，碱土金属盐，如钙和镁盐，与有机碱，如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，以及与氨基酸，如精氨酸和赖氨酸形成的盐。根据本发明的溶剂化物包括水合物。
在本发明的另一方面，提供了通式I化合物和它们的可药用盐或溶剂化物在治疗上的用途，特别是在治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病或症状，例如库兴综合症，糖尿病，青光眼，睡眠障碍，抑郁症，焦虑症，动脉粥样硬化，高血压，肥胖症，骨质疏松症，成瘾，以及在治疗因停止滥用物质，如麻醉剂，可卡因和酒精所引起的症状上的用途。这些化合物在治疗神经变性疾病，如，早老性痴呆和精神障碍，如精神分裂症，狂躁症，功能亢进，物质滥用，呕吐和精神分裂症样的精神障碍中也能找到用途。
通式I化合物和它们的可药用盐及溶剂化物，特别是上述优选化合物可用于治疗抑郁症。
本发明还包括治疗患有或容易患有糖皮质激素依赖性的疾病的动物，如哺乳动物，包括人的方法，这包括前面提到的任何一种疾病或症状。这种方法包括给患者施用有效剂量的通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
再一面，本发明提供了通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物在生产用于治疗或预防任何一种前面提到的疾病或症状的药物上的用途。
当然，通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物(在这里被称作有效成份)的治疗有效量，会随特定的化合物，给药途径，患者的年龄和身体状况以及所治疗的特定的障碍或疾病的不同而有所改变。
对于任何一个上面提到的障碍，合适的日剂量应为0.001～50mg每公斤患者(如人)体重每天，优选为0.01～20mg每公斤体重每天，最优选为0.1-10mg每公斤体重每天。所需剂量可以分成一、二、三、四、五，或更多个亚剂量(sub-doses)在一整天内以适当的间隔给药。
尽管活性组份本身可以单独给药，但优选以药物制剂形式给药。因此，本发明还提供了包含通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体和任选的其它治疗剂的药物制剂。所述载体在可与其它组分共存的角度上看必须是可接受的，同时其对患者不能是有害的。
制剂包括适于口服，直肠，经鼻，外用(包括经皮，经口和舌下)，阴道或肠胃外(包括皮下，肌肉，静脉内，皮内和玻璃体内)等给药形式的那些制剂。这些制剂可以用任何药学领域所熟知的方法，如Gennaro等，Remington药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(18th ed.，Mack出版公司，1990年)，特别是第8部分药物制剂和生产方法中所述的方法。这些方法包括在载体中引入活性组份的步骤。
所述载体包含一种或多种辅助组份，这些辅助组份包括本领域常用的那些，如赋形剂，粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，调味剂和润湿剂。
适于口服的制剂可以制成分散的单位剂量，例如丸剂，片剂或胶囊剂，每单位剂量中含有预定量的活性组份；可制成粉剂或颗粒剂；溶液或悬液。活性组份同样也可以制成大丸剂或糊剂或包含在脂微体内。
直肠给药的制剂可以被制成栓剂或灌肠剂。
对于肠胃外给药，合适的制剂包括水溶的和非水溶的无菌注射液，制剂可以保存在单位剂量包装或多单位剂量包装中，例如，封口的管形瓶和安瓿，也可以在冻干(低压冻干)条件下贮存，用前只需添加无菌的液体载体(如水)即可。
适合以经鼻吸入方式给药的制剂包括细尘或雾，它们可以由加压的气雾剂，喷雾器或吹入器以计量的剂量产生。
本发明还包括下述的，制备通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法。
一般来讲，通式I化合物可以通过有机化学领域公知的各种方法制备，起始原料或是已知的并可以通过化学品公司购买得到，或者可通过常规技术制备得到 。
在下面的说明中，符号R1，R2，R3，R4和X，如不另外说明的话，具有通式I中所赋予它们的含义。
根据第一个通用方法(A)，通式I化合物可以通过通式II化合物脱水和脱保护而制备。
其中P代表被保护的酮基，R5代表通式I所限定的R4基团或被适当保护的R4基团。合适的保护基团和除去这些基团的方法是本领域所公知的，例如，参见T.W.Green有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)(Wiley，NY 1981)。特别合适的用于保护酮基的保护基团是缩酮(acetals)，例如1，2-亚乙基缩酮，这样的基团可以被除去，例如通过酸解除去。
脱水作用可以应用本领域公知的方法进行，反应一般是在无机酸，如盐酸或硫酸的存在下，在适当溶剂，如丙酮中进行，温度控制在-20～25℃的范围内。
根据第二个通用方法(B)，其中X代表(H，OH)的通式I化合物可以用适当的还原剂处理相应的其中X代表0的通式I化合物来制备。例如，在溶剂如甲醇中用硼氢化钠还原，一般反应温度范围是0-25℃。
根据第三种通用方法(C)，X代表NOH的通式I化合物可以由X代表0的通式I化合物和适当的肟化试剂缩合得到。例如，在适当的溶剂如吡啶中，用羟胺处理相应的3-酮基化合物。
如果必要或是需要的话，在上述方法之后，可以按照任何次序，进行一步或多步如下的另外步骤(i)将通式I化合物转化成通式I化合物的可药用盐或溶剂化物。
(ii)将通式I化合物的可药用盐或溶剂化物转化成通式I化合物；及(iii)将通式I化合物的可药用盐或溶剂化物转化成通式I化合物的另一种可药用盐或溶剂化物。
制备通式II衍生物的合适方法是以雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)(它可以用EP 0683172中所述的方法或根据下面实例A中所述的方法来制备)为起始原料。这一化合物先用本领域公知的方法，如先与二异丙基胺基锂和三甲基氯硅烷反应，紧接着在吡啶中与三溴化苯基三甲基铵(phenyl-trimethylammoniumtribromide)反应，转化成17-甲硅烷基烯醇醚，生成的16α-溴代衍生物随后根据美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)102.5402(198)中所述的方法，在水和吡啶中用氢氧化钠将其转变成相应的3-保护的16α-羟基甾体化合物，在C17位炔基化，接着进行16-羟基官能团的保护(可任选)(如，保护成TBDMS-醚，参见T.W.Green有机合成中的保护基，Wiley，NY 1981)和5(10)双键的环氧化(如用过氧化氢、三氟乙酰苯和吡啶在二氯甲烷中反应，参见EP 0298020)，从而得到了16-羟基(保护的)-3-酮基保护的5α，10α-环氧-17α-炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯-3-酮，使此环氧发生铜催化的格氏反应(Grignardreaction)最终得到通式II化合物。
或者，通式II化合物可用上文所述的雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)作为起始原料方便地制得。此化合物可以转化成相应的5α10α-环氧化物，例如，依照EP 0298020中说明的方法，与过氧化氢，三氟乙酰苯和吡啶在二氯甲烷中反应。环氧化物进行铜催化的格氏反应生成相应的3-保护的-11-芳基-5-羟基-雌-9，10-烯-17-酮。随后转化成17-烯醇甲硅烷基衍生物(通过用LDA和三甲基氯硅烷处理)，接着在吡啶中用三溴化苯基-三甲基铵进行溴化得到相应的16-溴化物。所需的16α-羟基官能团通过亲核取代引入[氢氧化钠，吡啶/水，依据美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)102，5402(1980)中所述的方法]。丙炔化(丙炔，正丁基锂)，最后得到所需的通式II化合物。
通式I化合物，可以用本领域内所熟知的方法，通过与合适的酯化试剂，例如用适当活化的羧酸，如酰氯，或活化的二羧酸，如环酸酐反应，可转化为可药用的1-氧代-C1-4烷基或羧基-1-氧代-C1-4烷基的化合物。
通式I化合物可以用常规方法，如用适当的酸处理，转变为其可药用的盐。
本发明还包括这里所定义的所有的新型中间体，尤其是通式II化合物。
特别优选的中间体包括5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮(cyclic 1，2-ethanediyl acetal))；5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-戊炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)；5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-己炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)；5α，17β-二羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-16α-甲氧基-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)；21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-5α，16α，17β-三羟基-19-降孕甾-9-烯-20-炔-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)；或它们的可药用盐或溶剂化物。
下面的实施例只用于说明本发明，而绝对不是要限制本发明的范围。实施例A。
雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-亚乙基缩酮在室温下将500ml环己烷，183ml原甲酸三乙酯，92ml乙二醇和0.9g对甲苯磺酸的混合物搅拌30分钟，随后加热至回流，生成的乙醇和环己烷一起被蒸馏出来，但混合液体积通过不断添加环己烷而保持不变。4.5小时之后蒸除剩余的环己烷。在-10℃及氮气保护下向1g雌-4，9-二烯-3，17-二酮、0.1eq氯化氢的二氧六环溶液和1.5eq的乙二醇于15ml二甲氧基乙烷的溶液中加入1eq的该残余物作为水清除剂。75分钟后，反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。滤出晶体，水洗，真空干燥，得到了1.1g雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-亚乙基缩酮，用乙醇重结晶得到1g纯度大于97％的产品。实施例1(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮a)16-溴-雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)向50g(159mmol)雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3(环状1，2-亚乙基缩酮)于480ml无水THF中的冷却(-30℃)溶液中滴加192mmol LDA溶液(通过向34ml的二异丙基胺基锂于340ml无水THF中的溶液中加入120ml 1.6M正丁基锂溶液制得)。在-30℃下继续搅拌15分钟。然后滴加60ml(473mmol)的三甲基氯硅烷，放置反应液，在大约一小时左右温度升至0℃。将溶于60ml吡啶的三溴化苯基三甲基铵(60g，160mmol)溶液慢慢加入此烯醇醚溶液中，一小时后反应混合物升至室温。TLC显示起始原料消失，同时生成一个更亲油的产物(甲苯/乙酸乙酯85/15)。将反应混合物倾入冷的氯化铵溶液中，接着用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥，过滤、蒸除溶剂得到半固体物。乙醇重结晶得到41.8g灰白色的所需溴化物晶体(主要是α构型)(m.p.168.8～167.8℃)
b)16α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)将40g(101mmol)a)步产物溶于840ml无水吡啶中，在搅拌的条件下，加入240ml水，接着加入120ml 1N NaOH溶液，反应温度保持在25℃以下。室温搅拌30分钟之后，TLC显示转化完全，反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到羟基化合物的油状粗品，柱层析(硅胶∶庚烷/乙酸乙酯8/2)得到18.8g泡沫状16α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)纯品。乙醚重结晶得到白色晶体，m.p.188.4-190.6℃。
c)16α，17β-二羟基-17α-丙炔基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)在-70℃下向装有130ml无水THF的装有气体导管和滴液漏斗的三口瓶中，加入106ml 1.6N正丁基锂的己烷溶液，溶液变为黄色。鼓入丙炔气体直至溶液黄色消失。形成的白色悬浮液在-70℃下继续搅拌15分钟。随后，将上面得到的18g产物溶于150ml无水THF中所形成的溶液滴加到此丙炔阴离子冷溶液中。加毕，溶液温度缓慢升至-20℃。在此温度下搅拌2小时后，TLC显示起始原料完全转化。将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，接着用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到19.8g粗品，用短层析柱(硅胶∶庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到15.9g所需的纯品化合物，分析用样品用乙醚重结晶得到白色晶体m.p.71℃。
d)16α，17β-二羟基-17α-丙炔基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)的16-TBDMS醚将15.9g(42.9mmol)c)步得到的产物溶于60ml无水DMF中，向此溶液中加入15g咪唑，接着加入15g(120mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，在40℃下搅拌3小时后，TLC分析显示起始化合物定量转化为一亲油的产物。混合物用氯化铵溶液稀释，接着用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后蒸发溶剂得到35g甲硅烷基化合物粗品，可直接用于下步反应。
e)5α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)的16-TBDMS醚将35g a)步得到的粗产物(最多相当于20.8g，42.9mmol纯品)溶于300ml二氯甲烷中；随后加入2ml吡啶、5.3ml三氟乙酰苯和70ml 30％过氧化氢，得到的两相体系在室温下剧烈搅拌48小时。将混合物倒入水中并分出有机层，用饱和硫代硫酸钠溶液洗2次。无水硫酸镁干燥，过滤后蒸发得到半固体的残余物，柱色谱纯化得到16.4g所需的α-环氧化物，为非晶形物。
f)5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)的16-TBDMS-醚在0-5℃下，将300mg CuCl加到溴化4-叔丁基苯基镁的溶液中(通过0.83g(35mmol)的镁和6.0ml(34.5mmol)的4-溴叔丁基苯在50ml无水THF中反应制得)。在0-5℃下，搅拌30分钟之后，将温度控制在低于10℃的同时，将溶于30ml无水THF中的2.5g(5mmol)上面得到的环氧化物滴加进去。室温下继续搅拌一小时。之后，将混合物倾入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩。柱色谱(硅胶∶庚烷/乙酸乙酯7/3)得到2.7g白色非晶形的11-取代的化合物纯品。
g)(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮。
将2.7g(4.26mmol)的f)步产物溶于50ml丙酮中。室温下加入3ml 6N H2SO4并将混合物搅拌2小时。然后，将此冷溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，柱层析(二氯甲烷/丙酮8/2)得到1.6g所需的(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，为白色固体。乙醚重结晶得到1.2g白色晶体，m.p.251.6-253.8℃。另一种方法
a)5α，10α-环氧-雌-9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基醛酮)将150g雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)(478mmol)溶于2.2升二氯甲烷中；随后加入14.4ml吡啶，48ml三氟乙酰苯和666ml 30％过氧化氢，并将所得到的两相体系在室温下剧烈搅拌48小时。将混合物倒入水中，分出有机层并用饱和硫代硫酸钠溶液洗二次。无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发后得到半固体残余物。用乙醚/庚烷结晶得到80g所需的α-环氧化物，为白色晶状物。(m.p.153℃)。
b)5α-羟基-11-(4-叔丁基苯基)-雌-9-烯-3，17-二-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)在0-5℃下，将900mg CuCl加到20g(60mmol)上面得到的环氧化物于30ml无水THF中的溶液中。将所得混合物搅拌20分钟。在保持温度低于10℃的条件下，滴加溴化4-叔丁基苯基镁溶液(通过5g(200mmol)镁和32.8ml(200mmol)4-溴-叔丁基苯在150ml无水THF中反应制得)。在室温下继续搅拌1小时，将混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩。柱层析(硅胶∶庚烷/乙酸乙酯7/3)得到28g所需的5α-羟基-11β-[4-叔丁基苯基]雌-9-烯-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)。
c)16α-溴-5α-羟基-11β-[4-叔丁基苯基]雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)向28g(60mmol)5α-羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-雌-9-烯-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)于700ml无水THF中的冷溶液(-60℃)中，滴加181mmol LDA溶液(通过向25.6ml二异丙基胺于400ml无水THF中的溶液中加入113ml 1.6M正丁基锂溶液制得)。在-50℃下继续搅拌30分钟。然后滴加38.3ml三甲基氯硅烷并在-45℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-60℃后，滴加溶于100ml吡啶中的27.7g(72.4mmol)的三溴化苯基三甲基铵。在-60℃下搅拌2小时后，TLC显示起始原料完全消失并生成一个更亲油的产物(庚烷/乙酸乙酯；6/4)。将反应混合物倾入氯化铵溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到半固体物。庚烷结晶，接着用乙醇重结晶得到20g所需的溴化物，为白色晶体(m.p.164-165℃)。
d)5α，16α-二羟基-11β-[4-叔丁基苯基]雌-9-烯-3，17-二酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)将12.5g(23.0mmol)a)步所得的产物悬浮于400ml 75％的吡啶/水溶液中，加入27.5ml 1M NaOH溶液。室温搅拌30分钟后，起始化合物溶解，并且TLC显示完全转化。
将所得反应混合物倒入氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后蒸发溶剂并加入甲苯共蒸发得到羟基化合物粗品。用二异丙醚结晶得到9.0g所需的化合物(m.p.180-182℃)。
e)5α，16α，17α-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17-(1-丙炔基)雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)在-70℃下，向装有气体导入管和滴液漏斗并加有130ml无水THF的三口瓶中，加入95ml 1.6N正丁基锂的己烷溶液。溶液变黄，将丙炔气体鼓泡通过此溶液直至黄色消失。所形成的白色悬浮液在-70℃下续继搅拌15分钟。然后将18g(38mmol)上面得到的产物溶于150ml无水THF中所形成的溶液滴加到此冷的丙炔阴子溶液中。加完之后，让溶液温度慢慢升至-20℃。在此温度下搅拌2小时后，TLC显示起始原料完全转化。将此混合物倾入饱和氯化铵溶液中，接着用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后蒸发溶剂得到19.8g粗品。用短层析柱(硅胶∶庚烷/乙酸乙酯1/1)纯化得到18.5g泡沫状所需化合物的纯品。
f)(11β，16α，17β)-11-[4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮。
将2.7g(4.26mmol)的e)步所得到的产物溶于50ml丙酮中。室温下加入3ml 6N H2SO4并将混合物搅拌2小时。然后将此冷溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤并浓缩。色谱纯化(二氯甲烷/丙酮8/2)得到1.6g所需的(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，为白色固体。用乙醚结晶得到1.2g白色晶体m.p.251.6-253.8℃。
以4-溴-异丙基苯，4-溴-甲苯和4-溴-联苯代替4-溴-叔丁基苯，得到了如下化合物。1A.(11β，16α，17β)-11-(4-异丙基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；m.p.153.4-154.9℃1B.(11β，16α，17β)-11-(4-甲基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；m.p.212.2-213.8℃。1C.(11β，16α，17β)-11-(1，1′-联苯-4-基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；m.p.254.8-256.2℃1D.3E-和3Z-(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮肟。
制备将200mg(0.44mmol)(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮(如1f中所述获得)溶于1ml吡啶中。加入70mg(0.88mmol)的盐酸羟胺并将所得混合物在回流温度下搅拌40分钟。将此混合物倾入水中，用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得的粗制的肟经HPLC分离(乙腈/水40/60→60/40)得到39mg 3Z-(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮肟([α]20D＝+30°(C＝0.2，二氧六环))和75mg 3E-(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮肟([α]20D＝+60°(C＝0.6，二氧六环))。实施例2(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮a)5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-己炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)将1-己炔(2.88g，4ml，35mmol)溶于75ml无水THF中；将此溶液冷至-20℃后，滴加20ml 1.6M正丁基锂溶液并将所得混合物在-20℃下搅拌15分钟。随后，把2.4g 5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-雌-9-烯-3，17-二酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)于50mlTHF中的溶液滴加进去，并在-20℃下继续搅拌1小时。
将此混合物倾入饱和氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸发溶剂，得到油状粗产物。用二异丙醚研制得到800mg纯的5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-己炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)，为白色晶体；m.p.182-183℃。
b)(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮将前面实验中得到的5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-17α-己炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)溶于50ml丙酮中；加入1ml 6N H2SO4并继续搅拌30分钟。TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)显示起始原料完全转化为两个亲油的产物。加入饱和NaHCO3溶液，然后用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到油状的粗产物。柱层析(庚烷-乙酸乙酯8/2→6/4)得到500mg所需的(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮，为白色非晶形物质；[α]20D＝34.2(c＝0.5，二氧六环)。
依照实例2a和2b，用1-戊炔、3-甲氧基丙炔和乙炔，分别制备了下列产物2A.(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-戊炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；[α]20D＝37.8(c＝1，二氧六环)。2B.(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(3-甲氧基-1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；m.p.171.0-171.6℃。2C.(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19-降孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮；[α]20D＝46.9(c＝1，二氧六环)。2D.(11 β，16α，17β)-16，17-二羟基-11-[4-[(三氟甲磺酰基)氧基]-苯基]-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；[α]20D＝8.9(c＝1二氧六环)。实施例3(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-17-羟基-16-甲氧基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮a)5α-羟基，11β-[4-叔丁基苯基]-16α-甲氧基-雌-9-烯-3，17-二酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)将2.0g(4.16mmol)5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-雌-9-烯-3，17-二酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)溶于150ml无水二氯甲烷中。向此溶液中加入4.5g 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(15.75mmol)和1.3g四氟硼酸三甲基氧鎓(trimethyloxonium-tetrafluoroborate)(8.3mmol)。并将此溶液在室温下搅拌。三小时后，TLC(庚烷/乙酸乙酯/乙醇10/10/1)显示起始化合物完全转化。加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂得到2.6g粗品，纯度足以直接用于下步反应。
b)5α，17β-二羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-16α-甲氧基-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)将上步反应得到的产物溶于10ml无水THF中，在-60℃下将此溶液滴加到丙炔基锂溶液中(通过将丙炔气体通入20ml 1.3M正丁基锂溶液中直至黄颜色消失并转化成白色悬浮液而制得)。此溶液温度升至-20℃并继续搅拌1小时。将所得混合物倒入饱和氯化铵溶液中，接着用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥并蒸发溶剂得到粗产物，此粗产物用柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1/1)。得到1.15g所需的5α，17β-二羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-16α-甲氧基-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环状1，2-亚乙基缩酮)，为白色非晶形物。
c)(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-17-羟基-16-甲氧基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮将上步反应得到的产物(1.15g)溶于20ml丙酮中；加入2ml 2N HCl并将此混合物室温搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，在用盐水洗涤和硫酸镁干燥之后，粗产物用柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1/1)得到700mg非晶形的标题化合物纯品；[α]20D＝50.1(c＝0.5，二氧六环)实例4(11β，16α，17β)-21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19-降孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮a)21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-5α，16α，17β-三羟基-19-降孕甾-9-烯-20-炔-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)在0℃下，将甲基锂(11ml 2.2M的乙醚溶液)滴加到1.2g反-1，2-二氯乙烯(12mmol)于5ml无水乙醚的溶液中。在室温下继续搅拌1.5小时。然后将溶于20ml无水甲苯中的1.4g(3mmol)5α，16α，17β-三羟基-11β-[4-叔丁基苯基]-雌-9-烯-3，17-二酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)溶液滴加进去，并在室温下继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸镁干燥后蒸发溶剂得到2g粗产物。柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1/1)得到1.2g所需21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-5α，16α，17β-三羟基-19-降孕甾-9-烯-20-炔-3-酮3-(环状1，2-亚乙基缩酮)，为白色非晶形物，纯度足以用于下步反应。
b)(11β，16α，17β)-21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-19-降孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮。
根据实例3C中所述的方法，由上步的反应产物得到所需的(11β，16α，17β)-21-氯-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二-羟基-19-降孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮，柱色谱纯化后得到460mg，此物质可用乙醚结晶；m.p.202.2-202.7℃(分解)。实施例5与糖皮质激素受体(GR)和黄体酮受体(PR)结合的亲合性下表给出了本发明的化合物对糖皮质激素受体(GR)及相关的黄体酮受体的亲合性。
这些化合物的糖皮质激素亲合性测定的是其对无伤的人类多发性骨髓瘤细胞中的糖皮质激素受体的亲和性并与地塞米松的亲和性相比较(根据H.J.Kloosterboer等，甾体生物化学杂志(J.SteroidBiochem.)，第31卷，567-571(1988)中所述的方法)这些化合物的黄体酮亲和性测定的是其对存在于人类乳房肿瘤细胞胞浆中的黄体酮受体的亲和性并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕甾-4-烯-3，20-二酮的亲和性相比较(依据E.W.Bergink等，甾体生物化学杂志(J.Steroid Biochem.)，第19卷，1563-1570(1983)中所述的方法)。结果实例 GRcyt(％)PRcyt(％)1372 3.61A 317 2.92D 136 1.1RU 193 36(38)486(Schering)39 0.311对乙酰基本发明化合物与公开于美国专利NO.5,089,635中的11β-(4-乙酰基苯基)-16α，17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(“11对乙酰基”化合物)和RU(38)486作了比较。本发明的这些化合物显示出较高的GRcyt，而所不希望的PRcyt活性则较低。
权利要求
1.通式I所示的化合物，或其可药用盐或溶剂化物
其中R1代表C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基磺酸酯基，吡啶基或苯基，其中苯基可被一个或多个选自氰基，卤素和C1-4烷基的取代基任意取代；R2代表氢，C1-6烷基，1-氧代-C1-6烷基或羧基-1-氧代-C1-6烷基；R3代表氢，卤素或可被一个或多个选自C1-6烷氧基和卤素的取代基所任意取代的C1-6烷基；X代表(H，OH)，O或NOH。
2.根据权利1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物其中R1代表苯基，三氟甲磺酸酯基或C1-6烷基；R2代表氢；R3代表氢，卤素，可被C1-6烷氧基任意取代的C1-6烷基；R4代表氢或甲基；X代表0。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其可药用盐或溶剂化物其中R1代表苯基或C1-6烷基；R2代表氢；R3代表C1-6烷基；R4代表氢或C1-6烷基；和X代表0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中R1代表苯基，叔丁基，异丙基或甲基；R2代表氢；R3代表甲基，R4代表氢或甲基；以及X代表0。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，所述化合物选自(11β，16α，17β)-11-(4-叔丁基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(4-异丙基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(4-甲基苯基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-11-(1，1′-联苯-4-基)-16，17-二羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，16α，17β)-16，17-二羟基-11-[4-(三氟甲磺酰基)氧基]苯基]-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；或它们的可药用盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1至5任一项所述的用于治疗的通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1至5任一项所述的通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病或症状的药物中的用途。
8.一种药物制剂，它包含根据权利要求1至5任一项所述的通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。
9.根据权利要求1至5任一项所述的通式I化合物的制备方法，该方法包括通式II化合物的脱水和去保护，
其中P代表被保护的酮基，R5代表权利要求1所限定的R4基团或被适当保护的R4基团；然后，可任选地用适当的还原剂或适当的肟化试剂处理；并可任选地将其转化为可药用盐或溶剂化物。
10.通式II所示的化合物
其中R1，R2，R3如权利要求1中所定义，R5代表权利要求1所定义的R4基团或被适当保护的R4基团，P代表被保护的酮基。
全文摘要
本发明涉及如通式Ⅰ所示的16－羟基－11－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物,其中R
文档编号A61P19/10GK1248262SQ98802618
公开日2000年3月22日 申请日期1998年1月13日 优先权日1997年1月15日
发明者M·B·格罗恩, R·盖布哈德 申请人:阿克佐诺贝尔公司